專利名稱：一種快速溶解的薄膜及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，更具體的說，是一種在口腔中快速溶解的薄膜新劑型 及其制備方法。
背景技術：
偏頭痛，青年女性最常見引起頭痛的原因很多，最常見的是偏頭痛，其他還有緊張 性頭痛、面部疾病引起的擴散性頭痛、中毒性或代謝性疾病引起的頭痛、一些嚴重器質性疾 病引起的頭痛。偏頭痛是一種周期性發(fā)作的神經(jīng)——血管功能障礙的頭痛，為慢性復發(fā)性 頭痛中最常見的一種。它表現(xiàn)為一側或兩側頭部的搏動性或鉆痛性疼痛，常伴有惡心、嘔 吐、厭食、畏光、精神委靡等癥狀。通常在青春期開始發(fā)病，以女性最為多見，常與月經(jīng)周期 有關，而且還常有家族史。偏頭痛的致病機理還在研究中，現(xiàn)在認為可能是由于發(fā)作性顱內(nèi) 外血管舒縮功能不穩(wěn)定，以及某些體液物質暫時改變所引起的。研究人員發(fā)現(xiàn)頭痛急性發(fā) 作時，患者血中5-羥色胺含量降低，而尿內(nèi)5-羥吲哚乙酸排泄增加。偏頭痛疼起來頭都要炸了偏頭痛常發(fā)在疲勞、月經(jīng)期前后、情緒激動、氣候變化等 時候。頭痛最初是開始于一側額顳部的鈍痛，繼而擴散至半個頭，偶見整個頭部疼痛的。疼 痛感常比較劇烈，多呈搏動性跳痛或炸裂樣疼痛，能持續(xù)數(shù)小時到1天，進入睡眠后終止， 次日可完全恢復。偏頭痛會反復發(fā)作，可數(shù)日或數(shù)周1次。偏頭痛是一種常見的慢性、反復 發(fā)作性疾病，在世界范圍內(nèi)廣泛流行，嚴重影響患者的生活質量。夫羅曲坦(Frovatriptan) 是新型的選擇性5-HT1B/1D受體激動劑，它克服了第一代5-HT1B/1D受體激動劑口服生物 利用度低、半衰期短、復發(fā)率高的缺點，是成人中、重度偏頭痛發(fā)作的有效治療藥物。近來認為偏頭痛的發(fā)病起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因大腦皮質功能紊亂，同時伴發(fā)內(nèi) 分泌及血管舒縮功能障礙而造成頭痛發(fā)作?，F(xiàn)已證實，與偏頭痛發(fā)病關系密切的是5-HT1 受體。夫羅曲坦為選擇性5HT1受體激動劑，對神經(jīng)元5-HT1D及血管選擇性5-HT1B受體有 高度的親和性，對5-HTlA，5-HTlF，5-HT7受體有中等的親和性，主要作用于腦外動脈和顱 內(nèi)動脈，并抑制這些血管的過度擴張。夫羅曲坦對心臟功能和血壓無影響，也不影響冠狀動 脈的血流。夫羅曲坦口服吸收略差，單次口服本品2. 5毫克后，達峰時間約為2 4小時，絕 對生物利用度約為20% 30%，食物對其生物利用度無明顯影響，但可延遲達峰時間。靜 脈注射0. 8毫克后，平均穩(wěn)態(tài)分布容積約為3. 0 4. 2升/千克，與血漿蛋白結合率較低， 約為15%。它主要通過細胞色素P450代謝，代謝物主要隨尿液和糞便排出。靜注本品后平 均清除率為220 130毫升/分鐘，腎清除率占總清除率的40% 45%。與其他曲普坦類 抗偏頭痛藥物相比，夫羅曲坦的消除半衰期最長，約為26小時(約為其他曲普坦類藥物的 4 8倍)，因此，可能對持續(xù)時間較長的偏頭痛發(fā)作有特殊療效。藥物原形及代謝產(chǎn)物通 過尿(占32%，其中10%為原形)和糞便(占62%，其中32%為原形)排出體外。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個的目在于提供一種在口腔中快速溶解的薄膜新劑型。本發(fā)明的第二個的目的在于提供薄膜新劑型的制備方法。本發(fā)明提供的生理可接受薄膜，含有一種或幾種活性成分，在口腔中釋放藥物，迅 速被口腔黏膜吸收，對急癥病人來說是一種起效快的給藥最佳的途經(jīng)。特別適于粘著并且 快速溶解在使用者的口腔中。快速溶解薄膜起效，經(jīng)口腔或經(jīng)粘膜釋放藥學活性物質從而 發(fā)揮藥效。對急癥病人來說時間就是生命，所以開發(fā)這種快速溶解薄膜劑，是有意義的，也 是體現(xiàn)這一劑型的特點。該工藝簡單，經(jīng)濟，實用，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明還涉及制備特別適合口腔給藥的柔軟的、非自粘著性薄膜的方法。該方法 包括將成膜劑和至少一種穩(wěn)定劑混合得到成膜混合物；將水溶性組分溶解在水中得到水溶 液；將成膜混合物和水溶液混合得到水合聚合物凝膠；混合油類形成油混合物；將油混合 物加入水合聚合物凝膠中并且混合，得到均勻乳化凝膠；將該均勻凝膠涂抹在村底上；干 燥涂抹好的凝膠得到薄膜。本發(fā)明的具體技術方案如下本發(fā)明的在口腔中快速溶解的薄膜新劑型，其特征是該薄膜由至少一種或多種活 性成分，成膜材料和藥用輔料組成。更具體的說薄膜由0.01-90%夫羅曲坦及余量的成膜材 料和藥用輔料組成。較好的活性成分占總薄膜的0. 1-80%。本發(fā)明所述的成膜材料包括多糖類聚合物、纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物，或支鏈淀粉、直鏈淀粉、高級直鏈淀粉、羥丙基化高級直 鏈淀粉、玉米醇溶蛋白、大豆蛋白分離物。其中所述的多糖類聚合物為右旋糖苷、糊精、殼多糖、殼聚糖、海藻酸鈉、阿拉伯 膠、果膠、膠原；纖維素為羧甲基纖維鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素。其中所述的成膜材料占薄膜的20-99. 7%,由于中藥的復方或單味藥各自有效的成分或部位是不同，所以輔料和制備方法是 有所選擇的藥物達到快速熔解的一個先決條件是在藥物以分子形式溶解時需要聚合物具 有較好的可溶性、非結晶性，崩解速度是由載體的溶解速度和特殊表面所決定的，快速溶解 物質應具有較大的極性，如右旋糖苷、糊精、海藻酸鈉、阿拉伯膠，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷 酮和纖維素類，藥物和極性基團能夠與聚合物產(chǎn)生相互作用，從而具有較好的可溶性。反 之，少數(shù)極性藥物存在高的過飽和濃度，由于溫度的原因發(fā)生重結晶，使釋放速度下降，無 定型、溶解性好的載體有利于快速溶解和加快活性物質的釋放。本發(fā)明是含有活性物質的聚合物膜，通過涂抹含有活性物質的有機溶劑或水溶 液，經(jīng)干燥，制得。使用的水溶性聚合物為右旋糖苷、糊精、海藻酸鈉、阿拉伯膠，聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙 基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素。此外，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷 酮-醋酸乙烯-共聚物的選擇是根據(jù)它們在水中或有機溶劑(乙醇)中的溶解性。使用后 者在于它的有較高的蒸汽壓力和較好的干燥速度。本發(fā)明所述的藥用輔料包括增塑劑、表面活性劑、甜味劑、抗粘合劑、矯味劑、穩(wěn)定 劑、增稠劑的一種或幾種的混合物。藥用輔料一般占薄膜的0-30%，較好為0. 01-30%，最 佳為0. 1-15%。可根據(jù)不同藥物中的活性成分的理化性質，及生物特性適當?shù)募右哉{(diào)節(jié)，4例如為了使膜具有較好的可塑性加入增塑劑(甘油淀粉、丙二醇、聚乙二醇)?？拐澈蟿?(硬脂酸鎂、硬脂酸、乳化劑)。矯味劑包括天然或人工矯味劑。這些矯味劑可以選自矯味油和矯味芳香劑，或它 們的混合物。代表性矯味油包括留蘭香油、肉桂油、薄荷油、丁子香油、月桂油、百里香油 適用的還有人工天然或合成水果矯味劑，包括檸檬、葡萄、蘋果、香精、檸酸、桉油、薄荷精油寸。矯味劑的用量一般與這樣的因素有關，如矯味劑類型、矯味劑本身和預期強度有 關。所以，可以為了在最終產(chǎn)物中獲得預期的結果可以改變該用量。這種改變是所屬領域 技術人員無需過多實驗就能夠作出的。通常，用量為約0至約30重量％，優(yōu)選約0. 1至約15重量％。甜味劑包括天然和人工甜味劑。例如糖精鈉、阿斯巴糖、木糖醇、甘露醇、新橙皮 甙、半乳糖、甘草甜素、蔗糖、二氫查斗酮等。一般是該組合物的0%至約10重量％。優(yōu)選約 0. 1至約5重量％。為獲得預期的甜度，使用的用量根據(jù)不同樣品而定。表面活性劑包括脂肪酸的單酸甘油酯和二酸甘油酯類化合物以及聚氧化乙烯山 梨糖醇酯，例如Atmos 300、聚山梨酸酯80、司盤65等。表面活性劑的加入量可以是該薄膜 的約0. 1至約15重量％，優(yōu)選約0. 1至約5重量％。其它適當表面活性劑包括十二烷基硫 酸鈉等。穩(wěn)定劑包括黃原膠、槐樹豆膠和角叉菜膠，用量是該薄膜的約0至約10重量％，優(yōu) 選約0. 1至約2重量％。其它適用的穩(wěn)定劑包括瓜子膠等。乳化劑包括硬脂酸三乙醇胺、季銨化合物；阿拉伯膠、明膠、卵磷脂、膠體鎂鋁硅酸 鹽等，用量是該薄膜的約0至約5重量％，優(yōu)選約0. 01至約0. 8重量％。增稠劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素等，用量是約0至約30重量％，優(yōu)選約0.01 至約20重量％。粘合劑包括淀粉，用量是約0至約30重量％，優(yōu)選約0. 1至約10重量％。本發(fā)明的藥膜還可以添加著色劑或色料。著色劑的用量可有效產(chǎn)生預期的色澤。 本發(fā)明所用的看色劑，包括顏料，例如二氧化鈦，其混合量至大約5重量％，并且優(yōu)選小于 約1重量％。色料也可以包括天然食物色素，如紅曲、桅子黃、姜黃素，和適用于食品和藥物 的染料，本發(fā)明的在口腔中快速溶解的薄膜新劑型的制備方法，包括如下步驟1)將活性成分、聚合物溶解在水或乙醇、甲醇、正丁醇，丙酮、乙酸乙酯、氯仿中； 較好的溶劑為水或乙醇、丙酮、乙酸乙酯等。2)溶解或懸浮其他的輔料；3)涂抹該溶液在硅橡膠紙上或合適的載體物上；4)在 35-65 °C 下干燥 0. 5-4 小時；5)將干燥好的半成品，通過剪切割或膜壓分離得到所規(guī)定大小的膜；6)包裝分離得到的膜。下面通過本發(fā)明所采用的活性成分藥理實驗數(shù)據(jù)，進一步闡述本發(fā)明的積極效 果近來認為偏頭痛的發(fā)病起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因大腦皮質功能紊亂，同時伴發(fā)內(nèi)分泌及血管舒縮功能障礙而造成頭痛發(fā)作?，F(xiàn)已證實，與偏頭痛發(fā)病關系密切的是5-HT1 受體。夫羅曲坦為選擇性5HT1受體激動劑，對神經(jīng)元5-HT1D及血管選擇性5-HT1B受體有 高度的親和性，對5-HT1A，5-HT1F，5-HT7受體有中等的親和性，主要作用于腦外動脈和顱 內(nèi)動脈，并抑制這些血管的過度擴張。夫羅曲坦對心臟功能和血壓無影響，也不影響冠狀動 脈的血流夫羅曲坦口服吸收略差，單次口服本品2. 5毫克后，達峰時間約為2 4小時，絕 對生物利用度約為20% 30%，食物對其生物利用度無明顯影響，但可延遲達峰時間。靜 脈注射0. 8毫克后，平均穩(wěn)態(tài)分布容積約為3. 0 4. 2升/千克，與血漿蛋白結合率較低， 約為15%。它主要通過細胞色素P450代謝，代謝物主要隨尿液和糞便排出。靜注本品后平 均清除率為220 130毫升/分鐘，腎清除率占總清除率的40% 45%。與其他曲普坦類 抗偏頭痛藥物相比，夫羅曲坦的消除半衰期最長，約為26小時(約為其他曲普坦類藥物的 4 8倍)，因此，可能對持續(xù)時間較長的偏頭痛發(fā)作有特殊療效。藥物原形及代謝產(chǎn)物通 過尿(占32%，其中10%為原形)和糞便(占62%，其中32%為原形)排出體外。藥膜的穩(wěn)定性實驗按照《中藥新藥研究的技術要求》的有關規(guī)定，進行了室溫自然留樣考察。在室溫 下于通風干燥處放置十二個月，通過性狀、鑒別、溶化性、含量測定、微生物限度等方面對穩(wěn) 定性進行考察。結果表明，夫羅曲坦藥膜放置十二個月穩(wěn)定。本發(fā)明薄膜與已有劑型相比的積極效果在于(1)含有活性物質的膜在缺少水的情況下，可服用。聚合物膜在幾秒內(nèi)或1分鐘在 舌上溶解，含服在口腔或舌下，吞咽服用時會在胃腸中溶解迅速吸收，它們的藥物代謝過程 是相似的。(2)與凍干粉相比的優(yōu)點是制備方法的簡單，成本低，此外本品有少量的吸濕性但 不必使用昂貴的、不透水蒸汽的包裝材料。(3)此劑型與固體制劑(片劑、膠囊、滴丸等)比較，具有溶解快、起效快，提高生物 利用度，特別適用于急癥藥，如心腦血管、鎮(zhèn)痛、安眠等，其優(yōu)點是藥物立即溶解，對吞咽困 難的病人也不成問題，同樣適合不合作病人的使用(兒童和老人)；在旅行或用水不便時， 同樣可以服用，薄薄一片膜，吞服方便，進入體內(nèi)后活性治療成分易于從載體上釋放出來， 方便患者使用，病人易于接受。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的決不意味著它以 任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1夫羅曲坦3. 2g，2. 5gHPC，6. Og聚乙烯吡咯烷酮，0. 02g甜菊糖，0. 3g甘油，溶于 16ml95%的乙醇中，形成混懸液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成350微米的 膜在35°C干燥30分鐘，繼續(xù)在65°C干燥30分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為90 微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2X3cm的片，即得藥膜。實施例2夫羅曲坦3. 2g，甲基纖維素2. Og,乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物5. Og, 0. 02g 阿斯巴糖，0. Ig黃原膠，0. 3g丙二醇，溶于12ml50 %的乙醇中，形成混懸液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30°C干燥30分鐘，繼續(xù)在60°C干燥60分 鐘，在平面重量為100g/m2下，形成厚度為80微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成 2X3cm的片，即得藥膜。實施例3夫羅曲坦3. 2g，7. 5g乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物，0. 02g糖精鈉， 0. 3gPEG400，溶于12ml75%的乙醇中，形成混懸液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上， 所形250微米的膜在30°C干燥30分鐘，繼續(xù)在60°C干燥60分鐘，在平面重量為80g/m2下， 形成厚度為75微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2X3cm的片，即得藥膜。實施例4夫羅曲坦0. Ig, 2. Og甲基纖維素，5. Og乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物，0. 5g 木糖醇，0. 05g槐樹豆膠，0. 3g丙二醇，0. Ig薄荷精油，溶于12ml95%的乙醇中，此溶液用橡 皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30°C干燥30分鐘，繼續(xù)在65°C干燥30 分鐘，在平面重量為100g/m2下，形成厚度為80微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成 2X3cm的片，即得藥膜。實施例5夫羅曲坦0. 2g，3. 5gHPC，3. 5g聚乙烯吡咯烷酮，0. 02g甜菊糖，0. 2g甘油，0. Ig聚 山梨酸酯80，0. 05g的硬脂酸，溶于16ml90%的乙醇中，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙 上，所形成300微米的膜在30°C干燥30分鐘，繼續(xù)在65°C干燥30分鐘，在平面重量為IOOg/ m2下，形成厚度為80微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2X3cm的片，即得藥膜。實施例6夫羅曲坦0. 2g，2. Og黃原膠，3. 5g槐樹豆膠，1. 5g淀粉，0. 02g阿斯巴糖，0. 2g丙 二醇，0. 05g的硬脂酸鎂，溶于Hml95%的乙醇中，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上， 所形成350微米的膜在30°C干燥30分鐘，繼續(xù)在60°C干燥60分鐘，在平面重量為80g/m2 下，形成厚度為50微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2X3cm的片，即得藥膜。實施例7夫羅曲坦3. Og, 1. Og黃原膠，2. 5g槐樹豆膠，1. 5g淀粉，0. 02g阿斯巴糖，0. 2g丙二醇，0. 08g 的硬脂酸鎂，溶于Hml水中，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成 350微米的膜在30°C干燥30分鐘，繼續(xù)在60°C干燥60分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成 厚度為70微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2X3cm的片，即得藥膜。實施例8夫羅曲坦2. 5g，1. OgHPC, 3. 5g聚乙烯吡咯烷酮，0. 02g新橙皮甙，0. 2g甘油，溶于 14ml水中，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30°C 干燥30分鐘，繼續(xù)在60°C干燥60分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為80微米的膜， 小心從硅橡膠紙上取下，切割成2X 3cm的片，即得藥膜。實施例9夫羅曲坦5. Og, 2. Og甲基纖維素，3. Og乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物，0. 5g木 糖醇，0. 3g丙二醇，0. Ig薄荷精油，溶于12ml50%的乙醇中，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮 板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30°C干燥30分鐘，繼續(xù)在65°C干燥30分鐘，在平面重量為90g/m2下，形成厚度為100微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2 X 3cm 的片，即得藥膜。實施例10夫羅曲坦0. 5g，IOg黃原膠，25g角叉菜膠，15g淀粉，0. Ig阿斯巴糖，Ig聚山梨酸 酯80，2g丙二醇，溶于Hml水中，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形 成250微米的膜在35°C干燥30分鐘，繼續(xù)在65°C干燥30分鐘，在平面重量為80g/m2下， 形成厚度為60微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2X3cm的片，即得藥膜。
權利要求
1.一種快速溶解的薄膜，其特征是該薄膜由0.01-90%活性成分夫羅曲坦，及余量的 成膜材料和藥用輔料組成。
2.如權利要求1所述的薄膜，其特征是所述的成膜材料包括右旋糖苷、糊精、殼多糖、 殼聚糖、海藻酸鈉、阿拉伯膠、果膠、膠原；纖維素為羧甲基纖維鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維 素其成膜材料的重量占薄膜的20-99%。
3.如權利要求1所述的薄膜，其特征是所述的藥用輔料為增塑劑、表面活性劑、甜味 劑、抗粘合劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、增稠劑其中的一種或幾種的混合物；其重量占薄膜總量的 0-30%。
4.一種在口腔中快速溶解的薄膜的制備方法，包括如下步驟1)將活性成分、聚合物溶解在水或乙醇、甲醇、正丁醇，丙酮、乙酸乙酯、氯仿中；2)溶 解或懸浮其他的輔料；幻涂抹該溶液在硅橡膠紙上或合適的載體物上；4)在35-65°C下干 燥0. 5-4小時；5)將干燥好的半成品，通過剪切割或膜壓分離得到所規(guī)定大小的膜；6)包 裝分離得到的膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種快速溶解的薄膜，其特征是該薄膜由0.01-90％活性成分夫羅曲坦，及余量的成膜材料和藥用輔料組成。制備方法為將夫羅曲坦、聚合物溶解在水或有機溶劑中或懸浮其他的輔料且涂抹該溶液在硅橡膠紙上或合適的載體物上，在35-65℃，干燥0.5-4小時；將干燥好的半成品，通過剪切割或膜壓分離得到所規(guī)定大小的膜。
文檔編號A61K47/38GK102048710SQ20091007119
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月5日 優(yōu)先權日2009年11月5日
發(fā)明者宋德成 申請人:天津太平洋制藥有限公司