專利名稱：：一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體而言，本發(fā)明主要涉及一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，本發(fā)明同時提供了其制備方法。
背景技術(shù)：
：雙氯芬酸鈉，化學名稱為2—[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸單鈉鹽，本品應用于各種風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、強直性脊椎炎，癌癥手術(shù)后引起的疼痛及各種原因引起的發(fā)熱等，它作為環(huán)氧化酶的強抑制劑，可減少前列腺素、前列環(huán)素以及血栓素產(chǎn)物的合成，從而達到鎮(zhèn)痛消炎的目的。雙氯芬酸鈉注射液在注射使用時，病人感覺疼痛感強烈。鹽酸利多卡因為一種麻醉制劑，在制備成雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液后，可降低病人局部注射疼痛。雙氯芬酸鈉在水中的溶解度較小，常規(guī)工藝制備雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液過程中，容易出現(xiàn)雙氯芬酸鈉在水溶液中結(jié)晶析出的問題。CN1711996A中，曾經(jīng)提到利用e—環(huán)糊精提高雙氯芬酸鈉在水溶液中溶解度，但是，即使利用上述技術(shù)，當雙氯芬酸鈉在水溶液中濃度達到30mg/ml及以上時，再將鹽酸利多卡因加入到雙氯芬酸鈉水溶液中，也容易發(fā)生雙氯芬酸鈉結(jié)晶析出的問題。同時，現(xiàn)有技術(shù)制備的雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液在用常規(guī)技術(shù)滅菌時，經(jīng)常發(fā)生產(chǎn)品顏色變黃、產(chǎn)品含量下降過多的問題，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種質(zhì)量穩(wěn)定的雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。本發(fā)明提供了一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液的制備方法，該方法可以避免有效成份雙氯芬酸鈉在產(chǎn)品制備過程中析出的技術(shù)難題。本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，含有雙氯芬酸鈉、鹽酸利多卡因、乙二胺四乙酸二鈉，及丙二醇、聚乙二醇、亞硫酸鈉中的一種或幾種。本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，優(yōu)選處方為含有雙氯芬酸鈉濃度含量為3050mg/ml，鹽酸利多卡因含量為1015mg/ml，乙二胺四乙酸二鈉含量為13mg/ml，丙二醇含量為10%20%(V/V)，聚乙二醇含量為15%~30%(V/V)。本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，最佳處方為含有雙氯芬酸鈉含量為37.5mg/ml，鹽酸利多卡因含量為11.5mg/ml，乙二胺四乙酸二鈉含量為1.25mg/ml,丙二醇含量為15%(V/V)，聚乙二醇含量為21%。3上述本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，其中的聚乙二醇優(yōu)選聚乙二醇400。上述本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，其中的乙二胺四乙酸二鈉可以替換為乙二胺四乙酸鈣鈉。本發(fā)明提供了一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液的制備方法，其中包含下述制備步驟①取適量亞硫酸鈉及乙二胺四乙酸二鈉，加入到3545'C注射用水中，攪拌使溶解，制備成乙二胺四乙酸二鈉含量為412mg/ml的混合溶液，得溶液A;②按體積配比，丙二醇聚乙二醇溶液A二(4080):(60~120):100，取丙二醇及聚乙二醇，加入到上述溶液A中，攪拌混合，得溶液B;③取上述溶液B體積的2/3，加入雙氯芬酸鈉，攪拌使溶解，得溶液C;④取上述溶液B體積的1/3，加入鹽酸利多卡因，攪拌使溶解，得溶液D;⑤取上述溶液C、溶液D，混合，補充注射用水至溶液A體積的4倍，用濃度為100mg/ml的Na2C03溶液調(diào)節(jié)pH值至8.08.5，得溶液E;⑥取溶液E，常規(guī)方法過濾，灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。在上述制備方法步驟中，步驟①中注射用水的溫度優(yōu)選40°C。在上述制備方法步驟中，步驟⑤中，Na2C03溶液調(diào)節(jié)pH值優(yōu)選至8.2。為了說明本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液具有很好的穩(wěn)定性和安全性，按照實施例1制備本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，滅菌條件選擇115'C熱壓滅菌30min，得本發(fā)明產(chǎn)品一。將其放置在室溫環(huán)境中，分別于剛放置時，放置3、6、12、24個月取樣品檢驗，觀察其外觀和測定雙氯芬酸鈉及鹽酸利多卡因含量及有關(guān)物質(zhì)含量，試驗結(jié)果如下表l雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液室溫考察穩(wěn)定性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>從表l可以看出，本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液在室溫存放24個月后，產(chǎn)品含量和有關(guān)物質(zhì)同存放初期相比基本沒有變化，說明本發(fā)明質(zhì)量穩(wěn)定性好。取體重2.1—2.5kg健康新西蘭兔6只，由山東益民制藥廠提供，雌雄兼用，隨機分為兩組，即藥物組和對照組。將家兔置于固定器內(nèi)，藥物組家兔左耳緣靜脈滴注本發(fā)明產(chǎn)品一10ml/kg，對照組家兔左耳緣靜脈滴注0.9%生理鹽水10ml/kg，滴注速度為lml/min，每日1次，連續(xù)3天。滴注期間及滴注后，注意觀察滴注部位有無紅腫、充血、出血和壞死等刺激作用。在末次給藥24小時后，將動物處死，剪下左側(cè)兔耳距進針部位近心端lcm處取材，進行病理組織學檢查。試驗結(jié)果肉眼觀察滴注本發(fā)明產(chǎn)品一兔耳部位未出現(xiàn)明顯的紅腫、充血、壞死等刺激反應，與滴注0.9%氯化鈉注射液組的兔耳無明顯差異。病理學檢查9%氯化鈉注射液對照組送標本為兔耳組織。皮膚組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無增厚，皮下組織未見充血、水腫等形態(tài)學改變。耳緣靜脈未見擴張，血管內(nèi)皮細胞也未見增及排列紊亂等改變，血管壁無增厚，官腔內(nèi)無附壁血栓及炎性細胞浸潤等改變。本發(fā)明產(chǎn)品一給藥組鏡檢兔耳組織形態(tài)學同對照組，管壁未見附壁血栓，無組織變性或壞死等顯著性刺激，無明顯病理形態(tài)學改變。結(jié)論靜脈滴注本發(fā)明產(chǎn)品一無明顯血管刺激作用。取未經(jīng)過滅菌的本發(fā)明產(chǎn)品一溶液，為半成品；去掉實施例1產(chǎn)品處方中的乙二胺四乙酸二鈉，其他步驟不變，制備試驗樣品一；將滅菌條件更改為100'C熱壓滅菌30min，其他條件同于制備試驗產(chǎn)品一，制備試驗樣品二。觀察上述產(chǎn)品外觀，測定雙氯芬酸鈉含量及有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如下表2雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液工藝試驗結(jié)果^^^^外觀含量(％)有關(guān)物質(zhì)(％)半成品無色澄明98.910.102本發(fā)明產(chǎn)品一無色澄明98.570.117試驗樣品一淡黃色液體93.81.97試驗樣品二無色澄明97.260.206說明本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液中，添加乙二胺四乙酸二鈉能有效提高產(chǎn)品質(zhì)量o本發(fā)明的另一貢獻在于提供了一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液的制備方法，本方法解決了在本產(chǎn)品制備過程中，雙氯芬酸鈉析出結(jié)晶的現(xiàn)有技術(shù)不足。按照本發(fā)明實施例17制備本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，在產(chǎn)品制備過程中均未發(fā)現(xiàn)雙氯酸鈉析出結(jié)晶現(xiàn)象發(fā)生。按照現(xiàn)有技術(shù)制備雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，制備方法如下5試驗一①取重量份亞硫酸鈉3g，乙二胺四乙酸二鈉lg，加入到250ml的35。C注射用水中，攪拌使溶解，得溶液A;②取適量丙二醇150ml及聚乙二醇210ml，加入到上述溶液A中，攪拌混合，得溶液B;③取上述溶液B，加入雙氯芬酸鈉30g，攪拌使溶解，得溶液C;④取上述溶液C，加入鹽酸利多卡因10g，攪拌5分鐘，有晶體析出，過濾，得析出晶體，檢測為雙氯芬酸鈉。試驗二取雙氯芬酸鈉30g，加入到注射用水1000ml中，攪拌使溶解得雙氯芬酸鈉溶液b。再向溶液b中加入鹽酸利多卡因10g，攪拌5分鐘，有晶體析出，過濾，檢測析出晶體為雙氯芬酸鈉。具體實施例為了更好地了解和實施本發(fā)明，將本發(fā)明具體實施例表述一下，但本發(fā)明絕不僅限于此實施例1①取重量份亞硫酸鈉3g，乙二胺四乙酸二鈉1.25g，加入到250ml的4(TC注射用水中，攪拌使溶解，得溶液A;②取丙二醇150ml及聚乙二醇210ml，加入到上述溶液A中，攪拌混合，得溶液B;③取上述溶液B體積的2/3，加入雙氯芬酸鈉37.5g，攪拌使溶解，得溶液C;④取上述溶液B體積的1/3，加入鹽酸利多卡因11.5g，攪拌使溶解，得溶液D;⑤取上述溶液C、溶液D，混合，補充注射用水至1000ml，用濃度為100mg/ml的Na2C03溶液調(diào)節(jié)pH值至8.2，得溶液E;⑥取溶液E，常規(guī)方法過濾，灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。實施例2①取重量份亞硫酸鈉3g，乙二胺四乙酸二鈉lg，加入到250ml的35。C注射用水中，攪拌使溶解，得溶液A;②取丙二醇100ml及聚乙二醇150ml，加入到上述溶液A中，攪拌混合，得溶液B;③取上述溶液B體積的2/3,加入雙氯芬酸鈉30g，攪拌使溶解，得溶液C;④取上述溶液B體積的1/3，加入鹽酸利多卡因10g，攪拌使溶解，得溶液D;其他步驟同實施例1，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。實施例3①取重量份亞硫酸鈉3g，乙二胺四乙酸二鈉3g，加入到250ml的45。C注射用水中，攪拌使溶解，得溶液A;②取丙二醇200ml及聚乙二醇300ml，加入到上述溶液A中，攪拌混合，得溶液B;③取上述溶液B體積的2/3，加入雙氯芬酸鈉50g，攪拌使溶解，得溶液C;④取上述溶液B體積的1/3，加入鹽酸利多卡因15g，攪拌使溶解，得溶液D;⑤取上述溶液C、溶液D，混合，補充注射用水至1000ml，用濃度為100mg/ml的Na2C03溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5，得溶液E;其他步驟同實施例1，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。實施例4①取重量份亞硫酸鈉3g，乙二胺四乙酸二鈉3g，加入到250ml的45'C注射用水中，攪拌使溶解，得溶液A;②取丙二醇200ml及聚乙二醇300ml，加入到上述溶液A中，攪拌混合，得溶液B;③取上述溶液B體積的2/3，加入雙氯芬酸鈉50g，攪拌使溶解，得溶液C;④取上述溶液B體積的1/3，加入鹽酸利多卡因15g，攪拌使溶解，得溶液D;⑤取上述溶液C、溶液D，混合，補充注射用水至1000ml，用濃度為100mg/ml的Na2C03溶液調(diào)節(jié)pH值至8.0，得溶液E;其他步驟同實施例1，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。實施例5①取重量份亞硫酸鈉4g，乙二胺四乙酸二鈉2g，加入到250ml的4(TC注射用水中，攪拌使溶解，得溶液A;②取丙二醇180ml及聚乙二醇250ml，加入到上述溶液A中，攪拌混合，得溶液B;(D取上述溶液B體積的2/3，加入雙氯芬酸鈉35g，攪拌使溶解，得溶液C;④取上述溶液B體積的1/3，加入鹽酸利多卡因13g，攪拌使溶解，得溶液D;其他步驟同實施例1，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。實施例6①取重量份亞硫酸鈉2g，乙二胺四乙酸二鈉2.5g，加入到250ml的40。C注射用水中，攪拌使溶解，得溶液A;②取丙二醇130ml及聚乙二醇210ml，加入到上述溶液A中，攪拌混合，得溶液B;其他步驟同實施例1，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。實施例7①取重量份亞硫酸鈉3g，乙二胺四乙酸鈣鈉1.25g，加入到250ml的40。C注射用水中，攪拌使溶解，得溶液A;其他步驟同實施例1，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。權(quán)利要求1.一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，其特征在于其含有雙氯芬酸鈉、鹽酸利多卡因、乙二胺四乙酸二鈉，及丙二醇、聚乙二醇、亞硫酸鈉中的一種或幾種。2.—種如權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，其特征在于雙氯芬酸鈉含量為3050mg/ml，鹽酸利多卡因含量為1015mg/ml，乙二胺四乙酸二鈉含量為13mg/ml，丙二醇含量為10%20%(V/V)，聚乙二醇含量為15%~30%(V/V)。3.—種如權(quán)利要求2所述的雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，其特征在于雙氯芬酸鈉含量為37.5mg/ml，鹽酸利多卡因含量為11.5mg/ml，乙二胺四乙酸二鈉含量為1.25mg/ml，丙二醇含量為15%(V/V)，聚乙二醇含量為21%。4.一種如權(quán)利要求2所述的雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，其特征在于其中的乙二胺四乙酸二鈉為乙二胺四乙酸鈣鈉。5.—種如權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液，其特征在于聚乙二醇為聚乙二醇400。6.—種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液制備方法，其特征在于包含下述制備步驟-①取適量亞硫酸鈉及乙二胺四乙酸二鈉，加入到3545。C注射用水中，攪拌使溶解，制備成乙二胺四乙酸二鈉含量為412mg/ml的混合溶液，得溶液A;②按體積配比，丙二醇聚乙二醇溶液A=(4080):(60~120):100，取丙二醇及聚乙二醇，加入到上述溶液A中，攪拌混合，得溶液B;③取上述溶液B體積的2/3，加入雙氯芬酸鈉，攪拌使溶解，得溶液C;④取上述溶液B體積的1/3，加入鹽酸利多卡因，攪拌使溶解，得溶液D;⑤取上述溶液C、溶液D，混合，補充注射用水至溶液A體積的4倍，用濃度為100mg/ml的Na2C03溶液調(diào)節(jié)pH值至8.08.5，得溶液E;⑥取溶液E,常規(guī)方法灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。7.—種如權(quán)利要求6所述的雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液制備方法，其特征在于步驟在①中注射用水的溫度為4(TC。8.—種如權(quán)利要求6所述的雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液制備方法，其特征在于步驟在⑤中，用濃度為100mg/ml的Na2C03溶液調(diào)節(jié)pH值至8.2。全文摘要本發(fā)明屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體而言，主要涉及一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液及其制備方法。本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種質(zhì)量穩(wěn)定的雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液。本發(fā)明同時提供了一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射液的制備方法，該方法可以避免有效成份雙氯芬酸鈉在產(chǎn)品制備過程中析出的技術(shù)難題。文檔編號A61K31/196GK101485650SQ200910014260公開日2009年7月22日申請日期2009年2月19日優(yōu)先權(quán)日2009年2月19日發(fā)明者盧秀蓮,李大濤,王紹同,薛長明,邢晉華申請人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司