專利名稱：用于腎功能治療與保健的外用中藥組合物及其在制備腎功能治療與保健中藥巴布劑中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于腎功能治療與保健的外用中藥組合物及其在制備腎功能治 療與保健的中藥巴布劑(中藥水溶性凝膠貼劑)中的應用，特別是一種針對男性陽痿早泄、 前列腺疾病、精子活力低下、畏寒乏力，以及女子痛經(jīng)，月經(jīng)不調(diào)、陰冷治療，而專門研制的 親水性中藥巴布劑。
背景技術(shù)：
中醫(yī)學、中藥學與經(jīng)絡學是我國非物質(zhì)文明寶庫中，為人類生存、健康進行科學的 診療、康復的中華醫(yī)學模式。并總結(jié)出多種適應自然的方法，進行男性陽痿早泄、前列腺疾 病、精子活力低下、畏寒乏力，以及女子痛經(jīng)，月經(jīng)不調(diào)、陰冷治療，其中診療康復方法包括 飲中藥、針灸、藥膳、按摩等方法。目前中醫(yī)學對腎功能診療與保健功能藥物治療，在臨床上應用只有口服給藥方式 的中藥與藥酒。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于腎功能治療與保健的外用中藥組合物，以及這種外 用中藥組合物在制備腎功能治療與保健的中藥巴布劑中的應用。本發(fā)明是一種針對男性陽 痿早泄、前列腺疾病、精子活力低下、畏寒乏力，以及女子痛經(jīng)，月經(jīng)不調(diào)、陰冷治療，而專門 研制的親水性中藥巴布劑。本發(fā)明的技術(shù)方案是1、一種用于腎功能治療與保健的外用中藥組合物，其特征 在于，其原料藥組成與質(zhì)量份如下淫羊藿100仙茅60 75制附子45 55肉桂28 38。例如，每10片巴布劑貼其原料藥的質(zhì)量組成是淫羊藿100g ；仙茅60g 75g ； 制附子:45g 55g ；肉桂28g 38g。本申請推薦以下最佳質(zhì)量比例淫羊藿100仙茅67制附子50肉桂33。例如，每10片巴布劑貼其原料藥的質(zhì)量組成是淫羊藿100g ；仙茅67g ；制附子 50g;肉桂33g。本發(fā)明的優(yōu)化方案是，上述原料藥各組分均采用提取物，所述的提取物是指上述原料藥各組分水煎液的濃縮浸膏。更優(yōu)化地說，所述的提取物是指按照以下方法得到的提取物上述原料藥各組分 加20倍藥材量的體積水浸泡15min后，煎煮3次，每次1. 5hr，棄去藥渣，合并煎液，調(diào)節(jié)煎 液的溫度至30°C，加CTS中藥澄清劑，使提取液中含澄清劑濃度達0. 5%。，沉淀2hr后，取上 清液，濃縮至浸膏。以上所述的提取物的有效成分主要為淫羊藿苷，該提取方法與淫羊藿苷含量的關(guān) 系，見以下實驗。1. 1 色譜條件色譜柱=Hypersil 0DS2 (4. 6 X 250mm, 5 μ m)；流動相甲醇-0. 38% 磷酸溶液(48 52)；流速1. Oml/min ；檢測波長:270nm ；柱溫:40°C ；進樣量:10μ 1，淫羊 藿苷的保留時間為10. 2min。1.2溶液制備1. 2. 1淫羊藿苷對照品溶液的制備取淫羊藿苷對照品，精密稱定，加70%甲醇制 成每Iml含0. Olmg的對照品溶液。1. 2. 2供試品溶液的制備取提取液濾紙過濾，精密吸取續(xù)濾液2. 00ml，置50ml容 量瓶中，加70 %甲醇約40ml，超聲10分鐘，放冷置室溫，加70 %甲醇稀釋至刻度，搖勻，用 0. 45 μ m的濾膜濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液。1. 2. 3陰性對照溶液的制備取不含淫羊藿制備的提取液濾紙過濾，精密吸取續(xù) 濾液1. 00ml，置IOOml容量瓶中，加70%甲醇約40ml，超聲10分鐘，放冷置室溫，加70%甲 醇稀釋至刻度，搖勻，用0. 45 μ m的濾膜濾過，續(xù)濾液作為陰性對照溶液。分別取淫羊藿苷對照品溶液、供試品溶液與陰性對照溶液各10μ 1，注入液相色譜 儀測定，按供2. 1. 1項色譜條件測定HPLC色譜圖，HPLC色譜圖見圖3。1. 3標準曲線的制備取對照品溶液分別配成濃度為0. 010,0. 020,0. 050,0. 100、 0. 200與0. 501 μ g/ml，取10 μ 1，注入液相色譜儀測定，記錄色譜圖，測定其峰面積，以峰 面積為縱坐標(Y)，淫羊藿苷濃度為橫坐標(X)，繪制標準曲線，并計算回歸方程為Υ = 2407. 5Χ-1. 2576 (Y，峰面積，X，濃度，r = 0. 9999)。結(jié)果表明，在 0. 01 μ g/ml-O. 501 μ g/ml 濃度范圍內(nèi)，淫羊藿苷濃度與峰面積有良好的線性關(guān)系。結(jié)果見表-1、圖4 表-1淫羊藿苷濃度與峰面積的關(guān)系
濃度0.0100.0200.0500.1000.2000.501峰面積244812023847812051. 4精密度試驗精密吸取對照品溶液10μ 1，連續(xù)進針5次，測定淫羊藿苷面積值， 計算RSD值為1.23%，說明儀器的精密度良好。1. 5穩(wěn)定性試驗按供試品溶液制備方法制備供試品溶液一份，取續(xù)濾液，分別放置 0、2、4、8、12、24小時后進樣，記錄淫羊藿苷峰面積，結(jié)果淫羊藿苷RSD值為1. 82%，說明供 試品溶液在24小時內(nèi)穩(wěn)定性良好。1. 6重復性試驗按供試品溶液制備方法制備供試品溶液5份，然后測定峰面積，計 算含量的RSD值為1.3%。1. 7加樣回收率試驗取已知含量的同一批樣品約0. 25g共5份，精密稱定，置具塞
5錐形瓶中，精密加入濃度為0. 197mg/ml淫羊藿苷的稀乙醇溶液2ml按樣品測定項下的方法 進行測定峰面積，計算含量，結(jié)果平均回收率為100.6%，RSD值為1.4%。2、單因素考察提取工藝根據(jù)乾離貼提取過程中對淫羊藿苷含量影響的因素，包括 藥材浸泡時間、提取次數(shù)、提取時間、提取加水量，分別進行單因素考察。2. 1提取工藝按處方中藥材量稱取藥材，加一定藥材量倍數(shù)的體積水浸泡一定時 間，煎煮一定時間后，棄去藥渣，取煎煮液，按2. 1. 3項下標準曲線制備方法測定煎煮液中 淫羊藿苷的含量。2. 2藥材浸泡時間對淫羊藿苷提取的影響按處方中藥材量稱取5份藥材，分別加 20倍藥材量的體積水浸泡15、30、45、60、90min，煎煮1. 5h后，棄去藥渣，取煎煮液，按標準 曲線方法測定煎煮液中淫羊藿苷的含量，結(jié)果見下表_2及圖5 表-2不同浸泡時間提取物中淫羊藿苷的結(jié)果 從表-2及圖5中可知，當藥材浸泡時間為15min時，提取淫羊藿苷的量 (18. 52353 μ g)最高。2. 3加水量對淫羊藿苷提取的影響按處方中藥材量稱取5份藥材，分別加15、 17. 5,20,22. 5、25倍藥材量的體積水浸泡15min，煎煮1. 5h后，棄去藥渣，取煎煮液，按標準 曲線方法測定煎煮液中淫羊藿苷的含量，結(jié)果見表_3及圖6 表-3不同提取溶媒量提取物中淫羊藿苷的結(jié)果
提取溶媒量(倍)15.017.520.022.525.0提取液體積(m)270320415455535提取淫羊藿苷液濃度0.0495360.0449250.0446350.0357460.0264提取淫羊藿苷液量13.3747214.37618.5235316.2644314.124從表-3及圖6中可知，當加入藥材20倍量體積水時，提取淫羊藿苷的量 (18. 52353 μ g)最高。2. 4提取時間對淫羊藿苷提取的影響按處方中藥材量稱取5份藥材，分別加20倍 藥材量的體積水浸泡15min,分別煎煮0. 5、1. 0、1. 5、2. 0、2. 5h后，棄去藥渣，取煎煮液，按 標準曲線方法測定煎煮液中淫羊藿苷的含量，結(jié)果見表_4及圖7 表-4不同提取時間提取物中淫羊藿苷的結(jié)果
提取液體積(ml)415 提取淫羊藿苷液濃度 0.04463
(pg/ml)5
提取淫羊藿苷液量18.5235
(昭)3
395 0.044551
17.59765
445 0.033336
430 0.035289
14.83452
15.17427
提取時間(hr)0.51.01.52.02.5提取液體積 (ml)500400385470370
提取淫羊藿苷 液濃度(μ_) 提取淫羊藿苷0.029390.0394420.0419350.0406470.051779液量14.69515.776816.1449819.1040919.15823從表-4及圖7中可知，當藥材時間為2. 5hr時，提取淫羊藿苷的量最高 (19. 15823 μ g)。2. 5提取次數(shù)對淫羊藿苷提取的影響按處方中藥材量稱取5份藥材，分別加20倍 藥材量的體積水浸泡15min，分別煎煮1、2、3次，每次1. 5h，棄去藥渣，取煎煮液，按標準曲 線方法測定煎煮液中淫羊藿苷的含量，結(jié)果見下表_5及圖8 表-5不同提取次數(shù)提取物中淫羊藿苷的結(jié)果
提取次數(shù)(次)123提取液體積(ml)4028001300提取液淫羊藿苷的濃度(pg/ml)0.0394010.0226620.018923提取液淫羊藿苷的量(pg)15.839218.129624.5999從表_5及圖8中可知，當藥材提取次數(shù)為3次時，提取淫羊藿苷的量 (24. 5999 μ g)最高。3淫羊藿苷提取工藝的優(yōu)選3. 1提取工藝按處方中藥材量稱取藥材，加一定藥材量倍數(shù)的體積水浸泡一定時 間，煎煮一定時間后，棄去藥渣，取煎煮液，按2. 1. 3項下標準曲線制備方法測定煎煮液中
淫羊藿苷的含量。3. 2正交試驗在單因素考察基礎上，選擇加水量、浸泡時間、提取時間及提取次數(shù) 四個因素作為考察因素，每個因素3個水平，選擇正交設計表L9 (34)來進行試驗，提取藥材， 合并提取液，量取提取液的體積，按1. 3項下標準曲線制備方法測定提取液中淫羊藿苷的 含量。結(jié)果見表_6、表-7、表-8 :表-6L9(34)因素水平表
7因素
水平 _ 表-7L9 (34)正交試驗直觀分析結(jié)果 表-8L9 (34)正交試驗方差分析結(jié)果 根據(jù)表-7結(jié)果，可以判斷各因素對淫羊藿苷提取影響大小的順序為D > C > B > A，最佳的提取工藝為=A3B1C3D3，即取藥材加20倍于藥材量體積水，浸泡15min，提取3 次，每次2. 5h，棄去藥渣，合并煎液即得。由表_8可見，D因素對淫羊藿苷提取呈顯著性影 響，A、B、C因素在考察范圍內(nèi)影響較小，無顯著性，因此考慮生產(chǎn)實踐成本與效率，我們采用 一個可行工藝為取藥材加20倍于藥材量體積水，浸泡15min，提取3次，每次1. 5h，棄去藥 渣，合并煎液即得。并對此工藝進行驗證，驗證結(jié)果見表_9 表-9提取工藝的驗證結(jié)果表
根據(jù)表-9的結(jié)果，提取液中淫羊藿苷平均量為69. 7417 μ g，比正交試驗中任何一 個試驗的提取液中淫羊藿苷的量都高，因此，此提取工藝是可行的。4提取物精制工藝的研究4. 1醇沉精制工藝研究按照2. 4項篩選的最佳提取工藝提取，得提取液，分成9等份，在每等份乾離貼提
取液中加無水乙醇，使9等份提取液中含無水乙醇分別為10 %、20 %、30 %，-----，90 %，攪
勻后沉淀，結(jié)果見表-10。表-10不同濃度對提取液精制結(jié)果 由表-10可知提取液中藥液與沉淀分界不明顯，呈現(xiàn)混濁狀態(tài)。因此用乙醇精制 工藝不適宜。4. 2中藥澄清劑(CTS)精制工藝研究4. 2. ICTS用量考察按照2. 4項篩選的最佳提取工藝提取，得提取液，分成5等 份，在每等份提取液中分別加入CTS中藥澄清劑，使5等份提取液中含CTS中藥澄清劑濃度 分別為0. 5%。、1. 0%。、1. 5%。、2. 0%。與2. 5%。，攪勻沉淀2hr后，觀察藥液澄清情況，結(jié)果見 表-11 表-11不同中藥澄清劑用量對提取液精制影響結(jié)果
提取液含 CTS的濃度0. 5%01. 0%01. 5%02. 0% 2. 5% 藥液澄清情況藥液與沉淀 分界清晰藥液與沉淀分界 不明顯藥液與沉淀分界 不明顯藥液與沉淀分界 不明顯藥液與沉淀分界 不明顯由表-11可知，提取液中含CTS中藥澄清劑濃度為0.5%。時，藥液與沉淀分界清晰。4. 2. 2CTS加入藥液時藥液溫度的考察按照2. 4項篩選的最佳提取工藝提取，得提 取液，分成5等份，分別加熱至25°C、30°C、35°C、4(TC與45°C，在每份乾離貼提取液中分別 加入CTS中藥澄清劑，使提取液中含CTS中藥澄清劑濃度為0. 5%。，攪勻沉淀2hr后，觀察藥 液澄清情況，結(jié)果見表-12:表-12中藥澄清劑加入藥液時藥液溫度對提取液精制影響結(jié)果 根據(jù)表-12結(jié)果可知，提取液加熱至30°C與35°C后，加入CTS中藥澄清劑，使提 取液中含CTS中藥澄清劑濃度為0. 5%。，攪勻沉淀2hr后，藥液均澄清。我們分別取30°C 與35°C的上清液按照？測定上清液中淫羊藿苷的含量，測定結(jié)果分別為0. 020792 μ g/ml, 0. 020045 μ g/ml。因此我們選擇30°C作為中藥澄清劑加入藥液時藥液溫度。4. 2. 3CTS加入藥液后沉淀時間的考察按照2. 4項篩選的最佳提取工藝提取，得 提取液，分成5等份，并加熱至30°C，在每份乾離貼提取液中分別加入CTS中藥澄清劑，使提 取液中含CTS中藥澄清劑濃度為0. 5%。，攪勻后分別沉淀1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. Ohr，觀察藥 液澄清情況，結(jié)果見表-13:表-13中藥澄清劑加入藥液后沉淀時間對提取液精制影響結(jié)果 由表-10可知，提取液加入CTS中藥澄清劑后沉淀2. Ohr后，藥液與沉淀分界清晰。根據(jù)上述單因素篩選出最佳的精制工藝為取提取液，加熱至30°C后，加入CTS中藥 澄清劑，使提取液中含CTS中藥澄清劑濃度為0. 5%。，攪勻后沉淀2. Ohr后，取上清液即得。完成本申請第二個發(fā)明任務的方案是上述外用中藥組合物在制備腎功能治療與 保健的中藥巴布劑(中藥水溶性凝膠貼劑)中的應用，即構(gòu)成用于腎功能治療與保健的親 水性中藥巴布劑。該腎功能治療與保健的親水性中藥巴布劑的成品名稱為乾離貼，或乾離 貼劑。該親水性中藥巴布劑由中藥組分、親水性高分子黏合劑、填充劑、保濕劑及透皮促滲 劑所組成。其特征在于，具體10片巴布劑貼質(zhì)量組成如下淫羊藿IOOg
仙茅60g 75g
制附子45g 55g
肉桂28g 38g
親水性高分子黏合劑聚丙烯酸鈉18g 22g
親水性高分子黏合劑甲基纖維素PVP28g 32g
親水性高分子黏合劑明膠28g 32g
保濕劑甘油30g 50g
上述4種中藥浸膏既作為藥效物質(zhì)又作為填充劑與透皮促滲劑。
本申請推薦以下10片巴布劑貼最佳質(zhì)量比例
淫羊藿IOOg
仙茅66g
制附子50g
肉桂33g
親水性高分子黏合劑聚丙烯酸鈉20g
親水性高分子黏合劑甲基纖維素PVP30g
親水性高分子黏合劑明膠30g保濕劑甘油40g中藥巴布劑(水溶性凝膠貼劑)是以交聯(lián)或部分交聯(lián)的水溶性高分子化合物或親 水性物質(zhì)為基質(zhì)，與中藥提取物經(jīng)煉合而成的貼膏劑，涂布于醫(yī)用無紡布的背襯上，表面覆 蓋聚乙烯或聚丙烯薄膜而成，也稱巴布劑。由于巴布劑的基質(zhì)具有水溶性，并具有容量高、 載藥量大、釋藥平衡穩(wěn)定的特點，所以與其他外用貼劑不同，巴布劑具有良好的保濕性，易 使角質(zhì)層軟化，有利于藥物的透皮吸收，且不易產(chǎn)生過敏。巴布貼劑物理結(jié)構(gòu)通常由背襯 層、藥物貯庫、保護膜組成。給藥系統(tǒng)的組成材料是背襯層常為新型醫(yī)用無紡布；藥物貯庫是中藥提取浸膏 分散在巴布貼劑膠基質(zhì)中；保護膜常用聚乙烯復合膜等。所述親水性高分子黏合劑包括聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸_聚丙烯酸鈉共 聚物NP-700、NP-600中的一種或幾種，也包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)、聚乙烯 吡洛烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙二醇、明膠、卡波姆、阿拉伯樹膠中的一種或幾種。所述的保濕劑材料包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的一種或幾種。所述的透皮促滲劑材料包括尼速特、油酰聚異二醇甘油脂、亞油酰聚異二醇甘油 脂、卡必醇、肉豆蔻、薄荷腦、酸異丙脂、聚乙二醇_8辛酸/葵酸甘油脂、氮酮、丙二醇、N-甲 基吡洛烷酮(NMP)中的一種或幾種。所述的填充劑材料包括高嶺土、氧化鋅、氫氧化鋁、氫氧化鈣、甘羥鋁、氯化鋁、氯 化鈣、檸檬酸鋁中的一種或幾種。本發(fā)明中淫羊藿、仙茅、制附子、肉桂是產(chǎn)生藥效的主要成分，為保證易于透皮，4 種中藥制作為膏劑，巴布劑的基質(zhì)中藥物膏劑本身也是透皮促滲劑。本發(fā)明應用于制備腎功能治療與保健的中藥巴布劑，其保健或治療效果有以下實 驗論證。1.皮膚穿透促進劑的篩選1. 1離體皮膚制備取小鼠斷頸處死，分離劍突下皮膚，Na2S脫毛，分離腹部皮膚，除 去皮下組織和脂肪，生理鹽水洗凈，剪取大小適宜的小塊，濾紙吸干水分，置冰箱_15°C低溫 保存?zhèn)溆谩?. 2供試品溶液的配制取乾離貼處方量的藥材按照提取、精制工藝提取、精制工藝 處理后，配成溶液，再加入不同的皮膚穿透促進劑攪勻，作為供試品溶液。1. 3透皮實驗將制備好的離體皮膚固定于擴散池的給藥室與接受池之間，真皮一 側(cè)與接受液接觸，排凈氣泡精密吸取供試品溶液各0. 25mL注入供給池使之與皮膚密切接 觸。接收液為蒸餾水，磁力攪拌速度約為lOOr/min，水浴溫度為(37士 1)°C。分別于第2、4、 6、8、12hr，取出全部接收液(接受池體積為12. 5mL)，作為樣品液，然后立即補充等溫等體 積接受液。取出的樣品液置于蒸發(fā)皿中，水浴蒸干后加甲醇定容，取20 μ L注入高效液相色 譜儀，測定，計算累積透過率Q，藥物累積透過率按照公式Q= (VEC/A)/M計算。(Q:t時 間累積透過率；A 滲透面積；C 相同時間點的接收液濃度測量值；V 接收液總體積；M 淫 羊藿苷的總量)，結(jié)果見表-14及圖_9 表-14不同促滲劑對供試品中淫羊藿苷透皮吸收的影響結(jié)果不同時間皮膚累積透過率(％) 供試品溶液_
2hr4hr6hr8hr12hr提取液+2%氮酮4.236.819.3611.1214.65提取液+2%薄荷腦3.255.488.9410.6612.75提取液+2%丙二醇4.205.257.6910.9613.38提取液+2%氮酮+2%薄荷腦4.488.3215.4718.2926.18提取液+2%氮酮+2%丙二醇5.2910.6815.4420.3129.86根據(jù)表-14及圖-9結(jié)果，選擇2%氮酮+2%丙二醇混合溶劑作為乾離貼的皮膚穿 透促進劑。2.基質(zhì)配比優(yōu)選水溶性凝膠貼劑是以交聯(lián)或部分交聯(lián)的水溶性高分子化合物或親水性物質(zhì)為基 質(zhì)，與中藥提取物經(jīng)煉合而成的貼膏劑，涂布于無紡布的背襯上，表面覆蓋聚乙烯或聚丙烯 薄膜而成，也稱巴布劑，由于巴布劑的基質(zhì)具有水溶性，并具有容量高、載藥量大、釋藥平衡 穩(wěn)定的特點，所以與其他外用貼劑不同，巴布劑具有良好的保濕性，易使角質(zhì)層軟化，有利 于藥物的透皮吸收，且不易產(chǎn)生過敏。巴布貼劑通常由背襯層、藥物貯庫、保護膜組成。給 藥系統(tǒng)的組成材料是背襯層常為新型醫(yī)用無紡布；藥物貯庫是中藥提取浸膏分散在巴 布貼劑膠基質(zhì)中；保護膜常用聚乙烯復合膜等。巴布劑的基質(zhì)組成包括黏合劑、填充劑、保 濕劑等。常用的黏合劑主要有聚丙烯酸鈉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯 醇、卡波姆、聚乙二醇、阿拉伯樹膠等，常用的填充劑有高嶺土、氧化鋅等，常用的保濕劑有 甘油、乙二醇等，常用的皮膚穿透促進劑有氮酮、薄荷腦及丙二醇等。2.1貼劑的制備明膠加適量水使充分溶脹，再加入其它基質(zhì)及浸膏，混合，60°C水浴中加熱使熔 融，緩慢攪拌至均勻，趁熱涂布于無紡布上，厚度約為0. 5mm，直徑為3. 5cm2，放置熟化，待膏 面蓋上保護膜后再撕下時不粘連為度，蓋上保護膜，即為貼劑樣品。2. 2正交試驗設計在預試驗基礎上，選取明膠、PVP K-30、聚丙烯酸鈉70%為粘合劑，以甘油為保濕 劑，浸膏既作為藥效物質(zhì)又作為填充劑，選用復合膜無紡布作為背襯材料，選用聚乙烯膜作 為保護膜。固定每次試驗加入浸膏的量，選取明膠、PAA(S) (70%), PVP K-30、甘油為4個 影響因素，每個因素設立3個用量作為考察水平，以感觀指標綜合評分作為考察指標，選用 L9(34)正交表篩選貼劑的基質(zhì)配比，見表-15。表-15基質(zhì)配比正交試驗因素水平設計表
12
2. 3考察指標的評分標準采用感觀指標綜合評分進行質(zhì)量評價，即以巴布劑樣品的粘性、涂展性、外觀、剝 離性等為考察指標，進行綜合評分。粘性為主要考察指標，將成型貼劑貼于手腕背部，用力 甩10下不脫落為滿分2分，甩1下就脫落為0. 2分，依次類推，并根據(jù)脫落情況(如完全脫 落或部分脫落)適當加減分數(shù)。涂展性用涂布器涂布時，拋錨性好，膏體均勻不斷條者為 佳。外觀膏體光潔、細膩、色澤一致、表面平整、無顆粒狀膠團、無氣泡等。剝離性取貼劑 樣品，180°剝離后，根據(jù)殘留在聚乙烯薄膜上的基質(zhì)多少進行評分。以上指標，除粘性為2 分外，其余每項指標1分，共5分，作為綜合評定指標。2. 4正交試驗結(jié)果按貼劑正交試驗設計表制備膏貼，并按考察評分標準評分。結(jié)果見表-16、表-17。表-16處方基質(zhì)篩選正交試驗結(jié)果表
因素聚丙烯酸鈉PVP K—30明膠甘油綜合得分實驗121213.8實驗222324.2實驗323444.6實驗431343.1實驗532412.1實驗633222.4實驗741423.2實驗842243.5實驗943313.6均值14.2003.3673.2333.167均值22.5333.2673.6333.267均值33.4333.5333.3003.733極差1.6670.2660.4000.566表-17乾離貼處方基質(zhì)正交篩選方差分析結(jié)果表6666g 3333g
3000g(K-30) 4000g
淫羊藿 IOOOOg 制附子 5000g 聚丙烯酸鈉2000g 明膠 3000g
質(zhì)配共制1000片巴布劑貼4.制備方法取上述四味藥材，加20倍藥材量的體積水浸泡15min后，煎煮3次，每次1. 5hr， 棄去藥渣，合并煎液，調(diào)節(jié)煎液的溫度至30°C，加CTS中藥澄清劑，使提取液中含澄清劑濃 度達0. 5%。，沉淀2hr后，取上清液，濃縮至浸膏。明膠加適量水使充分溶脹，再加入其它基 質(zhì)及浸膏，混合，60°C水浴中加熱使熔融，緩慢攪拌至均勻，趁熱涂布于無紡布上，厚度約為 0. 5mm,面積為4. 0cm2,放置熟化，待膏面蓋上保護膜后再撕下時不粘連為度，蓋上保護膜， 即為貼劑樣品。本發(fā)明的中藥成分主要作用是淫羊藿主要化學成分是淫羊藿苷。性味辛甘、溫、無毒。歸經(jīng)入肝、腎經(jīng)。功效 補腎壯陽，祛風除濕。仙茅主要化學成分是環(huán)菠蘿蜜烷型三萜皂苷、含氯酚、酚苷、木脂素苷、黃酮、生物 堿、長鏈脂肪族類化合物。性味辛甘、溫、小毒。歸經(jīng)入肝、腎經(jīng)。功效溫腎陽，壯筋骨。
14
樣品號123綜合得分4.64.74.7結(jié)果表明按照處方最佳基質(zhì)的配制備的乾離貼劑的綜合評分較高，處方基 比是可行的。3.巴布劑質(zhì)量標準處方
因素 偏差平方和 自由度F比F臨界值顯著性
A4.176238.3124.460PC0.01B0.10921.0004.460C0.27622.5324.460P>0.05D0.54925.0374.460Ρ<0·05由表-16直觀分析可知各因素對貼劑性狀影響大小為A > D > C > B，最佳處方 基質(zhì)配比為A1B3C2D3，即聚丙烯酸鈉PVP K-30 明膠甘油=2:3:3:4。對上述結(jié) 果進行方差分析，結(jié)果見表-17，可知A、D對巴布劑的物理黏性都具有顯著影響，為主要因 素。PVP K-30、明膠影響對貼劑黏性影響較小。綜合考慮各因素，最優(yōu)處方配比為A1B1C2D3152. 5基質(zhì)優(yōu)選配比驗證試驗按照正交試驗優(yōu)選處方基質(zhì)配比，制備三批乾離貼劑，實驗結(jié)果見表-18。表-18處方基質(zhì)配比驗證試驗結(jié)果
茅桂Vp油 仙肉P甘
制附子主要化學成分是雙酯型烏頭堿、尿嘧啶、附子苷。性味味辛、熱，有毒。歸 經(jīng)入心、脾、腎經(jīng)。功效補火助陽、散寒。肉桂主要化學成分是桂皮醛、丁香酚。性味大熱，味辛、甘。歸經(jīng)腎、脾、心、肝 經(jīng)。功效補火助陽，引火歸源，散寒止痛，活血通經(jīng)。本發(fā)明的主要特征是采用中醫(yī)經(jīng)絡穴位療法與中藥粘貼皮膚吸收給藥相結(jié)合的 方式，給出一種除針灸與口服給藥方式治療以外，提出一種新型的腎功能診療與保健功能 治療方式，為患者在針灸治療時的創(chuàng)傷恐懼與口服給藥方式胃部不適時，提供一種有效、安 全、無刺激、使用方便的新型中藥透皮給藥制劑。本發(fā)明的使用方法是首先選擇合理對應患癥的經(jīng)絡穴位，對癥的皮下給藥吸收 中藥有效成分，以及解決承載中藥有效成分粘貼載體。選擇合理對應患癥的主要治療經(jīng)絡穴位是關(guān)元穴、三陰交穴、會陰穴進行粘貼皮 膚吸收中藥的有效成分。 皮下給藥吸收中藥有效成分是淫羊藿、仙茅、制附子、肉桂配比的水煎液的濃縮 浸膏。其中淫羊藿中淫羊藿苷提取物為主要藥效成分。 采用巴布劑物理結(jié)構(gòu)-簡稱乾離貼，承載中藥有效成分。本發(fā)明的中藥巴布劑(水溶性凝膠貼劑)是根據(jù)經(jīng)絡學主要選擇關(guān)元穴、三陰 交穴、會陰穴進行粘貼皮膚吸收給藥方式。巴布劑承載藥物體積為厚度為0. 5mm,面積為 4. 0cm2。每個巴布劑貼分別粘貼在關(guān)元穴、三陰交穴、會陰穴進行粘貼皮膚吸收給藥方式， 每天一次用量。本發(fā)明的中藥巴布劑根據(jù)患者不同的腎功能治療與保健，可以選擇上述經(jīng)絡穴位 的一個，如選擇關(guān)元穴或會陰穴，也可選擇兩個經(jīng)絡穴位，如選擇三陰交穴。在效果實驗中，本發(fā)明的名稱為溫腎壯陽膏或乾離貼。敷穴治療陽痿56例療效觀 察結(jié)果如下(附45例對照組)。一臨床資料1. 一般資料56例均為門診病例，年齡最小22歲，最大71歲，平均45. 2歲；病史 最短3個月，最長5年；患糖尿病8例，前列腺增生13例，前列腺炎7例，高血壓11例，早泄 5例。2.診斷標準56例以功能性為主且無明顯器質(zhì)性病變者，依據(jù)國際勃起功能指 數(shù)-5(IIEF-5)并參照中國衛(wèi)生部1993年制定的《中藥新藥治療陽痿的臨床研究指導原貝U》 的診斷標準分為重度(5 7分)10例，中度(8 11分)21例，輕度(12 21分)25例。二治療方法1.藥物乾離貼。2.穴位關(guān)元，三陰交(兩側(cè))。3.用法藥膏敷于穴位后固定，每日一次，十天一個療程。4.對照組腎陽不足型19例，肝腎陰虛型7例，氣滯血瘀型8例，痰濕阻滯型11 例，依證選用內(nèi)服中藥。三結(jié)果1.療效標準根據(jù)《中藥新藥治療陽痿的臨床研究指導原則》和IIEF-5分為，① 近期治愈臨床表現(xiàn)完全消失，陰莖勃起能自然進入陰道正常性交，性生活滿意，22 25分(IIEF-5)；②顯效臨床表現(xiàn)基本消失或偶見，陰莖勃起以手扶持進入陰道性交，性生活 基本滿意，提高5 10分(IIEF-5)；③有效臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)或減少，陰莖勃起功能較治療 前好轉(zhuǎn)但不能進入陰道，偶可以手扶持進入陰道性交，性生活不滿意，提高3分(IIEF-5)； ④無效與治療前比較，臨床表現(xiàn)無變化或加重，不能性交，性生活極不滿意，5分以下 (IIEF-5)。2.療效觀察1).治療前后自身對照(見表1)2)兩組治療效果觀察(見表2)表-19溫腎壯陽膏(乾離貼)敷穴治療前后效果
M (5 7分)中度(8~11分)搬(12-21 分)正常(22~25分)治療前(例數(shù)％) 10 (18%)21 (38%)25 (44%)治療后(例數(shù)％) 7 (12%)12 (21%)5 (9%)32 (58%) P < 0. 05,平均提高分值7.5。 表-20治療組與對照組治療效果觀察
痊愈顯效有效無效治療組(56例％)32 (58%)11 (20%)8 (14%)5 (8%)對照組(45例％)25 (55%)9 (20%)7 (15%)4 (10%)治療組總有效率92 %，對照組總有效率90 %。四討論1.使用乾離貼治療陽痿操作簡單，安全可靠。一般貼敷穴位固定即可，無論何種證 型均可運用，未發(fā)現(xiàn)不適及過敏癥狀。2.本療法理論指導是以中醫(yī)“內(nèi)病外治”和經(jīng)絡學說為基礎。陽痿之病，癥情復 雜，關(guān)乎五臟六腑，但以腎虛為主，尤其腎陽虛者更多。藥膏淫羊藿壯陽舉堅、溫腎通經(jīng)，仙 茅溫腎壯陽、榮養(yǎng)宗筋，制附子溫陽通經(jīng)、“走而不守”，肉桂溫腎補陽、“守而不走”、“引火歸 元”，諸藥相合，齊建補腎壯陽、溫煦命門、通經(jīng)舉堅之功。關(guān)元、三陰交皆可補腎固陽。3.陽痿患者屬于功能性的占90%，中老年人居多，常伴有其他病癥，中醫(yī)對此治 療有著無可比擬的優(yōu)勢。表2顯示本療法可以替代內(nèi)服藥方，為治療陽痿開創(chuàng)了一種新的 外治方法。另外，對部分器質(zhì)性陽痿、前列腺增生也有效果。本發(fā)明采用中醫(yī)學醫(yī)療模式，將中藥有效成分結(jié)合物理的巴布劑，通過經(jīng)絡穴位外 用達到治療男性陽痿早泄、前列腺疾病、精子活力低下、畏寒乏力，以及女子痛經(jīng)，月經(jīng)不調(diào)、 陰冷疾病與保健。為患者提供一種有效、安全、無刺激、使用方便的新型中藥透皮給藥制劑。


圖1為淫羊藿苷對照品HPLC色譜圖2為供試品溶液HPLC色譜圖；圖3為陰性供試品溶液HPLC色譜圖；圖4為淫羊藿苷標準曲線；圖5為浸泡時間對淫羊藿苷提取的影響曲線；圖6為溶媒加入量對淫羊藿苷提取的影響曲線；圖7為提取時間對淫羊藿苷提取的影響曲線；圖8為提取次數(shù)對淫羊藿苷提取的影響曲線；圖9為不同皮膚穿透促進劑對乾離貼中淫羊藿苷穿透的影響曲線。
具體實施例方式
實施例1，腎功能治療與保健的親水性中藥巴布劑_ 作中藥巴布劑1000片)
-乾離貼，或乾離貼劑(共制

處方
淫羊藿 IOOOOg 制附子 5000g 聚丙烯酸鈉2000g 明膠 3000g
仙茅6666g 肉桂3333g PVP 3000g 甘油4000g 經(jīng)巴布劑成型工藝可以制作而成1000貼。 制備方法
取上述四味中藥材，加20倍藥材量的體積水浸泡15min后，煎煮3次，每次1. 5hr， 棄去藥渣，合并煎液，調(diào)節(jié)煎液的溫度至30°C，加CTS中藥澄清劑，使提取液中含澄清劑濃 度達0. 5%。，沉淀2hr后，取上清液，濃縮至浸膏。明膠加適量水使充分溶脹，再加入其它基 質(zhì)及浸膏，混合，60°C水浴中加熱使熔融，緩慢攪拌至均勻，趁熱涂布于無紡布上，厚度約為 0. 5mm,面積為4. 0cm2，放置熟化，待膏面蓋上保護膜后再撕下時不粘連為度，蓋上保護膜， 剪切，包裝即為貼劑樣品。
-乾離貼(共制作中藥巴布劑1000片)

實施例2，中藥巴布劑_ 處方
淫羊藿 IOOOOg 仙茅 6666g 制附子 5000g 肉桂 3333g NP-600 2000g 卡波姆 1500g 甘羥鋁 120g 檸檬酸鋁IOOg 氮酮 IOOOg 甘油 2100g 制備方法如同實施例1。
通過上述實施例1、2中主要4味中藥有效成分沒有變化，其他成分是巴布劑的基 質(zhì)成分的不同組合，包括親水性高分子黏合劑、填充劑、保濕劑。巴布劑的使用需要一定的 固態(tài)形態(tài)和一定的粘著力，用于粘貼人體皮膚，處方中親水性高分子黏合劑是根據(jù)粘著力 度的大小，可以根據(jù)生產(chǎn)情況與臨床需求，靈活搭配組合親水性高分子黏合劑。
巴布劑中還需要加入一定保濕劑與促滲劑，保證巴布劑在皮膚表面的柔軟和一定 含水量，提高藥物的皮膚吸收。
實施例8，與實施例1基本相同，但有以下改變其中的親水性高分子黏合劑選用 聚乙烯醇；保濕劑材料選用丙二醇與山梨醇(質(zhì)量比1 1)；透皮促滲劑材料選用肉豆蔻； 填充劑材料選用氯化鋁。實施例9，與實施例1基本相同，但有以下改變其中的親水性高分子黏合劑選用 聚乙二醇；保濕劑材料選用甘油、丙二醇和聚乙二醇(質(zhì)量比1 1 0.5)；透皮促滲劑材 料選薄荷腦；填充劑材料選用氧化鋅與檸檬酸鋁(質(zhì)量比1 1)。實施例10，與實施例1基本相同，但有以下改變其中的親水性高分子黏合劑選用 阿拉伯樹膠；透皮促滲劑材料選用酸異丙脂；填充劑材料選用高嶺土、氫氧化鋁與氯化鈣 (質(zhì)量比 1 1 0. 5)。實施例11，與實施例1基本相同，但有以下改變其中的親水性高分子黏合劑選用 聚丙烯酸與甲基纖維素(質(zhì)量比1 1)；透皮促滲劑材料選用聚乙二醇-8辛酸/葵酸甘 油脂。實施例12，與實施例1基本相同，但有以下改變其中的透皮促滲劑材料選用丙二實施例13，與實施例1基本相同，但有以下改變其中的透皮促滲劑材料選用 N-甲基吡洛烷酮。實施例14，與實施例1基本相同，但有以下改變其中的透皮促滲劑材料選用肉豆 蔻與薄荷腦(質(zhì)量比1 1)。實施例15，與實施例1基本相同，但有以下改變其中的透皮促滲劑材料選用油酰 聚異二醇甘油脂、卡必醇與氮酮(質(zhì)量比1 1 0.5)。實施例16，與實施例1基本相同，但有以下改變其中的透皮促滲劑材料選用尼速 特、聚乙二醇-8辛酸/葵酸甘油脂與N-甲基吡洛烷酮(質(zhì)量比1 1 0.5)。
權(quán)利要求
一種用于腎功能治療與保健的外用中藥組合物，其特征在于，其原料藥組成與質(zhì)量份如下淫羊藿100仙茅 60～75制附子45～55肉桂 28～38。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于腎功能治療與保健的外用中藥組合物，其特征在于，所 述原料藥組成與質(zhì)量份如下淫羊藿 100 仙茅 67 制附子 50 肉桂 33。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于腎功能治療與保健的外用中藥組合物，其特征在于， 所述上述原料藥各組分均采用提取物，所述的原料藥提取物是指上述原料藥各組分水煎 液的濃縮浸膏。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于腎功能治療與保健的外用中藥組合物，其特征在于，所 述的原料藥提取物是指按照以下方法得到的提取物取上述四味中藥材，加20倍藥材量的 體積水浸泡15min后，煎煮3次，每次1. 5hr,棄去藥渣，合并煎液，調(diào)節(jié)煎液的溫度至30°C， 加CTS中藥澄清劑，使提取液中含澄清劑濃度達0. 5%。，沉淀2hr后，取上清液，濃縮至浸膏。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的用于腎功能治療與保健的外用中藥組合物，其特征在于， 所述的原料藥提取物中含有淫羊藿苷。
6.一種權(quán)利要求1所述的外用中藥組合物在制備腎功能治療與保健的中藥巴布劑中 的應用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的外用中藥組合物在制備腎功能治療與保健的中藥巴布劑中 的應用，其特征在于，所述巴布劑中基質(zhì)的組成與質(zhì)量份比例如下淫羊藿100仙茅60 75制附子45 55肉桂28 38親水性高分子黏合劑聚丙烯酸鈉18 22 親水性高分子黏合劑甲基纖維素PVP 28 32親水性高分子黏合劑明膠28 32保濕劑甘油30 50。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的外用中藥組合物在制備腎功能治療與保健的中藥巴布劑中 的應用，其特征在于，所述原料藥中各組分均采用其提取物，所述的原料藥的提取物是指 上述原料藥各組分水煎液的濃縮浸膏。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的外用中藥組合物在制備腎功能治療與保健中藥巴布劑中的 應用，其特征在于，所述巴布劑中4種中藥浸膏既作為藥效物質(zhì)又作為填充劑與透皮促滲劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的外用中藥組合物在制備腎功能治療與保健中藥巴布劑中的 應用，其特征在于，所述巴布劑中基質(zhì)的組成與質(zhì)量份比例如下淫羊藿IOOg仙茅66g制附子50g肉桂33g親水性高分子黏合劑聚丙烯酸鈉20g親水性高分子黏合劑甲基纖維素PVP30g親水性高分子黏合劑明膠30g保濕劑甘油40g。
11.根據(jù)權(quán)利要求6 10之一所述的外用中藥組合物在制備腎功能治療與保健中藥巴 布劑中的應用，其特征在于，巴布劑中基質(zhì)組成材料選擇如下其中，親水性高分子黏合劑選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉或聚丙烯酸_聚丙烯酸鈉共聚 物NP-700、NP-600中的一種或幾種；或甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡洛烷酮、聚 乙烯醇、聚乙二醇、明膠、卡波姆或阿拉伯樹膠中的一種或幾種；其中，透皮促滲劑選自尼速特、油酰聚異二醇甘油脂、亞油酰聚異二醇甘油脂、卡必 醇、肉豆蔻、薄荷腦、酸異丙脂、聚乙二醇_8辛酸/葵酸甘油脂、氮酮、丙二醇或N-甲基吡洛 烷酮中的一種或幾種；其中，保濕劑選自甘油、丙二醇、山梨醇或聚乙二醇中的一種或幾種； 其中，填充劑選自高嶺土、氧化鋅、氫氧化鋁、氫氧化鈣、甘羥鋁、氯化鋁、氯化鈣或檸 檬酸鋁中的一種或幾種。
全文摘要
用于腎功能治療與保健的外用中藥組合物及其在制備腎功能治療與保健的中藥巴布劑中的應用，原料藥質(zhì)量份是淫羊藿100；仙茅60～75；制附子45～55；肉桂28～38。該組合物在制備腎功能治療與保健的中藥巴布劑中的應用，組成與質(zhì)量份是淫羊藿100；仙茅60～75；制附子45～55；肉桂28～38；親水性高分子黏合劑70～90；保濕劑30～50。本發(fā)明根據(jù)經(jīng)絡學選擇關(guān)元穴、三陰交穴、會陰穴進行粘貼，通過經(jīng)絡穴位外用達到治療男性陽痿早泄、前列腺疾病、精子活力低下、畏寒乏力，以及女子痛經(jīng)，月經(jīng)不調(diào)、陰冷疾病與保健。是一種有效、安全、無刺激、使用方便的新型中藥透皮給藥制劑。
文檔編號A61K9/70GK101919941SQ20091002984
公開日2010年12月22日 申請日期2009年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月18日
發(fā)明者周春祥, 毛星原, 皇甫予蘇, 郭建國 申請人:皇甫予蘇;周春祥;毛星原;郭建國