專利名稱：N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺(乙氧苯柳胺)是一種非甾體類抗炎抗過(guò)敏藥 物，是我國(guó)自行研制開發(fā)的一類新藥，臨床研究發(fā)現(xiàn)N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲 酰胺對(duì)神經(jīng)性皮炎、濕疹、痤瘡具有明顯確切的療效。
中國(guó)專利CN1050588A公開了一種N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的合成方 法-即先將7JC楊酸制成苯酯或者甲酯，然后與4-乙氧基苯胺進(jìn)行酯胺交換反 應(yīng)得到目標(biāo)化合物，該方法中酯胺交換反應(yīng)溫度多在13(TC以上，實(shí)際操作中發(fā) 現(xiàn)由于反應(yīng)溫度很高，使得最終產(chǎn)物中含雜質(zhì)較多，而且產(chǎn)物顏色比較深，影 響了終產(chǎn)品的質(zhì)量。中國(guó)專利CN1166484A和CN101085746A公開的N^(乙氧苯 基)-2-羥基苯甲酰胺合成方法中，使用了大量的苯類芳烴作為反應(yīng)溶劑，雖然反 應(yīng)收率比較高，但由于苯類芳烴大多數(shù)都具有比較強(qiáng)的毒性，因此大規(guī)模生產(chǎn) 受到限制，而且不利于環(huán)保和人體健康。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服目前N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺制備方法的不 足，提供一種原料經(jīng)濟(jì)易得、反應(yīng)路線短、反應(yīng)條件溫和、收率高、產(chǎn)品純度 好的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的-本發(fā)明所述制備方法按以下反應(yīng)路線進(jìn)^S
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將水楊酸與氯化亞砜混合，在不使用任何溶劑的情況下回流反應(yīng)得到水楊
將水楊酰氯與4-乙氧基苯胺混合，用有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿作為除酸劑，在非 質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺，采用的除酸劑具 體為無(wú)水碳酸鉀、三乙胺、吡瞎，反應(yīng)溶劑具體為DMF、 二氯甲烷或者丙酮。
本發(fā)明選擇的起始原料簡(jiǎn)單易得，價(jià)格低廉，反應(yīng)路線短，反應(yīng)條件溫和， 不產(chǎn)生強(qiáng)酸強(qiáng)堿廢料，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)便，制備收率高，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，需要注意的是以下實(shí)施例所涉及 的反應(yīng)條件和原料目的在于對(duì)本發(fā)明作更好的說(shuō)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l
水楊酰氯的制備
將13.7g (O.lmol)水楊酸與23.8g (0.2md)氯化亞砜混合，攪拌下回流反 應(yīng)30分鐘，于5(TC以下減壓蒸餾除掉過(guò)量的氯化亞砜，得到無(wú)色油狀物15 5g。 !H-NMR (CDC!3): 4.92 (s， 1H); 6 91 (d， 1H); 7 05 (m, 1H); 7.46 (m， 1H); 7 94 (d， 1H〗。實(shí)施例2
N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備
將31 3g (0 2mo1)水楊酰氯溶解于200ml無(wú)水DMF中，攪拌下加入24.7g (0 18mo1) 4-乙氧基苯胺，隨后將混合物冷卻至0'C，加入無(wú)水碳酸鉀33.1g (0.24mol)，于O'C攪拌反應(yīng)4小時(shí)后升溫至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中 加入500ml冰水，撥拌1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，分出乙酸乙酯，依次 用水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到淺黃色固體42.58。 用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體384g.收率83%。熔點(diǎn)140.5 142 。C。 ！H-NMR (CDC13):33 (t. 3H); 3 95 (q， 2H); 5.05 (s, 1H); 672 (4 2H); 6 93 (d. 1H); 6.9S (m， 1H): 7 31 (in， 1H); 7 59 (d， 2H); 7.78 (d， 1H); 8.14 (s， br， 1H)。
實(shí)施例3
N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備
將31 3g (0.2mol)水楊酰氯溶解于150ml丙酮中，攪拌下加入24.7g (0 18mol) 4-乙氧基苯胺，隨后將混合物冷卻至Or，于2小時(shí)時(shí)間緩慢滴加吡 啶23 7g (0 3md)，滴加完畢后，保持該溫度繼續(xù)攪拌2小時(shí)，隨后升溫至室溫 攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾除去固體，將反應(yīng)液蒸干，加入200tnl7K，用乙酸乙酯 萃取，分出乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃 縮，得到淺黃色固體416g。用乙酸乙靡/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體35 9g, 收率78%。熔點(diǎn)140 5 1415。C。力-NMR (CDC13): 1.33 (t， 3H); 3.95 (q， 2H); 5 05 (s， 1H): 6 72 (d, 2H); 6 93 (d， 1H);《98 (m，陽(yáng))；7 31 (m，1H); 759 (d' 2H); 7 78 (d' 1H); S 14 (s, br, 1H)。 實(shí)施例4
N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備
將31.3g(0.2mol)水楊酰氯溶解于150ml二氯甲烷中，攪拌下加入24.7g (0〗8mo1) 4-乙氧基苯胺，隨后將混合物冷卻至0°C，于2小時(shí)時(shí)間緩慢滴加三 乙胺30g (0.3nid),滴加完畢后，保持該溫度繼續(xù)攪拌2小時(shí)，隨后升溫至室 溫?cái)埌璺磻?yīng)1小時(shí)，過(guò)濾除去畫體，將反應(yīng)液蒸干，加入200ml水，用乙酸乙 酯萃取，分出乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓 濃縮，得到淺黃色固體43.1g。用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體402g， 收率87%。熔點(diǎn)141 142。C。 'H-NMR (CDC13): 1 33 (t， 3H): 3 95 (q， 2H): 5 05 (s' 1H); 6.72 (《2H); 6.93 (d, 1H); 6 98 (m, 1H); 7 31 (m, 1H); 7 59 (d， 2H); 7 78 (d, 1H); 8 14 (s， br' 1H)。
權(quán)利要求
1.一種N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備方法，其特征在于先將水楊酸制成水楊酰氯，再與4-乙氧基苯胺反應(yīng)得到N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，由水楊酸制備水楊酰氯時(shí)，除了反應(yīng)物水 楊酸和氯化亞砜外，不使用任何溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備市法，制備N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺時(shí)，使 用的溶劑為二氯甲烷、丙酮或者DMF。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，制備N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺時(shí)，使 用的除酸劑為三乙胺、無(wú)水碳酸鉀或者吡啶。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，制備N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺時(shí)，反 應(yīng)溫度范圍在0'C到室溫之間。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，制備N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺時(shí)，反 應(yīng)時(shí)間為1到IO小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備方法，該方法的特征在于先將水楊酸制成水楊酰氯，再與4-乙氧基苯胺反應(yīng)得到N-(乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，收率高，產(chǎn)品純度好，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101555213SQ20091005917
公開日2009年10月14日 申請(qǐng)日期2009年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月4日
發(fā)明者廖文武, 軍 楊, 野 潘, 勇 王, 鵬 黎 申請(qǐng)人:成都樵楓科技發(fā)展有限公司