專利名稱：：一種乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑及其制備方法，屬于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：藥用輔料是指在藥品制劑成型時保持其穩(wěn)定性、安全性或均質(zhì)性，或為適應(yīng)制劑的特性以促進(jìn)溶解、緩釋等為目的而添加的物質(zhì)，是藥劑發(fā)展的必要基礎(chǔ)?！吨袊幍洹?005年版按藥用輔料用途分為15類，分別為酸化劑、消沫劑、吸附劑、抗微生物防腐劑、抗氧劑、著色劑、軟膏基質(zhì)、甜味劑、矯味劑、溶劑、堿化劑、皮膚滲透促進(jìn)劑、賦形劑、表面活性劑、藥用輔料。據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)外制劑研究和生產(chǎn)中實際使用的輔料近一千種，說明輔料的研發(fā)與應(yīng)用已成為現(xiàn)代制劑生產(chǎn)中重要的一環(huán)。優(yōu)良的輔料可以增強(qiáng)主藥的穩(wěn)定性，延長藥劑的有效期；可以調(diào)控主藥在體內(nèi)外的釋放速度；可以改變藥物在體內(nèi)的吸收，增加生物利用度。隨著眾多新藥物的誕生，其多變的理化性質(zhì)以及對穩(wěn)定性的要求；新的設(shè)備和生產(chǎn)工藝的出現(xiàn)；新的法規(guī)對穩(wěn)定性、安全性的要求；都對輔料的功能提出了更多更高的標(biāo)準(zhǔn)，使現(xiàn)有的輔料沒有哪一種能夠完全滿足所有的需求。預(yù)混輔料作為近年來開發(fā)的新型輔料，通過靈活地設(shè)計預(yù)混輔料的配方，可以使其不斷地展現(xiàn)新的特性，即進(jìn)行輔料間的配伍研究，設(shè)計最佳復(fù)合輔料，如微晶纖維素與乳糖配合、微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉配合等。合理地使用預(yù)混輔料，大大地方便了藥品的研發(fā)和生產(chǎn)，使制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)作業(yè)或防止微生物污染得到大大改善。促進(jìn)了制劑技術(shù)的快速發(fā)展。越來越多的具有先進(jìn)功能的預(yù)混輔料必定會促進(jìn)制劑工業(yè)更大的進(jìn)步。乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑(國外商品名Ludipress)產(chǎn)品已在制劑行業(yè)得到廣泛應(yīng)用，如德國美劑樂公司、德國BASF公司已在國內(nèi)進(jìn)行推廣，為國內(nèi)新劑型、新制劑提供了優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，并得到肯定。但是由于預(yù)混輔料生產(chǎn)技術(shù)十分復(fù)雜，所用的每一種輔料都必須經(jīng)過嚴(yán)格的篩選，其穩(wěn)定性和安全性，輔料之間是否化學(xué)惰性，都需要進(jìn)行嚴(yán)格考察，謹(jǐn)慎選擇，各原料的用量配比也需要嚴(yán)格計算。因此，乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的生產(chǎn)和推廣受到限制。
發(fā)明內(nèi)容針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑，其崩解度和溶出度良好，本發(fā)明還提供了其制備方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑，是由乳糖、聚維酮、鉸鏈聚維酮和水制成的，其中，各組分的重量比為乳糖聚維酮交聯(lián)聚維酮水=(9393.8):(3.03.4):(3.23.6):(198203)，優(yōu)選乳糖聚維酮交聯(lián)聚維酮'.水=93.4:3.2:3.4:200。所述水優(yōu)選工藝用水。一種乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法，包括以下步驟-1)向反應(yīng)釜中加入水，蒸汽加熱到IOO'C并保溫1520分鐘，然后冷卻至50'C或50°C以下，備用；2)以重量比計，按乳糖聚維酮交聯(lián)聚維酮水=(9393.8):(3.03.4):(3.23.6):(198203)的比例，向反應(yīng)罐內(nèi)投入乳糖、聚維酮和交聯(lián)聚維酮，攪拌23個小時，制成乳化的漿液；3)從反應(yīng)罐出口放出總重量1.5%3%的漿液，再返加回到反應(yīng)罐，繼續(xù)攪拌3050分鐘，至取樣檢査漿液為乳白、均勻膠體即停止攪拌；4)用噴霧干燥設(shè)備，在溫度10012(TC條件下，對步驟3)的產(chǎn)物進(jìn)行干燥，每隔30分鐘接物料一次并轉(zhuǎn)入篩分包裝工序；5)產(chǎn)品過100目篩網(wǎng)后，即為乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的成品。在上述乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法中，步驟l)中水為工藝用水，優(yōu)選制劑用純化水。在上述乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法中，步驟l)中保溫時間為15分鐘。在上述乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法中，步驟2)中攪拌時間為2小時。在上述乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法中，步驟3)中從反應(yīng)罐出口放出的漿液量為漿液總重量的2%2.5%。在上述乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法中，步驟3)中攪拌時間為30分鐘。在上述乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法中，步驟4)中干燥溫度為11(TC。在上述乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法中，步驟5)中成品包裝量為每件包裝20kg。本發(fā)明中，三種輔料的比例非常關(guān)鍵，申請人經(jīng)過了上百次的試驗，選擇了此配方。工藝配比確定后，并不是簡單的混合即可達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在制造方法上，申請人試驗了多種設(shè)備，確定了乳化機(jī)和壓力噴霧設(shè)備，解決了三種輔料的結(jié)合問題。在本發(fā)明的制備方法中，乳糖、聚維酮、交聯(lián)聚維酮的結(jié)合方式為乳糖、聚維酮、交聯(lián)聚維酮通過乳化、噴霧特殊處理后，使乳糖均勻地粘附在聚維酮、交聯(lián)聚維酮顆粒表面形成共同體。本發(fā)明的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑產(chǎn)品除具有賦形、粘合、填充、崩解和吸附作用外，它在藥劑制造中主要作為直接壓片的黏合劑、填充劑、崩解劑。近幾年隨著制劑技術(shù)的不斷提高，對輔料的作用也提出了新的要求，使用該產(chǎn)品可以優(yōu)化工藝，省去了濕法制粒的煩瑣程序，節(jié)約了成本，改善了生產(chǎn)條件。本發(fā)明的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>在本發(fā)明的制備方法中，所用原料的標(biāo)準(zhǔn)如表2、表3、表4、表5所示.表2乳糖執(zhí)行企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3聚維酮執(zhí)行企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表4交聯(lián)聚維酮執(zhí)行企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表5工藝用水執(zhí)行企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑具有原乳糖、聚維酮、交聯(lián)聚維酮三者不具備的特點改善了制劑的崩解度和溶出度。下面結(jié)合對比試驗對本發(fā)明的產(chǎn)品的效果作進(jìn)一步的闡述(實驗詳情見具體實施方式部分)。試驗比較本發(fā)明的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑(以下簡稱本發(fā)明)和進(jìn)口(德國BASF公司生產(chǎn))的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑產(chǎn)品(以下簡稱德國)進(jìn)行崩解性和藥物的溶出性能對比試驗，并以水溶性較好藥物酒石酸美托洛爾和水中溶解度較差的藥物阿替洛爾作為模型藥物，采用直接壓片法，考察片劑的崩解度、溶出度。試驗項目崩解度試驗結(jié)果以酒石酸美托洛爾作為模型藥物時，片劑崩解由快到慢的順序為，本發(fā)明>德國；以阿替洛爾作為模型藥物時，片劑崩解由快到慢的順序為，本發(fā)明>德國，兩者均在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。溶出度試驗結(jié)果以酒石酸美托洛爾作為模型藥物時，片劑溶出由快到慢的順序為，本發(fā)明〉德國；以阿替洛爾作為模型藥物時，片劑溶出由快到慢的順序為，本發(fā)明>德國。試驗結(jié)論本發(fā)明的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑與進(jìn)口的產(chǎn)品相比，各項指標(biāo)無明顯差異，在保證質(zhì)量的前提下，可與國外產(chǎn)品抗衡。本發(fā)明的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑是由乳糖、聚維酮、交聯(lián)聚維酮三種成分經(jīng)過特殊加工而成的獨特的三合一系統(tǒng)，為白色或類白色、無臭、無味易流動的粉末，本發(fā)明的產(chǎn)品對水分敏感的藥物如阿司匹林、青霉素和苯丙胺類、氨基酸類發(fā)生反應(yīng)，幾乎與所有藥物配伍。注意本發(fā)明的產(chǎn)品易吸潮和吸收氣味而變質(zhì)，所以要儲藏于密閉容器中。具體實施例方式下面結(jié)合實施例和實驗^"本發(fā)明作進(jìn)一步的說明實施例1:制備乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑，步驟如下1)向反應(yīng)釜中加入工藝用水1200kg,蒸汽加熱到IO(TC保溫15分鐘，冷卻至50'C備用；2)向反應(yīng)罐內(nèi)投入乳糖560.4kg、聚維酮19.2kg、交聯(lián)聚維酮20.4kg，攪拌2個小時，從出口放出30-50kg漿液重新返回反應(yīng)罐，繼續(xù)攪拌30分鐘，取樣檢査漿液為乳白、均勻膠體，轉(zhuǎn)下道工序；3)調(diào)試噴霧干燥設(shè)備在正常狀態(tài)，控制干燥溫度在10012(TC范圍，進(jìn)行干燥，每隔30分鐘接物料一次，并轉(zhuǎn)入篩分包裝工序；4)產(chǎn)品過100目篩網(wǎng)后，每件包裝20kg，即為乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮成品。實施例2:制備乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑，步驟如下1)向反應(yīng)釜中加入工藝用水1188kg，蒸汽加熱到10(TC保溫20分鐘，冷卻至45"C備用；2)向反應(yīng)罐內(nèi)投入乳糖562.6kg、聚維酮18kg、交聯(lián)聚維酮21.6kg,攪拌3個小時，從出口放出30-50kg漿液重新返回反應(yīng)罐，繼續(xù)攪拌50分鐘，取樣檢查漿液為乳白、均勻膠體，轉(zhuǎn)下道工序；3)調(diào)試噴霧干燥設(shè)備在正常狀態(tài)，控制干燥溫度在10012(TC范圍內(nèi)，進(jìn)行干燥，每隔30分鐘接物料一次，并轉(zhuǎn)入篩分包裝工序；4)產(chǎn)品過100目篩網(wǎng)后，每件包裝20kg，即為乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮成品。實施例3:制備乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑，步驟如下1)向反應(yīng)釜中加入工藝用水1212kg，蒸汽加熱到IOCTC保溫18分鐘，冷卻至4(TC備用；2)向反應(yīng)罐內(nèi)投入乳糖558kg、聚維酮20.4kg、交聯(lián)聚維酮l9.2kg，攪拌2.5個小時，從出口放出30-50kg漿液重新返回反應(yīng)罐，繼續(xù)攪拌40分鐘，取樣檢査漿液為乳白、均勻膠體，轉(zhuǎn)下道工序；3)調(diào)試噴霧干燥設(shè)備在正常狀態(tài)，控制干燥溫度在ll(TC,進(jìn)行干燥，每隔30分鐘接物料一次，并轉(zhuǎn)入篩分包裝工序；4)產(chǎn)品過100目篩網(wǎng)后，即為乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮成品。實施例4:制備乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑，步驟如下1)向反應(yīng)釜中加入工藝用水1200kg，蒸汽加熱到IO(TC保溫18分鐘，冷卻至50。C備用；2)向反應(yīng)罐內(nèi)投入乳糖560.4kg、聚維酮19.2kg、交聯(lián)聚維酮20.4kg，攪拌2.5個小時，從出口放出30-50kg漿液重新返回反應(yīng)罐，繼續(xù)攪拌30分鐘，取樣檢查漿液為乳白、均勻膠體，轉(zhuǎn)下道工序；3)調(diào)試噴霧干燥設(shè)備在正常狀態(tài)，控制干燥溫度在100120'C范圍內(nèi)，進(jìn)行干燥，每隔30分鐘接物料一次，并轉(zhuǎn)入篩分包裝工序；4)產(chǎn)品過100目篩網(wǎng)后，每件包裝20kg,即為乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮成品。實驗產(chǎn)品技術(shù)性能水平與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的比較本發(fā)明的產(chǎn)品的粒徑、流動性、溶脹性、崩解性和片劑的溶出等實驗證明，該產(chǎn)品已經(jīng)達(dá)到或優(yōu)于國外水平。經(jīng)山東大學(xué)藥學(xué)院與國外同類產(chǎn)品部分性能作對比實驗，實驗結(jié)果如下(A-美國。B-德國BASF公司，C本發(fā)明的產(chǎn)品)實驗1.各廠家乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的粒度百分?jǐn)?shù)，結(jié)果如表6所示。表6粒徑/目ABC>1402.103.201.00140-12095.6885.5098.0120-1001.192.000.80100-801.135.550.2080-6003.750〈60000實驗2.各廠家乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑休止角(a)，如表7所示。表7廠家休止角A38.26±1.86B43.91±2,36C38.26±1.86實驗3.溶脹性實驗稱取干燥至恒重的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑2.0克，置具塞試管中。測定粉末的高度h,，加水10ml，振搖，間隔10分鐘重新振搖一次。靜止48小時，測定溶脹后的粉末高度h2計算粉末的溶脹體積比h2/hi,如表8所示。表8各廠家乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的溶脹性實驗結(jié)果廠家ABCHASD1.55±0.141.59±3.191.65±2.8實驗4:崩解性實驗取各廠家乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑在7(TC干燥2小時。硬度控制在8.5kg左右。粉末直接壓片支撐直徑8mm，片重200mg的淺凹形片，按《中國藥典》2005年版二部對崩解9度實驗的操作方法比較片劑的崩解度，結(jié)果如表9所示。表9各廠家乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的崩解性實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實驗5.溶出度實驗取酒石酸美托洛爾片6片，按照溶出度實驗方法(中國藥典2005版二部附錄XD第一法)以500ml蒸餾水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘溫度為37±0.5'C，依法操作，于10、25、45min分別取樣5ml{同時補(bǔ)加同溫度的蒸餾水5ml},用0.8um微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液為供試品溶液另精密稱取經(jīng)6(TC減壓干燥至恒重的酒石酸托洛爾對照品適量,精密稱定,用蒸餾水制成約100ug/ml的溶液作為對照液。取上述兩種溶液，照紫外分光光法(中國藥典2005年版二部附錄工VA)于274rim波長處測定吸收度，用吸收度比比值法求含量，計算各時間點溶出相當(dāng)于標(biāo)示量的百分含量，結(jié)果如表10所示。表10各廠家乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑制成的酒石酸美托洛爾溶出實驗結(jié)果(n二5)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從實驗結(jié)果可以看出該產(chǎn)品的粒徑、流動性、溶脹性、崩解性及片劑的體外溶出等均與國外同種產(chǎn)品接近甚至更優(yōu)。所以國內(nèi)有很多廠家己經(jīng)逐步將我公司該產(chǎn)品作為替代進(jìn)口的同類產(chǎn)品使用。權(quán)利要求1.一種乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑，其特征在于是由乳糖、聚維酮、鉸鏈聚維酮和水制成的，其中，各組分的重量比為乳糖∶聚維酮∶交聯(lián)聚維酮∶水＝(93～93.8)∶(3.0～3.4)∶(3.2～3.6)∶(198～203)。2.根據(jù)權(quán)利要去1所述的一種乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑，其特征在于所述各組分的重量比為93.4:3.2:3.4:200。3.根據(jù)權(quán)利要去1所述的一種乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑，其特征在于所述水為工藝用水。4.一種乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)向反應(yīng)釜中加入水，蒸汽加熱到IO(TC并保溫1520分鐘，然后冷卻至5(TC或50'C以下，備用；2)以重量比計，按乳糖聚維酮交聯(lián)聚維酮水=(9393.8):(3.03.4):(3.2~3.6):(198203)的比例，向反應(yīng)罐內(nèi)投入乳糖、聚維酮和交聯(lián)聚維酮，攪拌23小時，制成乳化的漿液；3)從反應(yīng)罐出口放出總重量1.5%3%的漿液，再返加回到反應(yīng)罐，繼續(xù)攪拌3050分鐘，至取樣檢查漿液為乳白、均勻膠體即停止攪拌；4)用噴霧干燥設(shè)備，在溫度10012(TC條件下，對步驟3)的產(chǎn)物進(jìn)行干燥，每隔30分鐘接物料一次并轉(zhuǎn)入篩分包裝工序5)產(chǎn)品過100目篩網(wǎng)后，即為乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的成品。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法，其特征在于所述步驟1)中水為工藝用水。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法，其特征在于所述步驟2)中攪拌時間為2小時。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法，其特征在于所述步驟3)中從反應(yīng)罐出口放出的漿液量為漿液總重量的2%2.5%。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法，其特征在于所述步驟3)中攪拌時間為30分鐘。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法，其特征在于所述步驟4)中干燥溫度為ll(TC。10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑的制備方法，其特征在于所述步驟5)中成品包裝量為每件包裝20kg。全文摘要本發(fā)明公開了一種乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑，是由乳糖、聚維酮、交聯(lián)聚維酮和水制成的，各組分的重量比為乳糖∶聚維酮∶交聯(lián)聚維酮∶水＝(93～93.8)∶(3.0～3.4)∶(3.2～3.6)∶(198～203)。制備方法為將水、乳糖、聚維酮和交聯(lián)聚維酮混合，攪拌2～3個小時制成乳化的漿液；從反應(yīng)罐出口放出總重量1.5％～3％的漿液，再返加回到反應(yīng)罐，繼續(xù)攪拌30～50分鐘，至取樣檢查漿液為乳白、均勻膠體，然后進(jìn)行噴霧干燥、包裝即得。本發(fā)明的乳糖-聚維酮-交聯(lián)聚維酮預(yù)混劑產(chǎn)品除具有賦形、粘合、填充、崩解和吸附作用外，它在藥劑制造中還可作為直接壓片的黏合劑、填充劑、崩解劑使用。文檔編號A61K47/32GK101664556SQ20091001922公開日2010年3月10日申請日期2009年10月9日優(yōu)先權(quán)日2009年10月9日發(fā)明者健尹,朱風(fēng)光,王鳳英申請人:山東聊城阿華制藥有限公司