專利名稱：一種用于鎂合金血管內(nèi)支架表面的改性方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合金表面改姓，具體涉及鎂合金血管內(nèi)支架表面改性，屬于醫(yī)療器械技 術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2004年全球疾病負(fù)擔(dān)》顯示，心血管疾病是全世界主要的死 亡原因，2004年全球死于缺血性心臟病的患者約有720萬，占總死亡率的12.2%，在20個(gè) 常見死亡率疾病中高居第一。中國衛(wèi)生部在《2008年中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》中分析2007年 中國城市居民主要疾病死亡率構(gòu)成表明心臟疾病死亡率為16. 29%，僅排于惡性腫瘤和腦 血管疾病之后第三位。心血管病死亡率和致殘率較高的主要有缺血性心臟病和冠脈栓塞; 心血管疾病需要良好的飲食、運(yùn)動(dòng)等日常生活習(xí)慣去預(yù)防，但缺血性心臟病、冠脈栓塞 等的病人則需要心血管外科或支架介入手術(shù)進(jìn)行及時(shí)的治療。
心血管手術(shù)以血管內(nèi)支架植入的介入治療為主。支架植入術(shù)是在經(jīng)皮穿刺腔內(nèi)冠狀 動(dòng)脈成形術(shù)基礎(chǔ)上，通過導(dǎo)管將支架送到病變處，并使其擴(kuò)張后對(duì)血管起力學(xué)支撐作用。 血管內(nèi)支架可有效地防止手術(shù)后的急性閉塞，并降低了再狹窄的發(fā)生率。當(dāng)前在臨床上 的廣泛應(yīng)用中，血管內(nèi)支架的一些弊端顯現(xiàn)出來，支架內(nèi)形成血栓造成血管再狹窄，材 料生物相容性不良等。血管內(nèi)支架置入體內(nèi)后，與血管壁的接觸和血流的耦合等等問題 尤為重要，只有提高支架對(duì)于血管壁、血液的相容性，才能減少血液在支架表面的血栓 沉積以造成的血管再狹窄現(xiàn)象。
鎂合金具有良好的生物相容降解性和一定的金屬力學(xué)性能，中國發(fā)明專利 200610109421.3公開的鎂合金血管內(nèi)支架可以植入人體體內(nèi)后6—18周內(nèi)降解完成， 然而在降解過程中支架由于結(jié)構(gòu)成分的丟失，而影響到其最重要的、支持疏通狹窄血管 的作用。
中國發(fā)明專利申請(qǐng)200710012808. 1公開了一種可完全降解吸收的藥物緩釋鎂合金 支架及應(yīng)用，血管內(nèi)支架的藥物涂層采用的是高分子可降解藥物涂覆方法，但藥物和基 體的結(jié)合并不能有效緊密的結(jié)合，當(dāng)藥物在30天緩釋周期之后鎂合金支架基體也隨之加快降解，而狹窄血管又可能重新回到病變堵塞狀態(tài)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種增強(qiáng)鎂合金血管內(nèi)支架的安全有 效性和減緩甚至消除血管再狹窄的發(fā)生的用于鎂合金血管內(nèi)支架表面的改性方法。 本發(fā)明的目的通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)-
一種用于鎂合金血管內(nèi)支架表面的改性方法，包括可控降解的鎂合金血管內(nèi)支架表 面微弧氧化改性處理和藥物分子仿生沉積，鎂合金血管內(nèi)支架基體表面先進(jìn)行鎂合金微 弧氧化改性處理，形成可控降解的、具有致密孔隙率的微孔陶瓷氧化膜層，膜層厚度 80—120um，孔隙率20—40%;在微孔陶瓷氧化膜層上進(jìn)行可促內(nèi)皮生長或溶栓抗凝 的藥物分子仿生沉積，沉積層厚度為5—10um;
所述的鎂合金微弧氧化改性處理是將鎂合金支架取出干燥后，在高頻開關(guān)電源輸出 功率為350—400W，功率密度為160—200 W/cm2，開關(guān)頻率為180—250kHz條件下，依 次在45 — 6(TC的鈣鹽電解液和50—60'C的磷酸鹽電解液分別進(jìn)行20—30分鐘和15 — 20分鐘的微弧氧化，使得支架表面獲微孔陶瓷氧化膜層；所述鈣鹽電解液原料配方包 括0.085—0.28 mol/LNH4H2P04和0.082—0.15 mol/L Ca(CH3COO)2 H20;所述磷酸鹽 電解液原料配方包括15_16g/L Na5P301()、 1.5—2g/L NaOH、 0.5 — 1 g/L NaW04和1.7 —1.9g/LNa2EDTA。
所述的微孔陶瓷氧化膜層上進(jìn)行促內(nèi)皮生長或溶栓抗凝的藥物分子仿生沉積包括
如下步驟
a、 配制PH為4， Ca與P摩爾比為1. 67的Ca(N0》2和(,4)21^04混合溶液，并將可 促內(nèi)皮生長或溶栓抗凝的藥物分子溶解于溶液中，使得其質(zhì)量濃度配制成0. 08—10%， 然后進(jìn)行超聲振蕩15—20分鐘，超聲波頻率為30—50kHz;
b、 待鎂合金支架千燥后，將鎂合金支架放于在步驟a處理的混合溶液中，溫度調(diào) 控在60—10(TC內(nèi)，保持30—60分鐘的超聲周期性振蕩，其中每次超聲振蕩5 —15分 鐘，停止超聲處理5分鐘，超聲波頻率為50—60kHz;使得藥物分子被吸附于生成的納 米羥基磷灰石晶體表面；
c、 取出鎂合金支架，放于真空干燥箱中，40—12(TC之間干燥15 — 30分鐘后，沉 積涂層厚度為5 — 10n m，生成的支架表面涂層光滑均勻。
所述的促內(nèi)皮生長或溶栓抗凝的藥物為促內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、抗生素、抗凝藥物分 子、溶解纖維蛋白藥物分子、消炎藥物分子、紫杉醇、非類固醇藥物分子中的一種或多種。在支架表面制備的促內(nèi)皮細(xì)胞生長因子是為了促使血管壁最外層的單膜內(nèi)皮細(xì)胞膜 層可以有效快速地在支架表面生長遷移，覆蓋支架以減少支架和血液接觸的可能性，從 而降低血液栓子在支架表面的沉積幾率；而抗生素藥物涂層則是為了抑制平滑肌細(xì)胞在 支架表面上的生長遷移，可以阻止支架表面的平滑肌細(xì)胞層不斷增生而形成再狹窄；抗 凝藥物分子和溶解纖維蛋白藥物分子涂層的作用均是溶解和支架接觸的血液栓子以及 避免其不斷地在支架表面沉積；消炎藥物可防治一些支架植入過程中的血管異物排斥副 作用；紫杉醇與腫瘤細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚，阻斷有絲分裂， 從而抑制腫瘤生長，具有較雖的抗癌作用，但紫杉醇對(duì)已有房室傳導(dǎo)障礙或心功能不全 患者心血管系統(tǒng)也具有毒性，支架的紫杉醇涂層必須按實(shí)際情況尤其對(duì)心血管腫瘤病人 才能適量設(shè)計(jì)使用；非類固醇類抗炎藥(NSAID)是一類具有解熱、止痛、抗炎和抑制 血小板凝集作用的藥物，心血管疾病患者驟然停用阿司匹林消炎藥會(huì)增加近期心血管事 件風(fēng)險(xiǎn)，因此需要在支架表面制備可緩慢緩釋的非類固醇類抗炎藥物涂層，對(duì)血液抗凝 的同時(shí)可降低心血管病發(fā)的幾率。
微弧氧化是一種在有色金屬表面原位生長陶瓷層的新技術(shù)，它具有與金屬基體結(jié)合 力強(qiáng)、電絕緣性好、光學(xué)性能優(yōu)良、耐熱沖擊、耐磨損、耐腐蝕等特性，表面防護(hù)效果 遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的表面處理方法。鎂合金微弧氧化過程中，電源提供的電能一部分消耗在 電解液中，使電解液的溫度升高；另一部分用于生成陶瓷膜。在成膜過程中，氣體被擊 穿發(fā)出弧光，由于放電微區(qū)的瞬間溫度可高達(dá)200(TC，氣體元素和鎂合金表面元素在 電弧高溫作用下，發(fā)生強(qiáng)烈的反應(yīng)，熔融態(tài)鎂及其它合金元素的氧化物在電解液的"液 淬"冷卻下以冶金結(jié)合方式結(jié)合在一起。磷酸鹽電解液體系制備的鎂合金微弧氧化膜層 表面分布著大量均勻的放電微孔，孔徑在l一3 u m之間，孔隙率即微孔總大小占膜層總 面積的2 — 50%。
將制備成型的鎂合金血管內(nèi)支架作為樣品，表面超聲波凈化處理后，放入電解槽中 微弧氧化處理。微弧氧化電源為高頻開關(guān)電源。不銹鋼為陰極，試樣為陽極。分別用去 離子水配制鈣鹽電解液和磷酸鹽電解液中，進(jìn)行微弧氧化，最終形成厚度10 — 100um、 具有20—40%孔隙率的微孔陶瓷氧化膜層。
仿生沉積法是近年來發(fā)展的一種在類似于人體環(huán)境條件的溶液中在材料基體表面 自然沉積離子的一種生物材料涂層覆膜方法，其較于等離子噴涂、激光熔覆、SOL—GEL 法、電化學(xué)沉積等其他生物涂層方法具有更多的優(yōu)越性在低溫下進(jìn)行，為共沉積蛋白 質(zhì)等生物大分子提供了可能性；可在形狀復(fù)雜和多孔的基體上形成均勻的、緊密結(jié)合的 涂層；工藝簡單、費(fèi)用較低。本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)和有益效果-
1、 本發(fā)明對(duì)目前國內(nèi)外最新的鎂合金血管內(nèi)支架進(jìn)行兩層表面改性涂層的設(shè)計(jì)， 可以有效地控制鎂合金在人體血管內(nèi)的降解率，與國內(nèi)外鎂合金血管內(nèi)支架(如中國發(fā) 明專利申請(qǐng)20710012808. l)的降解率相比較更為緩慢，本發(fā)明提高了鎂合金血管內(nèi)支 架的體內(nèi)壽命保證了其力學(xué)支撐疏通血管的功效。
2、 本發(fā)明在鎂合金血管內(nèi)支架上使用了鎂合金表面處理方法-微弧氧化，可在支架 表面形成一層微孔形狀的陶瓷氧化膜層，使得支架基體可避免與血液的接觸而快速降 解；本發(fā)明使用的二次高頻微弧氧化工藝也可有效控制支架表面陶瓷氧化膜層的微孔孔 隙率和膜層厚度，通過這兩個(gè)參數(shù)調(diào)控支架的降解速度，孔隙率越大，膜層越薄，支架
降解率越快；支架表面陶瓷氧化膜層的微孔形狀可以更為有效緊密地沉積和裝載藥物分 子，并能吸收一部分支架表面血液流場(chǎng)的流動(dòng)能量。
3、 本發(fā)明使用的藥物分子仿生沉積工藝，藥物分子在類似于人體環(huán)境條件的混合 溶液中伴隨著納米羥基磷灰石晶體的生成而被吸附于晶體表面；納米羥基磷灰石晶體與 支架表面微弧氧化生成的陶瓷氧化膜層有良好的沉積結(jié)合能力，從而把藥物分子緊密涂 敷在支架表面，起到抗凝血、溶血栓、抑腫瘤、促內(nèi)皮化等防止血管再狹窄的功效。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖
及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，但是本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不 局限于實(shí)施例表示的范圍。 實(shí)施例1:
采用質(zhì)量純度為99.99%金屬鎂(其余0.01%為金屬鋁)使用惰性氣體保護(hù)激光雕刻 制作成網(wǎng)狀管式支架樣品，平均網(wǎng)絲徑O. l土0.02mra，分別在丙酮、酒精中超聲清洗10 分鐘；
支架取出干燥后，在高頻開關(guān)電源輸出功率400W，功率密度160 W/cm2，開關(guān)頻率 200kHz條件下，先后在45。C的鈣鹽電解液(0.28 mol/L NH4H2P04、 0.082 mol/L Ca(CH3COO)2 &0)和50。C的磷酸鹽電解液(15 g/L Na5P301G、 1.6 g/L NaOH、 1 g/L NaW04、 1.85 g/L二水合乙二胺四乙酸二鈉(Na2—EDTA))分別進(jìn)行20分鐘和15分 鐘的微弧氧化處理，使得支架表面獲得75ixm、具有40%孔隙率的微孔陶瓷氧化膜層；
配制PH為4， Ca與P摩爾比為1. 67的Ca(N03)2和(NH丄HP(V混合溶液中，并將分 子量3445kD的促內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF溶解于溶液中，使得其質(zhì)量濃度配制成4%， 然后進(jìn)行超聲振蕩15分鐘，超聲波頻率為50kHz。待支架干燥后，將支架放于在混合溶液中，溫度調(diào)控在6(TC內(nèi)，保持45分鐘的超 聲周期性振蕩，其中每次超聲振蕩10分鐘，停止超聲處理5分鐘，超聲波頻率為50kHz。 使得藥物分子被吸附于生成的納米羥基磷灰石晶體表面，同時(shí)晶體大小在35nm之間， 沉積在支架的表面微孔內(nèi)并填平光滑表面；
最后，取出支架，放于真空干燥箱中，8(TC之間干燥20分鐘后，沉積涂層厚度為 5um，生成的支架表面涂層光滑均勻，總厚度為80"m。
將表面改性后的鎂血管內(nèi)支架進(jìn)行人工血槳降解實(shí)驗(yàn)，可以觀測(cè)得到400天后鎂血 管內(nèi)支架完全降解。
與中國發(fā)明專利申請(qǐng)20710012808. l公開的30天藥物釋放周期以及0. 5 —5mm/year 降解率相比，本實(shí)施例的鎂血管內(nèi)支架厚度為0. l土0.02mm， 400天的完全降解率在 0. 09mm/year左右，即鎂支架的體內(nèi)降解率得到本實(shí)施例表面改性涂層有效的減緩控制， 支架可以在體內(nèi)血管置存更久的時(shí)間，可以履行疏通血管的功能。
實(shí)施例2:
采用AZ31鎂合金制作成支架樣品，平均絲徑0. l士0.02ram，分別在丙酮、酒精中 超聲清洗12分鐘；
支架取出干燥后，在高頻開關(guān)電源輸出功率380W，功率密度200 W/cm2，開關(guān)頻 180kHz條件下，先后在50。C的鈣鹽電解液(0.085 mol/L NH4H2P04、 0.106 mol/L Ca(CH3COO)2 H20)禾B 55。C的磷酸鹽電解液(15.3 g/LNa5P3O10、 1.5 g/LNaOH、 0.8 g/L NaW04、 1.7 g/L 二水合乙二胺四乙酸二鈉(Na2—EDTA))分別進(jìn)行25分鐘和18分鐘 的微弧氧化處理，使得支架表面獲得100iim、具有30%孔隙率的微孔陶瓷氧化膜層；
配制PH為4， Ca與P摩爾比為1. 67的。&(!^03)2和(朋4)2冊(cè)04混合溶液中，并將抗 癌藥物聚乳酸和分子量4kD的抗凝低分子肝素溶解于溶液中，使得其質(zhì)量濃度分別配制 成10%和0. 08%,然后進(jìn)行超聲振蕩20分鐘，超聲波頻率為30kHz。低分子肝素可以為 雷帕霉素和凝血酶抑制劑等抗凝藥物分子所代替。
待支架干燥后，將支架放于在混合溶液中，溫度調(diào)控在8(TC內(nèi)，保持60分鐘的超 聲周期性振蕩，每次超聲振蕩15分鐘，停止超聲處理5分鐘，超聲波頻率為60kHz; 使得藥物分子被吸附于生成的納米羥基磷灰石晶體表面，同時(shí)晶體大小在35nm之間， 沉積在支架的表面微孔內(nèi)并填平光滑表面；
最后，取出支架，放于真空干燥箱中，12(TC之間千燥15分鐘后，沉積涂層厚度為 8um，生成的支架表面涂層光滑均勻，總厚度為108um。將表明改性后的鎂血管內(nèi)支架進(jìn)行人工血漿降解實(shí)驗(yàn)，可以觀測(cè)得到460天后鎂血 管內(nèi)支架完全降解。
與中國發(fā)明專利申請(qǐng)20710012808. 1公開的30天藥物釋放周期以及0. 5 — 5咖/year 降解率相比，本實(shí)施例的鎂血管內(nèi)支架厚度為0.1土0.02mm， 460天的完全降解率在 0. 08mm/year左右，即鎂支架的體內(nèi)降解率得到本實(shí)施例表面改性涂層有效的減緩控制， 支架可以在體內(nèi)血管置存更久的時(shí)間，可以履行疏通血管的功能。
實(shí)施例3:
采用AZ91鎂合金制作成支架樣品(平均絲徑O. l士0.02mm)，分別在丙酮、酒精中 超聲清洗IO分鐘；
支架取出干燥后，在高頻開關(guān)電源輸出功率350W，功率密度180 W/cm2，開關(guān)頻 250kHz條件下，先后在60。C的鈣鹽電解液(0.217 mol/L NH4H2P04、 0.15 mol/L Ca(CH3COO)2 H20)和60。C的磷酸鹽電解液(16 g/L Na5P3O10、 2 g/L NaOH、 0.5 g/L NaW04、 1.9 g/L 二水合乙二胺四乙酸二鈉(Na2—EDTA))分別進(jìn)行30分鐘和20分鐘 的微弧氧化處理，使得支架表面獲得110um、具有20%孔隙率的微孔陶瓷氧化膜層；
配制PH為4， Ca與P摩爾比為1, 67的Ca(N0丄和(,4)2^04混合溶液中，并將紫 杉醇溶解于溶液中，使得其質(zhì)量濃度配制成3%，然后進(jìn)行超聲振蕩18分鐘，40kHz。
待支架干燥后，將支架放于在混合溶液中，溫度調(diào)控在IO(TC內(nèi)，保持30分鐘的 超聲周期性振蕩，每次超聲振蕩5分鐘，停止超聲處理5分鐘，超聲波頻率為50kHz; 使得藥物分子被吸附于生成的納米羥基磷灰石晶體表面，同時(shí)晶體大小在35nm之間， 沉積在支架的表面微孔內(nèi)并填平光滑表面；
最后，取出支架，放于真空干燥箱中，4(TC之間干燥30分鐘后，沉積涂層厚度為 10ym，生成的支架表面涂層光滑均勻，總厚度為120um。
將表明改性后的鎂血管內(nèi)支架進(jìn)行人工血漿降解實(shí)驗(yàn)，可以觀測(cè)得到600天后鎂血 管內(nèi)支架完全降解。
與中國發(fā)明專利申請(qǐng)20710012808. l公開的30天藥物釋放周期以及0. 5—5ram/year 降解率相比，本實(shí)施例的鎂血管內(nèi)支架厚度為0. l土0.02ram， 600天的完全降解率在 0. 06mm/year左右，即鎂支架的體內(nèi)降解率得到本實(shí)施例表面改性涂層有效的減緩控制， 支架可以在體內(nèi)血管置存更久的時(shí)間，可以履行疏通血管的功能。
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權(quán)利要求
1、一種用于鎂合金血管內(nèi)支架表面的改性方法，包括可控降解的鎂合金血管內(nèi)支架表面微弧氧化改性處理和藥物分子仿生沉積，其特征在于鎂合金血管內(nèi)支架基體表面先進(jìn)行鎂合金微弧氧化改性處理，形成可控降解的、具有致密孔隙率的微孔陶瓷氧化膜層，膜層厚度80-120 μm，孔隙率20-40％；在微孔陶瓷氧化膜層上進(jìn)行可促內(nèi)皮生長或溶栓抗凝的藥物分子仿生沉積，沉積層厚度為5-10μm；所述的鎂合金微弧氧化改性處理是將鎂合金支架取出干燥后，在高頻開關(guān)電源輸出功率為350-400W，功率密度為160-200W/cm2，開關(guān)頻率為180-250kHz條件下，依次在45-60℃的鈣鹽電解液和50-60℃的磷酸鹽電解液分別進(jìn)行20-30分鐘和15-20分鐘的微弧氧化，使得支架表面獲微孔陶瓷氧化膜層；所述鈣鹽電解液原料配方包括0.085-0.28mol/L NH4H2PO4和0.082-0.15 mol/L Ca(CH3COO)2·H2O；所述磷酸鹽電解液原料配方包括15-16g/L Na5P3O10、1.5-2g/L NaOH、0.5-1 g/L NaWO4和1.7-1.9g/LNa2 EDTA。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于鎂合金血管內(nèi)支架表面的改性方法，其特征在于，所 述的微孔陶瓷氧化膜層上進(jìn)行促內(nèi)皮生長或溶栓抗凝的藥物分子仿生沉積包括如下步驟a、 配制PH為4， Ca與P摩爾比為L 67的Ca(N03) 2和(NH4) 2冊(cè)04混合溶液，并將可 促內(nèi)皮生長或溶栓抗凝的藥物分子溶解于溶液中，使得其質(zhì)量濃度配制成0. 08_10%， 然后進(jìn)行超聲振蕩15_20分鐘，超聲波頻率為30—50kHz;b、 待鎂合金支架干燥后，將鎂合金支架放于在步驟a處理的混合溶液中，溫度調(diào) 控在60 — 10(TC內(nèi)，保持30—60分鐘的超聲周期性振蕩，其中每次超聲振蕩5 — 15分 鐘，停止超聲處理5分鐘，超聲波頻率為50—60kHz;使得藥物分子被吸附于生成的納 米羥基磷灰石晶體表面；c、 取出鎂合金支架，放于真空干燥箱中，40 —120'C之間干燥15 — 30分鐘后，沉 積涂層厚度為5 — 10um，生成的支架表面涂層光滑均勻。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于鎂合金血管內(nèi)支架表面的改性方法，其特征在于 所述的促內(nèi)皮生長或溶栓抗凝的藥物為促內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、抗生素、抗凝藥物分子、 溶解纖維蛋白藥物分子、消炎藥物分子、紫杉醇、非類固醇藥物分子中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開的一種用于鎂合金血管內(nèi)支架表面的改性方法，包括可控降解的鎂合金血管內(nèi)支架表面微弧氧化改性處理和藥物分子仿生沉積，鎂合金血管內(nèi)支架基體表面先進(jìn)行鎂合金微弧氧化改性處理，形成可控降解的、具有致密孔隙率的微孔陶瓷氧化膜層，膜層厚度80-120μm，孔隙率20-40％；在微孔陶瓷氧化膜層上進(jìn)行可促內(nèi)皮生長或溶栓抗凝的藥物分子仿生沉積，沉積層厚度為5-10μm；本發(fā)明的鎂合金血管內(nèi)支架表面的改性可以有效地提高支架體內(nèi)降解速率和其力學(xué)效能的對(duì)應(yīng)一致性，以及增加支架與血管壁的相容性和減少血管再狹窄率，降低病人的并發(fā)癥發(fā)生率、提高存活率和生活質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61L27/00GK101632842SQ20091004197
公開日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2009年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月20日
發(fā)明者勞永華, 支曉興, 黃岳山 申請(qǐng)人:華南理工大學(xué)