專(zhuān)利名稱(chēng)：一種難溶性藥物固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬固體分散體及其制備領(lǐng)域，特別是涉及一種難溶性藥物固體分散體及其制備 方法。
背景技術(shù)：
由于高通量篩選和組合化學(xué)的應(yīng)用以及生物工程技術(shù)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的活性物 質(zhì)可以用于疾病的治療與防護(hù)中，但其中約有40%以上存在溶解度問(wèn)題。那些體外實(shí)驗(yàn)具 有高度藥理活性的藥物，也往往由于溶解度問(wèn)題而不能充分發(fā)揮其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值。 困擾難溶性藥物制劑的難題包括①由于較差的溶解度，口服給藥的吸收不完全，生物利 用度低；②即使應(yīng)用增溶劑，藥物也不能夠以注射方式給藥達(dá)到良好的療效；③對(duì)于那 些水溶性較差而具有一定脂溶性的藥物，可以使用混合溶劑或者微包裹技術(shù)。但是又帶來(lái) 載藥量低、包封率低、需要使用大量載體材料等問(wèn)題，致使不能得到期望的治療效果，或 者增加藥物報(bào)批工作難度。④對(duì)于水溶性、脂溶性均較差的藥物，尚缺乏解決問(wèn)題的有效 方法。
因此藥劑學(xué)領(lǐng)域研究人員一直尋求各種各樣的技術(shù)來(lái)改善藥物的溶解性能，提高藥物 的生物利用度并增進(jìn)療效、降低毒性。這些技術(shù)包括對(duì)藥物進(jìn)行微粉化、改性PEG化、糖 化，合成水溶性前體藥物、通過(guò)環(huán)糊精包合、采用固體分散體等技術(shù)。制藥生產(chǎn)實(shí)踐中， 針對(duì)難溶性藥物的措施多著眼于提高藥物的溶解度和溶出速率，廣為應(yīng)用的手段是藥物微 粉化，即用氣流粉碎、膠體磨、球磨等手段將藥物加工至微米級(jí)，粒子粒徑一般小于25pm， 只有極少數(shù)藥物粒子粒徑小于lpm。在該尺度范圍內(nèi)，由于粒子表面積的增加，可以增加 藥物的溶出速率，但藥物的溶解度并未得到提高。
在上述各種方法中，固體分散體方法被認(rèn)為是最有效果的方法之一。目前主要有兩類(lèi) 固體分散體制備方法，其一為熔融法，其二為有機(jī)溶劑揮發(fā)方法。對(duì)于許多難溶藥物，這 兩類(lèi)方法制備的固體分散體已經(jīng)取得較好的研究效果與應(yīng)用價(jià)值。但是對(duì)于一類(lèi)特殊難溶 解藥物，應(yīng)用這兩種方法均難以制備出有效的固體分散體，這類(lèi)藥物熔點(diǎn)高， 一般在200 'C以上，除了難溶于水外，也難溶解于常規(guī)有機(jī)溶劑。
因此，到目前為止，還未見(jiàn)到針對(duì)該類(lèi)藥物固體分散體制備工藝與方法的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種難溶性藥物固體分散體及其制備方法，本發(fā)明 的難容性藥物固體分散體，利用難容性藥物在水中的溶解性具有溫度依賴性的特點(diǎn)，溫度升高，增加了藥物的溶解度、提高藥物的溶解速率、改善藥物的溶出性能；該制備方法操 作簡(jiǎn)單，成本低，對(duì)環(huán)境友好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的一種難溶性藥物固體分散體，其組分包括難溶性藥物和水溶性聚合物，其 質(zhì)量比為卜80: 20~99;
所述的難溶性藥物為阿昔洛韋、豆腐果甙、齊墩果酸、燈盞花素、阿魏酸或?qū)σ阴；?br> 氨基酚等；
所述的水溶性聚合物為聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素、尤特奇、透明質(zhì)酸或聚 乳酸等；
所述的難溶性藥物和水溶性聚合物的質(zhì)量比為20~60: 40~80; 優(yōu)選的難溶性藥物和水溶性聚合物的質(zhì)量比為40: 60。 本發(fā)明的一種難溶性藥物固體分散體的制備方法，包括
(1) 將難溶性藥物和水溶性聚合物按質(zhì)量比1~80: 20 99共溶于水中，得到懸浮液， 然后升溫至70 9(TC，形成不飽和共溶溶液，并恒溫24h;
(2) 趁熱將上述共溶溶液用液氮迅速冷卻成固體，然后轉(zhuǎn)移到真空冷凍干燥器中， 真空度500Pa，溫度為-46'C，干燥20 24h后，即得難溶性藥物固體分散體。
所述步驟(1)中的難溶性藥物與水的質(zhì)量比為1~2: 50;
所述步驟(1)中的難溶性藥物為阿昔洛韋、豆腐果甙、齊墩果酸、燈盞花素、阿魏 酸或?qū)σ阴；被拥龋?br> 所述步驟(1)中的水溶性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、尤特奇、 透明質(zhì)酸或聚乳酸等；
所述步驟(1)中的的難溶性藥物和水溶性聚合物的質(zhì)量比為20 60: 40~80。 有益效果
本發(fā)明的難容性藥物固體分散體，利用難容性藥物在水中的溶解性具有溫度依賴性的 特點(diǎn)，溫度升高，增加了藥物的溶解度、提高藥物的溶解速率、改善藥物的溶出性能；該 制備方法操作簡(jiǎn)單，成本低，對(duì)環(huán)境友好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為阿昔洛韋飽和溶解度隨溫度與聚合物含量變化情況； 圖2為工藝流程圖3為所制備固體分散體中藥物存在形式與熱干燥方法偏光顯微觀察(其中，a-冷凍真空干燥膜，b-熱干燥膜，C-常溫干燥膜，d-阿昔洛韋從自身溶液的結(jié)晶)； 圖4為固體分散體對(duì)藥物阿昔洛韋溶出性能的改善作用。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù) 人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限 定的范圍。
實(shí)施例1
(1) 阿昔洛韋一聚乙烯吡咯烷酮升溫共溶溶液制備
測(cè)定不同溫度下(25， 40， 60, 80 。C)，阿昔洛韋在不同含量的聚乙烯吡咯垸酮水溶液中 (0%,50%， 10%, 15。/。，20。/。w/v)的飽和溶解度。樣品在固定溫度下振蕩48小時(shí)，然后取樣用 0.22/on濾膜進(jìn)行過(guò)濾，用O.l NNaOH水溶液稀釋400倍左右，于252 nm處測(cè)定紫外吸 光度，計(jì)算飽和溶解度，結(jié)果如圖l所示；
根據(jù)圖1結(jié)果，將25克阿昔洛韋與50克聚乙烯吡咯垸酮放入1000克水中，常溫下形成 阿昔洛韋懸浮液，不斷升高溫度到85。C，使懸浮液變成阿昔洛韋與聚乙烯吡咯垸酮的不飽 和共溶溶液，將溶液在該溫度下恒定24h。
(2) 阿昔洛韋固體分散體制備
按圖2所示，將實(shí)施例l中的熱共溶溶液用液氮迅速冷卻成固體，然后轉(zhuǎn)移到真空冷凍 干燥器中進(jìn)行干燥(真空度500Pa，溫度為零下46'C) ， 24小時(shí)后取出膜狀固體分散體。 固體分散體中阿昔洛韋存在狀態(tài)分析
將實(shí)施例1中的熱共溶溶液滴于載玻片中，同上述過(guò)程一樣，制備樣品用偏光顯微鏡 進(jìn)行觀察，結(jié)果如圖3a所示。
將l滴將實(shí)施例l中的熱共溶溶液滴于2片載玻片上，l片自然干燥，另一片在85'C 下烘干，并另去85'C沒(méi)有PVP的飽和阿昔洛韋水溶液滴于載玻片上，將上述制備樣品用 偏光顯微鏡進(jìn)行觀察，結(jié)果如圖3b、 c和d所示。
對(duì)比幾種觀察結(jié)果可知，PVP能夠組織藥物晶體的產(chǎn)生與成長(zhǎng)，有利于促進(jìn)藥物的溶 解；在常溫下干燥熱共溶溶液，由于干燥時(shí)間長(zhǎng)，晶體成長(zhǎng)較大；在高溫下烘干則容易導(dǎo) 致相分離，膜表面不光滑，只有在迅速冷凍然后干燥的條件下，既能有效高度抑制藥物晶 體的產(chǎn)生與增長(zhǎng)，又能使形成的膜均勻光滑。固體分散體中阿昔洛韋的體外溶出特征分析
采用體外溶出實(shí)驗(yàn)對(duì)比研究固體分散體中阿昔洛韋與阿昔洛韋原料藥的體外熔出性 能。溶出條件為按中國(guó)藥典2005版附錄XD釋放度測(cè)定第二法漿法進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)。 轉(zhuǎn)速100rpm，溫度37土0.rC，溶出介質(zhì)為900mL生理鹽水。自樣品與介質(zhì)接觸時(shí)開(kāi)始記 時(shí)，分別于預(yù)定時(shí)間取樣5mL， 0.22 pm微孔濾膜過(guò)濾，得到溶出液樣品，并立刻補(bǔ)充同 體積等溫新鮮介質(zhì)。對(duì)樣品進(jìn)行紫外測(cè)定，計(jì)算溶出介質(zhì)中阿昔洛韋的含量，計(jì)算藥物累 積溶出百分比，重復(fù)6次。結(jié)果如圖4所示，所制備的膜分散體在20分鐘內(nèi)能夠完全釋 放藥物，而原料藥在90分鐘時(shí)，僅釋放54.7%,提高藥物溶出速率近IO倍。
實(shí)施例2
阿魏酸一聚乙烯吡咯烷酮固體分散體制備
將20克阿魏酸與50克聚乙烯吡咯烷酮放入1000克水中，常溫下形成阿魏酸懸浮液，不 斷升高溫度到7(TC ，使懸浮液變成阿魏酸與聚乙烯吡咯烷酮的不飽和共溶溶液，將溶液 在該溫度下恒定？ ？時(shí)間。然后將熱共溶溶液用液氮迅速冷卻成固體，然后轉(zhuǎn)移到真空冷 凍干燥器中進(jìn)行干燥(真空度500Pa，溫度為零下46"， 24小時(shí)后取出即得阿魏酸-聚乙烯 吡咯烷酮固體分散體。
實(shí)施例3
對(duì)乙?；被右挥忍仄婀腆w分散體制備
將40克對(duì)乙?；被优c50克尤特奇放入1000克水中，常溫下形成乙?；被?懸浮液，不斷升高溫度到70°C ,使懸浮液變成對(duì)乙?；被优c尤特奇的不飽和共溶溶 液，將溶液在該溫度下恒定24h;然后將熱共溶溶液用液氮迅速冷卻成固體，然后轉(zhuǎn)移到 真空冷凍干燥器中進(jìn)行干燥(真空度500Pa，溫度為零下46'C) ， 24小時(shí)后取出即得對(duì)乙 ?；被?尤特奇固體分散體。
實(shí)施例4
豆腐果甙一羥丙基甲基纖維素固體分散體制備
將20克豆腐果甙與40克羥丙基甲基纖維素放入1000克水中，常溫下形成豆腐果甙 懸浮液，不斷升高溫度到70°C ，使懸浮液變成豆腐果甙與羥丙基甲基纖維素的不飽和共 溶溶液，將溶液在該溫度下恒定24h;然后將熱共溶溶液用液氮迅速冷卻成固體，然后轉(zhuǎn) 移到真空冷凍干燥器中進(jìn)行干燥(真空度500Pa，溫度為零下46'C) ， 24小時(shí)后取出即得豆腐果武一羥丙基甲基纖維素固體分散體。
實(shí)施例5
齊墩果酸一透明質(zhì)酸固體分散體制備
將5克齊墩果酸與20克透明質(zhì)酸放入1000克水中，常溫下形成齊墩果酸懸浮液，不 斷升高溫度到70°C ，使懸浮液變成豆腐果甙與透明質(zhì)酸的不飽和共溶溶液，將溶液在該 溫度下恒定24h;然后將熱共溶溶液用液氮迅速冷卻成固體，然后轉(zhuǎn)移到真空冷凍干燥器 中進(jìn)行干燥(真空度500Pa，溫度為零下46t:) , 24小時(shí)后取出即得齊墩果酸一透明質(zhì)酸 固體分散體。
權(quán)利要求
1.一種難溶性藥物固體分散體，其組分包括難溶性藥物和水溶性聚合物，其質(zhì)量比為1～80∶20～99。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種難溶性藥物固體分散體，其特征在于所述的難溶性藥物為 阿昔洛韋、豆腐果甙、齊墩果酸、燈盞花素、阿魏酸或?qū)σ阴；被印?br> 3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種難溶性藥物固體分散體，其特征在于所述的水溶性聚合物 為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、尤特奇、透明質(zhì)酸或聚乳酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種難溶性藥物固體分散體，其特征在于所述的難溶性藥物和水溶性聚合物的質(zhì)量比為20~60: 40~80。
5. —種難溶性藥物固體分散體的制備方法，包括(1) 將難溶性藥物和水溶性聚合物按質(zhì)量比1~80: 20 99共溶于水中，得到懸浮液， 然后升溫至70 90'C，形成不飽和共溶溶液，并恒溫24h;(2) 趁熱將上述共溶溶液用液氮迅速冷卻成固體，然后轉(zhuǎn)移到真空冷凍干燥器中， 真空度500Pa,溫度為-46'C，干燥20 24h后，即得難溶性藥物固體分散體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種難溶性藥物固體分散體的制備方法，其特征在于所述步驟 (1)中的難溶性藥物與水的質(zhì)量比為1~2: 50。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種難溶性藥物固體分散體的制備方法，其特征在于所述步驟 (1)中的難溶性藥物為阿昔洛韋、豆腐果甙、齊墩果酸、燈盞花素、阿魏酸或?qū)σ阴；被印?br> 8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種難溶性藥物固體分散體的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的水溶性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、尤特奇、透明質(zhì)酸或聚 乳酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種難溶性藥物固體分散體的制備方法，其特征在于所述步驟 (1)中的的難溶性藥物和水溶性聚合物的質(zhì)量比為20 60: 40~80。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種難溶性藥物固體分散體，其組分包括難溶性藥物和水溶性聚合物，其質(zhì)量比為1～80∶20～99；其制備包括將難溶性藥物和水溶性聚合物按質(zhì)量比1～80∶20～99共溶于水中，得到懸浮液，然后升溫至70～90℃，形成不飽和共溶溶液，并恒溫24h；趁熱將上述共溶溶液用液氮迅速冷卻成固體，然后轉(zhuǎn)移到真空冷凍干燥器中，真空度500Pa，溫度為-46℃，干燥20～24h后，即得難溶性藥物固體分散體。該難容性藥物固體分散體，利用難容性藥物在水中的溶解性具有溫度依賴性的特點(diǎn)，溫度升高，增加了藥物的溶解度、提高藥物的溶解速率、改善藥物的溶出性能；該制備方法操作簡(jiǎn)單，成本低，對(duì)環(huán)境友好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101618012SQ20091005466
公開(kāi)日2010年1月6日 申請(qǐng)日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者余燈廣, 朱利民, 偉 聶 申請(qǐng)人:東華大學(xué)