專利名稱：抗過敏藥物及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬擬腎上腺皮質(zhì)激素類藥物領(lǐng)域，涉及了具有抗炎、抗過敏、保肝和抗病毒 的抗過敏藥物及應(yīng)用
背景技術(shù)：
現(xiàn)代研究證實，甘草酸(glyCyrrhizic acid, GA)是甘草中最重要的有效成分之 一，具有抗炎、抗病毒，和保肝解毒及增強免疫功能等作用。由于甘草酸有糠皮質(zhì)激素樣藥 理作用而無嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床被廣泛用于治療各種急慢性肝炎。支氣管炎和艾滋病，還具 有抗癌防癌、干擾素誘生劑及細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑等功能。隨著研究的深入，甘草酸類的其他作 用也正得到逐步開發(fā)?？寡资歉什菟犷愖钪饕乃幚碜饔?，對甘草酸抗炎機理的研究一直 被人們所關(guān)注，也取得了一些進展。多數(shù)報道認(rèn)為，抗炎機理與抑制前列腺素(PGs)等介質(zhì) 的作用有關(guān)。一般認(rèn)為，甘草酸可能通過對AA水解所需的磷脂酶地抑制作用來抑制P^的 合成與釋放。另外，一些體外實驗證實，甘草酸可增強Mv。產(chǎn)生NO的能力。Yi等發(fā)現(xiàn)甘 草酸即增加與干擾素Y共同培養(yǎng)的M。產(chǎn)生NO的能力，也增加與ConA共同培養(yǎng)的Mv產(chǎn) 生NO的能力，黃能慧等報道，甘草酸單按鹽腹腔注射給藥，對小鼠化學(xué)性耳廓紅腫、腹腔毛 細(xì)血管通透性增高具有顯著抑制作用，可明顯減輕急性炎性反應(yīng)時的紅、腫、熱癥狀。同時 對大鼠棉球肉芽腫也具有明顯抑制作用，抗炎效果與地塞米松接近。陳劍雄等觀察了甘草 酸單銨鹽對豚鼠細(xì)菌性支氣管炎的預(yù)防作用，采用腹腔注射給藥4天后，可明顯抑制豚鼠 支氣管哮喘的發(fā)生，表現(xiàn)為對引喘細(xì)菌內(nèi)毒素反應(yīng)的降低，引喘時間明顯延長?？共《咀饔檬歉什菟犷惖闹饕幚碜饔弥?。近年來，有關(guān)甘草酸、甘草甜素(GL) 對肝炎病毒、艾滋病毒及其它病毒的作用研究和應(yīng)用，取得了較好的效果，甘草甜素具有高 甜度、低熱量、起泡性和溶血作用很低、安全無毒和醫(yī)療保作用較強等優(yōu)良特性，甘草甜素 片已正式在臨床上用于治療乙肝病人。對肝炎病毒的作用肝炎是危害人類健康的嚴(yán)重疾病 之一，尤其是慢性肝炎可引起肝硬化、肝癌等后果，目前仍缺乏治愈率高、療效穩(wěn)定的藥物。 近年來國內(nèi)外應(yīng)用甘草酸制劑治療慢性肝炎已取得良好的療效。日本學(xué)者考察了甘草酸 在體外對乙肝表面抗原(HBsAg)向細(xì)胞外分泌的影響，其結(jié)果是乙肝病毒(HBV)感染細(xì)胞 HBSiVg分泌受到抑制，可能抑制肝細(xì)胞的破壞，從而改善了慢性乙肝患者肝功能障礙，最終 改善了對HBV的免疫狀況。可以認(rèn)為，甘草酸有直接的HBV作用及對肝功能障礙的改善作 用。近年來，應(yīng)用于臨床的甘草酸類新品種甘草酸二銨，經(jīng)隨機配對治療研究顯示，其 降低慢性病毒性肝炎病人的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(ALT)效果顯著。靜脈給藥后，85%以上的病人 ALT效果顯著。靜脈給藥后，85%以上的病人ALT可恢復(fù)正常。甘草酸二銨藥物活性更強， 具有較強的抗炎、保護肝細(xì)胞膜和改善肝功能作用，對多種肝毒劑致肝臟損傷有防治作用， 并有劑量依賴性。實踐表明，甘草酸二銨能明顯阻止半乳糖胺、四氯化碳等引起的血清ALT 增高，肝組織損害也相應(yīng)改善。對復(fù)合致病因子引起的小鼠慢性肝損害，能明顯提高成活率 及改善肝功能。宋星宏作了甘草甜素治療慢性乙肝療效觀察，表明甘草甜素在降低ALT、乙肝病毒等指標(biāo)有明顯的療效。據(jù)有關(guān)研究證實，甘草酸可明顯減輕肝細(xì)胞脂肪變及壞死，減 輕肝細(xì)胞間質(zhì)炎癥反應(yīng)，抑制肝細(xì)胞纖維增生以及促進肝細(xì)胞再生等，且該藥副作用少，是 一種治療乙型肝炎值得重視與推廣的藥物。對艾滋病(AIDQ病毒的作用80年代日本學(xué)者首次報道了甘草甜素抗艾滋病病毒 HIV的作用，曾引起轟動。艾滋病病毒HIV感染者的治療原則是阻止病毒增殖和增強機體免 疫力。實驗證明GL可明顯抑制HIV增殖，并具有免疫激活作用。1. 23 μ g/ml的GL對HIV 增殖抑制率達50 %，但GL抑制HIV感染的有效濃度高，范圍狹窄，若要維持其在血液中的 有效濃度，須持續(xù)大量給藥。Watanhe等給小鼠感染HIV病毒制成艾滋病模型后，觀察SNMC 治療效果，發(fā)現(xiàn)SNMC治療后的小鼠存活期明顯延長，并且這些小鼠脾、淋巴結(jié)腫大被明顯 抑制，對肝細(xì)胞、脾細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進行培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)他們的增殖能力增強。SNMC臨床用于 治療艾滋病患者也收到一定效果，但還有待于進一步觀察。甘草酸類藥物除具有防治病毒性肝類、誘生干擾素等作用外，還具有防癌、抗癌的 功效。在應(yīng)用甘草酸防治黃曲霉素B和二乙基亞硝胺誘發(fā)的大鼠肝癌前病變的實驗中證 實甘草酸對癌前病變的發(fā)生均有明顯抑制作用，對病變過程中DNA損傷修復(fù)有明顯的保護 作用，使DNA修復(fù)功能接近正常水平，從而降低了 DNA的致癌性。對SNMC防治慢性丙肝患 者肝細(xì)胞癌變的長期效果進行研究。453名患者共服用SNMC 2-16年，結(jié)果發(fā)生癌變者為 7%;而對照組109名患者僅短期使用SNMC或改用干擾素治療，發(fā)生癌變者占12%，而未使 用SNMC者為25%，表明SNMC可明顯降低慢性丙肝患者長期治療的癌變率。甘草次酸能抑 制巴豆油(其成分TDA為強促癌劑)誘發(fā)的小鼠耳腫脹和馬氨酸脫按酶活性，對強致癌劑 苯丙芘誘發(fā)的DNA損傷有一定的保護作用。甘草酸類具有非特異性免疫調(diào)節(jié)作用，其主要是增強細(xì)胞免疫作用，可增強M Ψ 吞噬功能，消除抑制性M Ψ的抑制活性，還可選擇性地增強輔助性T淋巴細(xì)胞的增殖能力和 活性。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸能誘導(dǎo)小鼠肝微粒體氧化酶，使其含量及活性增加。刁 亞英等研究小鼠對甘草酸的代謝自誘導(dǎo)作用，以及該作用與不同給藥途徑的關(guān)系。實驗結(jié) 果表明，甘草酸確能誘導(dǎo)其自身代謝，但該作用與甘草酸的給藥途徑有關(guān)，甘草酸灌胃能產(chǎn) 生自誘導(dǎo)作用，腹腔注射無效。甘草酸口服給藥時在消化道經(jīng)細(xì)菌及消化酶作用，水解成葡 萄糖醛酸和甘草次酸，然后吸收入門靜脈。因此，口服甘草酸與注射給藥不同，最終進入血 液的是甘草次酸，提示可能甘草次酸才是Ρ-450誘導(dǎo)劑。經(jīng)研究表明，許多肝膽疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后與肝細(xì)胞調(diào)亡有密切關(guān)系。所以從 肝細(xì)胞調(diào)亡的角度考察保肝藥物的作用及作用機制有著重要意義和臨床實用價值。李平等 應(yīng)用在體模型研究了地塞米松(DM)及GL對小鼠肝細(xì)胞調(diào)亡的影響。實驗結(jié)果表明，腹腔 注射常用量DM能阻斷撤除苯巴比妥銷(PB)后引起的小鼠肝體重比及肝臟DNA含量回落， 而在同條件下，非中毒劑量的GL對其無阻斷作用。表明DM能抑制小鼠肝細(xì)胞凋亡，GL對 其無影響。李東鴻等采用PB為模型，探討了柴胡(RP)及甘草酸注射液對小鼠肝細(xì)胞調(diào)亡 的影響，實踐結(jié)果表明，腹腔注射RB，能阻斷撤除PB后引起的小鼠肝體重比及肝臟DNA含量 回落化，TUND反應(yīng)陽性；而PB組及對照組極少見到小鼠肝細(xì)胞組織上的變化，說明RB能抑 制小鼠肝細(xì)胞凋亡，CL對其無影響。甘草酸具有降血脂與抗動脈粥樣硬化作用，阻止動脈粥樣硬化的形成，近年藥理4實驗發(fā)現(xiàn)，甘草次酸對家兔或大鼠實驗性動脈粥樣硬化有極顯著的降低血中膽固醇、脂 蛋白及甘油三酯的作用，且其強度超過抗動脈硬化藥。通過動物模型證實，甘草酸灌胃對 實驗性小鼠、大鼠血脂增高均有明顯抑制作用，對高脂飲食誘發(fā)的家鴿血清膽固醇升高也 有明顯抑制作用。另有實驗表明，甘草酸可明顯提高缺血性犬腦ATP醇和LDH的活性，改善 腦細(xì)胞能量代謝，減輕腦水腫，促進腦功能恢復(fù)。研究小鼠對不同劑量甘草酸的代謝能力， 以及甘草酸與人血漿蛋白結(jié)合率。甘草酸與人血漿蛋白結(jié)合率高達95%以上，最大結(jié)合分 子數(shù)為9. 64，說明血漿中甘草酸絕大部分呈結(jié)合狀態(tài)存在，游離藥物濃度很低，所以肝臟疾 病，尤其是伴低蛋白血癥的病人，長期大量使用甘草酸或合并使用其它高血漿蛋白結(jié)合率 藥物時，應(yīng)注意甘草酸游離藥量增加引起的不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是在克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，尋找活性更好，理化性 質(zhì)更適合制劑的化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供了 Ν[(3_對甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草 次酰胺。作為保肝和抗病毒等藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明所述Ν[ (3-對甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺作為有效成 分在腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中應(yīng)用，如抗炎、抗過敏等等，還可以作為保肝和抗病毒等藥 物方面的應(yīng)用。N[(3-對甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺可以一種或多種藥學(xué)上可 接受的載體、賦形劑或稀釋劑制備成各種藥物組合物，包括各種固體口服制劑、液體口服制 劑、注射劑等。當(dāng)口服給藥時，組合物可配制成片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、溶液劑或 膠囊。為制備口服藥物組合物可采用乳糖或淀粉做載體，明膠，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維 素、聚乙烯吡咯烷酮等是合適的結(jié)合劑或成顆劑。作為崩解劑可選用淀粉或微晶纖維素，常 以滑石粉，膠體硅膠，硬脂酸甘油酯，硬脂酸鈣或鎂等作為合適的抗粘合劑和潤滑劑。例如， 可通過壓制濕顆粒來制備片劑?；钚猿煞峙c載體以及選擇性的與一份崩解添加劑組成混合 物，該混合物與粘合劑的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合適的設(shè)備中進行顆粒化，干燥 顆粒隨后加入其它的崩解劑，潤滑劑和抗粘劑將此混合物壓片。本發(fā)明的系列化合物還可以注射劑形式給藥，雖然劑量依治療對象、給藥方式、癥 狀及其它因素而改變。當(dāng)非腸道給藥時，本發(fā)明的組合物被制成注射制劑。本發(fā)明的化合物 在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量可在每公斤體重大約0. lmg-500mg 的范圍內(nèi)。在成人的治療中，劑量范圍最好是在lmg/kg-50mg/kg，一次或幾次服用。實際服 用化合物的劑量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定，這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)， 選者的給藥途徑、年齡、體重、患者對藥物的個體反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重程度等等，因此上述 劑量范圍并不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在此，為了表明目標(biāo)化合物的實用性，下面 給出本發(fā)明幾個具有較高抗炎活性的典型實施例的藥理實驗數(shù)據(jù)。儀器電子天平北京賽德利斯儀器系統(tǒng)有限公司產(chǎn)品。紫外分光光度儀島津生 產(chǎn)。動物健康ICR種小鼠，雌雄各半，體重18 20g，由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供，北京市實驗動物質(zhì)量合格證編號0050625。健康昆明種小鼠，雌雄兼用，體 重18 20g，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院試驗動物研究所繁育場提供，北京市實驗動物質(zhì)量合格證 編號 SCXK 京 2004-0001。小鼠耳腫模型將甘草次酸酰胺衍生物用的CMCNa溶液配制成2mg/mL的濃度， 給藥容量為0. 4mg/20g的體重，相當(dāng)于40mg/Kg，陽性藥氫化可的松(服腔注射給藥)，將健 康小鼠雌雄兼用，按體重隨機分組，分別為模型組、陽性藥組、實驗組，模型組給予相同容量 的常水。根據(jù)體重灌胃給藥，給藥30min后向小鼠右耳滴加50uL的二甲苯溶液，30min后脫 頸椎處死小鼠，迅速剪下小鼠雙耳，用直徑0. 6cm的打孔器取下相同部位的耳片稱重，同一 小鼠的腫脹耳與正常耳的比值作為腫脹的指標(biāo)。用t檢驗法進行生物統(tǒng)計學(xué)處理。小鼠腹膜炎模型健康昆明種小鼠，18_22g，雌雄兼用，按體重隨機分組，每組8-10 只。分別為模型組、不同結(jié)構(gòu)甘草次酸衍生物40mg/kg組；模型對照組給予同容量的常水對 照。根據(jù)體重灌胃給藥，給藥40min后尾靜脈注射伊文思蘭0. lml/10g體重，隨即腹腔 注射0. 6%醋酸，0. 2ml/只，20min后動物脫頸椎處死，用2ml生理鹽水洗滌腹腔，合并洗滌 液，用生理鹽水稀釋至6ml后離心，上清液在590nm測定吸收值，吸收值直接作為炎性滲出 的指標(biāo)。用t檢驗法進行生物統(tǒng)計學(xué)處理。
具體實施例方式以下實施例用來幫助理解本發(fā)明，并且不用于也不應(yīng)被解釋為以任何方式對所列 出的權(quán)利要求中發(fā)明的限制。其中原料可以參考實施例的方法制備或在市面上購買。實施例1將N[ (3-對甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺25g，加乳糖43g，微晶 纖維素16g，混合均勻，加入適量10%羥丙甲基纖維素溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉 鈉5. 3g，硬脂酸鎂1. 5g，混勻，壓片。實施例2N[(3-對甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺25g，加入IOOg熔融的聚 乙二醇4000中，熔融的聚乙二醇4000中，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒溫條件 下，滴入液體石蠟(5 10°C )中，冷凝成滴丸，吸盡液體石蠟，選粒，即得。實施例3N[(3-對甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺lOOmg，微晶纖維素55mg， 淀粉45mg，羥甲纖維素％ig，羧甲基淀粉鈉鹽5mg，硬脂酸鎂lmg，滑石粉lmg，取適量各成分， 將活性成分，淀粉和纖維素過篩，并充分混合，將羥甲纖維素溶液與上述的粉混合，過篩，制 得濕顆粒于50-60°C干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上 述的顆粒中壓片。
權(quán)利要求
1.N[(3-對甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺在制備治療用于抗炎、抗過 敏藥物方面的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1所定義的N[(3-對甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺在制 備治療用于保肝和抗病毒藥物方面的應(yīng)用。
3.—種藥物組合物，含有N[(3-對甲基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺以及 適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
4.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，所述的組合物包括各種固體口服制劑、液體 口服制劑、注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有防止和治療炎癥、過敏、感染等疾病的藥物化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明同時公開了包含作為擬腎上腺皮質(zhì)激素的活性成分I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合物。
文檔編號A61K31/58GK102048741SQ20091007117
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月5日
發(fā)明者宋德成 申請人:天津太平洋制藥有限公司