專利名稱：獸用鹽酸氧阿苯達唑預混劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及飼料藥物添加劑制備和應用技術領域，具體涉及一種獸用抗體內(nèi)寄生蟲預混 劑的制備及應用。
背景技術：
鹽酸氧阿苯達唑是我國正在研究的一種新的苯并咪唑類抗寄生蟲藥，其為氧阿苯達唑的 鹽酸鹽形式。氧阿苯達唑可以與微管蛋白結合，抑制蟲體的吸收功能，致使蟲體死亡，還可 以抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻礙三磷酸腺苷的生成，其對胃腸道線蟲、肺蠕蟲、某些絳蟲、
肝片吸蟲均有良好療效。
阿苯達唑水溶性很差(25'C在水中溶解度僅為0.2嗎/ml)，導致生物利用度較低，JECFA 報道，阿苯達唑在豬體內(nèi)的生物利用度為35%左右，在牛體內(nèi)的生物利用度為50%左右，低 的生物利用度，影響了阿苯達唑全身性的驅(qū)蟲療效。阿苯達唑用藥后母藥濃度很低，幾乎不 可檢測，主要以氧阿苯達唑形式發(fā)揮療效。氧阿苯達唑直接用藥后不經(jīng)肝臟代謝即可發(fā)揮療 效，已經(jīng)在新西蘭、澳大利亞、英國等國上市，2001年我國批準為新獸藥。氧阿苯達唑水溶 性比阿苯達唑稍高，但仍然較低，25'C水溶液的溶解度僅為62pg/ml。己有報道，氧阿苯達唑 在羊和牛體內(nèi)的生物利用度僅僅只有27%和36%,因此不能認為氧阿苯達唑比阿苯達唑具有 更高的生物利用度。而當氧阿苯達唑形成鹽酸氧阿苯達唑后，水溶性大大提高，因此可能具 有較高的生物利用度。
申請?zhí)枮?1109659.4的中國專利報道了一種含鹽酸氧阿苯達唑的獸用注射劑，申請?zhí)枮?02156693.3的中國專利報道了 一種含鹽酸氧阿苯達唑的經(jīng)皮給藥制劑，申請?zhí)枮?200310103244.4的中國專利報道了 一種含鹽酸氧阿苯達唑的液體制劑，申請?zhí)枮?200410037952.7的中國專利報道了 一種含鹽酸氧阿苯達唑的復方粉針制劑，申請?zhí)枮?03100590.X的中國專利報道了一種含鹽酸氧阿苯達唑的口腔噴劑，國外未見有鹽酸氧阿苯達 唑制劑的報道，國內(nèi)外亦未見有鹽酸氧阿苯達唑預混劑的報道。
寄生蟲病是一種長期性、群發(fā)性疾病，通常需要定期驅(qū)蟲才能達到良好的防治作用。現(xiàn) 在規(guī)?；B(yǎng)殖場養(yǎng)殖規(guī)模往往達到萬頭以上，如果以片劑、混懸液、注射劑等劑型來防治寄 生蟲病，工作量將十分巨大。預混劑是一種臨床應用方便，詞養(yǎng)工人樂于使用的劑型，特別 適用于整群動物的預防性治療，如果將驅(qū)蟲藥制成預混劑，直接添加到飼料中投給，不但省 時省力，而且可以避免用藥時對動物造成的應激。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于研制一種含鹽酸氧阿苯達唑的獸用抗體內(nèi)寄生蟲預混劑，即，將鹽酸 氧阿苯達唑與載體一起制成預混劑，可添加于豬、牛、羊全價配合料中使用。用于治療家畜 的線蟲感染，或者用于規(guī)?；B(yǎng)殖場的常規(guī)驅(qū)蟲，方便實用，可解決當前家畜線蟲感染嚴重 的問題。
本發(fā)明的技術方案如下
一種獸用鹽酸氧阿苯達唑預混劑，以鹽酸氧阿苯達唑為有效藥用成分，以沸石粉為載體， 按重量份計的組分及配比如下
含水量小于1%的鹽酸氧阿苯達唑1 20份； 含水量小于1%的沸石粉80 99份； 它是按照下列步驟制備的
將鹽酸氧阿苯達唑和載體沸石粉粉碎后分別過4號標準藥篩，于105'C烘箱中干燥2h,
使其含水量小于1%，按配方量準確秤取鹽酸氧阿苯達唑和沸石粉，先將全量一半的的沸石粉 倒入混合機，再將鹽酸氧阿苯達唑用等量的沸石粉稀釋后倒入混合機，補足沸石粉至全量，
混合時間為5 15min。
本發(fā)明的優(yōu)選方案之一，按重量份計的組分及配比如下 含水量小于1%的鹽酸氧阿苯達唑2 10份；
含水量小于1%的沸石粉90 98份。
本發(fā)明的預混劑的最佳方案，按重量份計的組分及配比如下 含水量小于1%的鹽酸氧阿苯達唑5份； 含水量小于1%的沸石粉95份。
通過實驗表明，本發(fā)明制備的預混劑能夠在豬、牛、羊全價配合料中應用，按活性成分 計的給藥劑量為5 10毫克/公斤體重。
在本發(fā)明的實施例中本發(fā)明制備的預混劑，也可加入0.3-0.5份的二氧化硅作防結塊劑和 流散劑。為消除靜電和減少粉塵，也可添加少許油脂，如棕櫚油。
本發(fā)明制備的預混劑在高溫、光照條件下穩(wěn)定性均較好，在高濕條件下吸濕性較小，抗 分級能力較強，這些實驗結果將在實施例6、 7中詳述。本發(fā)明制備的預混劑，生物利用度大 大高于阿苯達唑和氧阿苯達唑，其在豬體內(nèi)的生物利用度達到90%以上，這一實驗結果將在 實施例8中詳述。已有報道氧阿苯達唑的AUC值與驅(qū)蟲療效存在相關性，因此本品對體內(nèi)寄 生蟲的效力要優(yōu)于阿苯達唑和氧阿苯達唑，可以解決阿苯達唑?qū)θ硇约纳x感染效力較差 的缺陷。同時本品與阿苯達唑片相比，在豬體內(nèi)的休藥期大大縮短，我國農(nóng)業(yè)部規(guī)定阿苯達 唑片在豬體內(nèi)的休藥期為7天，而本品在豬體內(nèi)的休藥期為2天，這一實驗結果將在實施例9中詳述。由于阿苯達唑及其代謝物具有胚胎毒性和致畸性，因此用鹽酸氧阿苯達唑代替阿 苯達唑應用于家畜寄生蟲的防治，可以降低獸藥殘留的風險，對食品安全有較大意義。
具體實施例方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制 本發(fā)明要求保護的范圍。 實施例l
制備1%鹽酸氧阿苯達唑預混劑
將商用鹽酸氧阿苯達唑(含量為98°/。，購自四川華蜀動物藥業(yè)有限公司)、沸石粉粉碎后 過4號標準藥篩于105'C烘箱中干燥2h，使其含水量小于1%。準確稱量1.02kg鹽酸氧阿苯 達唑與98.98kg沸石粉，先將一半重量份的沸石粉倒入常用的混合機(下同)，鹽酸氧阿苯達 唑用等量沸石粉稀釋后再倒入混合機，然后再加入剩余沸石粉，計時混合10min，即為成品。
實施例2
制備2%鹽酸氧阿苯達唑預混劑
將鹽酸氧阿苯達唑(含量為98%，購自四川華蜀動物藥業(yè)有限公司)、沸石粉粉碎后過4 號標準藥篩，于105'C烘箱中干燥2h，使其含水量小于1%。準確稱量2.04kg鹽酸氧阿苯達 唑(含量98%)與97.96kg沸石粉，先將一半重量份的沸石粉倒入混合機，鹽酸氧阿苯達唑 用等量沸石粉稀釋后再倒入混合機，然后再加入剩余沸石粉，計時混合10min，即為成品。
實施例3
制備5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑
將鹽酸氧阿苯達唑(含量為98%，購自四川華蜀動物藥業(yè)有限公司)、沸石粉粉碎后過4 號標準藥篩，于105t:烘箱中干燥2h，使其含水量小于1%。準確稱量5.10kg鹽酸氧阿苯達 唑(含量98%)與94.90kg沸石粉，先將一半重量份的沸石粉倒入混合機，鹽酸氧阿苯達唑 用等量沸石粉稀釋后再倒入混合機，然后再加入剩余沸石粉，計時混合10min，即為成品。
實施例4
制備10%鹽酸氧阿苯達唑預混劑
將鹽酸氧阿苯達唑(含量為98%，購自四川華蜀動物藥業(yè)有限公司)、沸石粉粉碎后過4 號標準藥篩，于105。C烘箱中干燥2h，使其含水量小于1%。準確稱量10.20kg鹽酸氧阿苯達 唑(含量98%)與89.80kg沸石粉，先將一半重量份的沸石粉倒入混合機，鹽酸氧阿苯達唑 用等量沸石粉稀釋后再倒入混合機，然后再加入剩余沸石粉，計時混合10min，即為成品。
實施例5
制備20%鹽酸氧阿苯達唑預混劑將鹽酸氧阿苯達唑(含量為98%，購自四川華蜀動物藥業(yè)有限公司)、沸石粉粉碎后過4 號標準藥篩，于105'C烘箱中干燥2h，使其含水量小于1%。準確稱量20.41kg鹽酸氧阿苯達 唑(含量98%)與79.59kg沸石粉，先將一半重量份的沸石粉倒入混合機，鹽酸氧阿苯達唑 用等量沸石粉稀釋后再倒入混合機，然后再加入剩余沸石粉，計時混合10min，即為成品。
實施例6
應用實施例(5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑的抗分級實驗)
摔落抗分級實驗將含量均勻度檢查合格的四種處方進行包裝后(鋁箔袋內(nèi)包裝，紙盒
外包裝)，由2m高空摔落100次，摔落后，參照中國獸藥典委員會編，《中華人民共和國獸 藥典》2005年版，化學工業(yè)出版社出版， 一部附錄101頁含量均勻度檢査方法檢査四種處方 的含量均勻度。實驗過程中應使紙盒底面與地面平行，盡量減少紙盒觸地后的翻倒。
振蕩抗分級實驗將含量均勻度檢査合格的四種處方進行包裝后(鋁箔袋內(nèi)包裝，紙盒 外包裝)，于臺式冷凍恒溫振蕩器中連續(xù)振蕩24h，振蕩頻率為200次/分。振蕩結束后，參照 中國獸藥典委員會編，《中華人民共和國獸藥典》2005年版，化學工業(yè)出版社出版， 一部附 錄101頁含量均勻度檢査方法檢査四種處方的含量均勻度。
本發(fā)明制備的預混劑抗分級能力優(yōu)秀，摔落和振蕩后均未發(fā)生分級作用，實驗結果見表1。
_表1 5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑的抗分級實驗_
相對含量(％)
抨落振動
195.897.2
296.697.0
96.696.2
497.6%,8
98.295.2
695.895.8
95.295.6
895.896.0
997.493.2
1094.493.4
均值x96.395.6
A+1.80S5.86.9
實施例7
應用實施例(5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑去除包裝的影響因素實驗)
高溫實驗將5°/。鹽酸氧阿苯達唑預混劑供試品置于玻璃培養(yǎng)皿中，攤成S5mm厚的薄層，
于恒溫恒濕培養(yǎng)箱6(TC條件下放置10天，第5天和第10天分別取樣，檢測供試品的性狀、
含量和有關物質(zhì)。高濕實驗將5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑供試品置于玻璃培養(yǎng)皿中，攤成S5mm厚的薄層， 于恒溫恒濕培養(yǎng)箱25°C、相對濕度90±5%條件下放置10天，第5天和第10天分別取樣，檢 測供試品的性狀、干燥失重、含量和有關物質(zhì)。
光照實驗將5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑供試品置于玻璃培養(yǎng)皿中，攤成s5mm厚的薄層， 置光照培養(yǎng)箱內(nèi)，用照度計檢査照度，于照度4500±500Lux條件下放置10天，第5天和第 IO天分別取樣，檢測供試品的性狀、含量和有關物質(zhì)。
本發(fā)明制備的預混劑在高溫、光照條件下穩(wěn)定性均較好，在高濕條件下吸濕性較小，結 果見表2。
表2 5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑影響因素實驗
項目時間性狀千燥失重如相對含量(％)有關物質(zhì)(％)
(d)(%)(n=3)(n=3)(n=3) **
放樣前0灰白色粉末0.815.07±0.07100.0*1.22±0.01
高濕10結塊 結塊3.73 6.084.88±0.03 4.82±0.0396.3 95.11.18±0.01 1.19±0.02
高溫10灰白色粉末 灰白色粉末_5.04±0.06 5.16±0.0599.4 101.71.26±0.02 1.34±0.01
光照灰白色粉末—5.04±0.0399.41.20±0.01
10灰白色粉末—5.00±0.1598.71.23±0.01
*為了直觀表述含量變化，初始相對含量定為100.0%
**有關物質(zhì)按面積歸一化法計算
未測定
實施例8
應用實施例(5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑的生物利用度實驗)
選8頭健康杜長大三元雜交(杜洛克x長白x大約克)去勢公豬(50日齡左右，體重 21.6土2.1kg)，給藥前l(fā)d稱重，分兩期給藥，兩期間隔為7d。第1期，按鹽酸氧阿苯達唑IO 毫克/公斤體重劑量準確稱取鹽酸氧阿苯達唑原料藥，2mL生理鹽水溶解，耳靜脈注射給藥。 第2期，按鹽酸氧阿苯達唑10毫克/公斤體重劑量準確稱取5e/。鹽酸氧阿苯達唑預混劑，40mL 蒸餾水調(diào)配成混懸液，通過連有注射器的導胃管推進豬胃內(nèi)。給藥后前腔靜脈采血，經(jīng)提取 凈化后，高效液相法測定血漿中氧阿苯達唑的含量。豬靜注、灌胃給藥后各時間點氧阿苯達 唑及其代謝物的血藥濃度檢測結果見表3、表4， 5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑在8頭豬的生物 利用度見表5。
表3靜注給藥氧阿苯達唑及代謝物各時間點平均血藥濃度(ng/mL)
采樣時間(h)氧阿苯達唑阿苯達唑砜阿苯達唑2-氨基砜
0.0837.84±0鄰0.08±0.02ND0.256.68±0.630.13±0.03ND
0.56.18±0.790.17±0.03ND
15.71±0.690.25±0.03ND
25.00±0.510.40±0.04ND
44.03±0.420.60±0.050.02±0.02
63.30±0.230.80±0.130.03±0.01
82.72±0.301.00±0.130.03±0.01
10;14±0.291.11±0.140.04±0.01
160.98±0.281.41±0.190.16±0.07
180.63±0.241.10±0.240.32±0.13
200.34±0.230.67±0.310.51±0.12
220.14±0.150.24±0.240.52±0.13
240.03±0.070.05±0.110.36±0.16
30NDNDND
^D:低于檢測限或未檢出
表4灌胃給藥氧阿苯達唑及代謝物各時間點平均血藥濃度((ig/mL)采樣時間(h)氧阿苯達唑阿苯達唑砜阿苯達唑2-氨基砜
0.1671.55±0.770.02±0.03ND
0.3332.43±0.640.08±0.05ND
0.6673.45±0.580.15±0.07ND
3.67±0.470.18±0.04ND
24.24±0.460.34±0.04ND
33.93±0.360.46±0.07O.Ol土O.Ol
43.68±0.210.56±0.060.01±0.02
63.41±0.310.88±0.170.02±0.02
83緣0.181.18±0.190.04±0.02
102.56±0.211.40±0.180.04土0.01
141.53土0.181.70±0.250.08土0.03
200.26±0.210.62±0.390.64±0.21
220.05±0.070.13±0.130.50±0.15
240.01±0.020.02±0.020.27±0.11
30NDNDND
ND:低于檢測限或未檢出
表5鹽酸氧阿苯達唑預混劑在8頭豬的生物利用度
豬號 12 3 4 5 6 7 8 均值 AUCo-m
,—、43.78 49.74 48.75 48.27 51.25 47.15 45.06 46.19 47.52 (mg/L*h)
AUC。w 52.28 52.33 47.88 49.72 55.06 56.51 45.78 54.93 51.81
8(mg/L*h)
F(%) 83.74 95.05 101.82 97.08 93.08 83.44 98.43 84.09 92.09 實施例9
應用實施例(5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑在豬體內(nèi)的殘留消除規(guī)律試驗) 將5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑預混劑添加到飼料中，混合均勻，使ABZSOHC1的量為 100mg/kg，隨機抽樣檢查，高效液相法檢査合格。20頭豬常規(guī)飼養(yǎng)7d后，給予添加藥物的 飼料，連續(xù)給藥7d，自由采食，保證豬食槽中始終盛有飼料。7d后，將殘留的含藥飼料清理 并將食槽洗刷干凈后，給予不加藥物的空白飼料。于停藥后6h、 12h、 24h、 36h、 48h隨機取 2頭公豬和2頭母豬宰殺，宰殺后取腿肌、肝臟、腎臟和脂肪。樣品經(jīng)提取凈化后，高效液 相法測定各組織中氧阿苯達唑及其代謝物的含量。根據(jù)歐洲藥品管理局(EMEA)制定的 ABZSO在牛、羊組織中的MRL，采用EMEA推薦的方法，使用WT1.4軟件(網(wǎng)上下載的共 享軟件)以雙側95。/。置信限計算各組織中的休藥期。
20頭豬停藥后，氧阿苯達唑及其代謝物總殘留各采樣時間點在各種組織中的平均濃度見 表6，停藥后各種組織中總殘留的休藥期見表7。肝臟、腎臟、肌肉和脂肪中的休藥期分別為 25.7h、 32.6h、 32.0h和38.0h，脂肪組織中休藥期最長，可以確定5%鹽酸氧阿苯達唑預混劑 在豬體內(nèi)的休藥期為2d。
表6 20頭豬停藥后氧阿苯達唑及其代謝物在各采樣點的平均組織濃度(Mean土S.D.，ngZkg)
組織采樣時間(h)代謝物總殘留
ABZSOABZS02ABZNH2
肌肉6296.3±244.4424.6士421.4101.0±44.9821.9±664.5
12243.6±255.7241.2±291.7137.3±62.9622.1±593.6
24NDND6.1±4.86.1±4.8
36NDNDNDND
48NDNDNDND
肝臟6435.4±326.51018.7±%4.4813.9±442.52268.1±1278.7
12155.7±81.8513.1±591.5872.5±389.61541.2±986.7
244.7±9.35.0±5.774.5±36.184.1±45.5
36NDND24.2±13.124.2±13.1
48ND2.5±5.011.3±5.313.8±9.8
腎臟6365.1±428.0916.6±920.01212.8±1053.12494.5±1788.5
12446.3±539.6487.0±589.81362.9±745.02296.2±1754.0
242.3±4.75.3±6.166.3±44.673.9±52.8
36NDND21.3±9.521.3±9.5
48NDND8.0±3.48.0±3.4
脂肪646.4±48.1171.1±167.134.5±13.2251.9±216.8222.6±203.9 18.5±18.5 7.肚5.5 ND
ND:未檢出
表7豬停藥后各組織中總殘留的休藥期
組織 休藥期(h)
Hii..——.——————.......———.——.———."————.15^—
肝臟 25.7
腎臟 32.6
脂肪 38.0
12 59.4±63.0 112.8±128.4 50.4±18.4
24 6.3±12.5 4,9±3.5 7.4±9.5
36ND 5.4±4.3 2.0±4.1
48NDND ND
10
權利要求
1、一種獸用鹽酸氧阿苯達唑預混劑，其特征在于，以鹽酸氧阿苯達唑為有效藥用成分，以沸石粉為載體，按重量份計的組分及配比如下含水量小于1％的鹽酸氧阿苯達唑1～20份；含水量小于1％的沸石粉80～99份；它是按照下列步驟制備的將鹽酸氧阿苯達唑和載體沸石粉粉碎后分別過4號標準藥篩，于105℃烘箱中干燥2h，使其含水量小于1％，按配方量準確秤取鹽酸氧阿苯達唑和沸石粉，先將全量一半的沸石粉倒入混合機，再將鹽酸氧阿苯達唑用等量的沸石粉稀釋后倒入混合機，補足沸石粉至全量，混合時間為5～15min。
2、 根據(jù)權利要求1所述的預混劑，其特征在于，按重量份計的組分及配比如下 含水量小于1%的鹽酸氧阿苯達唑2 10份；含水量小于1%的沸石粉90 98份。
3、 根據(jù)權利要求1所述的預混劑，其特征在于，按重量份計的組分及配比如下-含水量小于1%的鹽酸氧阿苯達唑5份；含水量小于1%的沸石粉95份。
4、 權利要求l、 2或3所述的預混劑在豬、牛、羊全價配合料中的應用。
5、 權利要求4的應用，其特征是，按活性成分計的給藥劑量為5 10毫克/公斤體重。
全文摘要
本發(fā)明屬于飼料藥物添加劑應用技術領域，具體涉及一種獸用鹽酸氧阿苯達唑預混劑的制備及應用。本發(fā)明以鹽酸氧阿苯達唑為有效成分，用載體沸石粉混合均勻后制成預混劑，按重量份計含水量小于1％的鹽酸氧阿苯達唑1～20份，含水量小于1％的沸石粉80～99份，按照常規(guī)方法混合為成品。本發(fā)明制備的預混劑可添加于豬、羊、牛全價配合料中，用于防治家畜體內(nèi)寄生蟲病。按活性成分計給藥劑量為5～10毫克/公斤體重。本發(fā)明制備的預混劑性能優(yōu)良，生物利用度高，殘留消除快。
文檔編號A61K31/4184GK101536983SQ200910061679
公開日2009年9月23日 申請日期2009年4月23日 優(yōu)先權日2009年4月23日
發(fā)明者劉振利, 彭大鵬, 戴夢紅, 旭 王, 王玉蓮, 袁宗輝, 陳冬梅, 陶燕飛, 勇 韓, 黃玲利 申請人:華中農(nóng)業(yè)大學