專利名稱：：氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種復合具有降壓降脂作用的藥物組合物及其制備方法，以及這種藥物組合物在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：權(quán)威健康機構(gòu)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國心腦腎血管疾病的發(fā)病率、病死率正在逐年上升，它不僅成為我國中老年人死亡的首位原因，而且又逐漸年輕化的趨勢。高血壓、高血脂是導致動脈粥樣硬化、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞、腎損害等疾病的兩個重要危險因素。所以，關(guān)注高血壓、高血脂，積極控制心腦血管病的發(fā)生具有非常重要的意義。氨氯地平(Amlodipine，A)是二氫吡啶類鈣阻滯劑，屬新一代鈣離子拮抗劑，由輝瑞公司研制，1990年首次在英國上市，它有效的克服了第二代鈣離子拮抗劑地爾硫卓、硝苯地平的降壓不穩(wěn)定，不良反應(yīng)大的缺點。其作用主要通過抑制經(jīng)心臟及血管平滑肌細胞膜的細胞外鈣流入，盡管它對冠狀血管也產(chǎn)生擴張作用，但其主要作用部位在于周圍血管。其降壓作用與其直接松馳血管平滑肌從而擴張動脈及小動脈有關(guān)。對心絞痛患者其作用機制是由于擴張周圍小動脈，降低周圍阻力繼而減低心肌耗氧，并且擴張正常及缺血區(qū)的冠狀動脈及小動脈使心肌供氧改善。臨床上用于治療高血壓和穩(wěn)定性心絞痛，其特點是療效顯著，起效平穩(wěn)，藥效時間長(24小時長效作用)，副作用小，此外，它服用方便，每日只需服用一次，病人的耐受性好，被美國FDA認為是安全有效的藥物，并已被廣大的高血壓患者所接受，而成為治療高血壓的首選藥物。近年來，醫(yī)療領(lǐng)域已在逐漸改變采用強心、利尿、擴張血管類藥物治療高血壓的方式，并以心腦血管疾病的治療方法，推出以降血脂的方式來主治這一類疾病新的思維。辛伐他汀是由美國默克公司研發(fā)的他汀類降血脂藥，首先在瑞典上市，并先后在英國、美國、德國、澳大利亞等27個國家上市和銷售，國內(nèi)商品名為舒降之，劑型為片劑，規(guī)格有5、10、20mg。辛伐他汀能競爭性抑制經(jīng)甲基戊二酚輔酶A(HMG—CoA)還原酶，該酶可使HMG—CoA轉(zhuǎn)變成經(jīng)甲基戊二酸，其為膽固醇合成的限速環(huán)節(jié)，因此辛伐他汀能抑制內(nèi)源性膽固醇的合成而降低低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇的血清濃度，中等程度地升高高密度脂蛋白(HDL—C)水平和降低甘油三醋的水平，從而降低膽固醇，為血脂調(diào)節(jié)劑。對高膽固醇、冠心病等有明顯的療效，具有降脂作用且效果顯著、安全、副作用少，是治療高血脂首選藥物之一。本品本身無活性，口服吸收后的水解產(chǎn)物在體內(nèi)競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用。能同時降壓和降脂的單一療法對患者疾患療效可能更好。有文獻報道將辛伐他汀和氨氯地平在臨床上聯(lián)合應(yīng)用(降脂藥在晚間服用，降壓藥在早晨服用)，可顯著地增強氨氯地平降血壓效果，但對辛伐他汀降血脂并沒有顯著影響。目前辛伐他汀-氨氯地平復方組合物在國內(nèi)外均未報道，把辛伐他汀和氨氯地平開發(fā)為合理的復方能夠很好的對抗高血壓和高血脂兩種導致心腦血管疾病，有利于新的治療方式的開展和人民用藥的方便。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種氨氯地平與辛伐他汀的藥物組合物，使其具有更優(yōu)的治療效果，減少毒性作用，并使高血壓伴有高脂血癥異常患者的服藥更方便和耐受。本發(fā)明的藥物組合物，為氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，是藥物氨氯地平與藥物辛伐他汀組成的藥用組合物；所述藥物氨氯地平包括氨氯地平或其左旋體、氨氯地平或其左旋體的藥用鹽、氨氯地平或其左旋體的加成鹽(甲磺酸鹽，馬來酸鹽，門冬氨酸鹽或苯磺酸)；所述藥物辛伐他汀包括辛伐他汀或其藥用鹽。藥物氨氯地平優(yōu)選氨氯地平或苯磺酸氨氯地平。藥用組合物中，藥物氨氯地平與藥物辛伐他汀的重量比為1:1.516;優(yōu)選為1:1.5~3。本發(fā)明所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，進一步為以藥物氨氯地平與藥物辛伐他汀為活性成分與藥學上可接受的輔料混合制成的制劑，一個制劑單位中氨氯地平的含量為lmg-30mg，優(yōu)選為2.5mg-5mg;單位制劑中辛伐他汀的含量為2.5mg-80mg，優(yōu)選為7.5mg-40mg。特別的，制劑酸度值在pH5-8，優(yōu)選pH6-7。制劑為片劑時，其中藥學上可接受的輔料包括崩解劑、填充劑、堿性化試劑、抗氧化劑、粘合劑和潤滑劑。所述崩解劑是干淀粉、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑等中的一種或幾種，在制劑中用量為l一25wtX，優(yōu)選3—10wt^;填充劑是淀粉、預(yù)膠化淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、無機鹽、甘露醇、山梨醇等中的一種或幾種，在制劑中用量為15—85wt%，優(yōu)選25—60wt^;粘合劑是淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種，在制劑中用量為O.l—lOwt%，優(yōu)選0.25—1.25wt%;所述抗氧化劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、丁基羥基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)、維生素C、維生素E、茶多酚中的一種或幾種，在制劑中用量為0.005—2wt^，優(yōu)選0.02—0.5wt%。為調(diào)整制劑酸度值，堿性化試劑是碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸轉(zhuǎn)、磷酸鈉、硬脂酸等中的一種或幾種，在制劑中用量為0—60wt^，優(yōu)選10—30wt%。本發(fā)明另一目的在于提供所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應(yīng)用。采用以上技術(shù)方案，本發(fā)明的辛伐他汀-氨氯地平復方組合物，其主要特點是可以在任何時間服藥(飯前飯后均可)，并且可以在不減少降血脂效果的同時，顯著增強降血壓的作用。改善了降壓藥和降脂藥要分別服用的不便(降脂藥要求在晚間服用，而降壓藥在早晨服用)，提高了患者的順應(yīng)性。另一方面，實驗表明組合藥物的使用，對高血壓伴血脂異常的治療效果明顯優(yōu)于單獨應(yīng)用治療高血壓或血脂異常，并且可降低用藥劑量，二者組成的復方可以減少兩種藥物單用時顯著減少毒性作用的發(fā)生，提高了安全性和耐受性，將療效與安全性理想結(jié)合。本發(fā)明復合可用于作為治療的新藥。具體實施例方式本發(fā)明首先為一種氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，它是將藥物氨氯地平與藥物辛伐他汀組成的藥用組合物。其中，藥物氨氯地平包括氨氯地平或其左旋體、氨氯地平藥用鹽或氨氯地平左旋體的藥用鹽(鹽酸鹽或硫酸鹽)、氨氯地平的加成鹽或氨氯地平左旋體的加成鹽(甲磺酸鹽，馬來酸鹽，門冬氨酸鹽、苯磺酸)；優(yōu)選氨氯地平或苯磺酸氨氯地平。藥物辛伐他汀為辛伐他汀或其藥用鹽(鹽酸鹽或硫酸鹽)。6在藥物組合物中，藥物氨氯地平與藥物辛伐他汀的重量比為1:1.5~16，優(yōu)選為1:1.5~3。當將藥物組合物制成制劑時，將藥物組合物為活性成分，再與藥學上可接受的輔料混合制成制劑。單位制劑中氨氯地平的含量為lmg-30mg，優(yōu)選為2.5mg-5mg;單位制劑中辛伐他汀的含量為2.5mg-80mg，優(yōu)選為7.5mg-40mg。本發(fā)明還提供具有好的生物利用度的穩(wěn)定的制劑形式，并提供具有低水平雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物的穩(wěn)定組合物制劑，所述的雜質(zhì)和/或降解可能發(fā)生于組合物的制備和/或隨后的貯存期間。在制備片劑時，藥學上可接受的輔料包括但不限于崩解劑、填充劑、堿性化試劑、抗氧化劑、粘合劑和潤滑劑，劑型和輔料的選取可按照現(xiàn)有制藥技術(shù)中制劑學的內(nèi)容做出，本發(fā)明不做任何限制。具體的，所述藥物組合物制成片劑的配方優(yōu)選為組分用量(wt%)優(yōu)選用量(wt%)辛伐他汀1-122-7.5氨氯地平0.5-30.75-2崩解劑1-153-10填充劑15-8525-60堿性化試劑0-6010-30抗氧化劑0.005-20.02-0.5粘合劑0.1-100.25-1.5潤滑劑適量適量其中崩解劑是干淀粉、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑等中的一種或幾種。填充劑是淀粉、預(yù)膠化淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、無機鹽、甘露醇、山梨醇等中的一種或幾種。粘合劑是淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種。堿性化試劑是碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、磷酸鈉、硬脂酸7等中的一種或幾種?？寡趸瘎┦莵喠蛩徕c、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、丁基羥基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)、維生素C、維生素E、茶多酚中的一種或幾種。潤滑劑為任何制劑學上可利用的材料。所述的藥用組合物，用于治療各種類型高血壓。特別適用于血脂增高明顯的高血壓病人，并且根據(jù)病情選擇不同單位計量的藥用組合物。組合物實施例氨氯地平與辛伐他汀純品組合物將藥物氨氯地平與辛伐他汀純品粉末按下表配比混合成藥物組合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以上組合物將用于藥效學實驗中。制劑實施例l:氨氯地平與辛伐他片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法將氨氯地平、辛伐他汀、乳糖、低取代羥丙基纖維素、磷酸氫鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入丁基羥基茴香醚的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。制劑實施例2氨氯地平與辛伐他汀片劑。配方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備方法將氨氯地平、辛伐他汀、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、磷酸氫轉(zhuǎn)等分別過80目篩，混合均勻后，加入丁基羥基茴香醚的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。制劑實施例3氨氯地平與辛伐他汀片劑。配方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>硫酸鈣302,6-二叔丁基對甲酚(BHT)1.5微晶纖維素120.6預(yù)膠化淀粉100滑石粉3硬脂酸鎂1.5聚乙烯吡咯烷酮1.595%乙醇適量共制成1000片制備方法將氨氯地平、辛伐他汀、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硫酸鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入2，6-二叔丁基對甲酚的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。制劑實施例4甲磺酸氨氯地平與辛伐他汀片劑。配方組分用量(克)辛伐他汀15甲磺酸氨氯地平交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15磷酸氫鈣75丁基羥基茴香醚0.3微晶纖維素91預(yù)膠化淀粉90滑石粉3硬脂酸鎂1.5羥丙甲纖維素2.595%乙醇適量共制成1000片10制備方法將甲磺酸氨氯地平、辛伐他汀、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、磷酸氫鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入丁基羥基茴香醚的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。制劑實施例5氨氯地平與辛伐他汀片劑。配方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備方法將氨氯地平、辛伐他汀、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、磷酸氫鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入2,6-二叔丁基對甲酚的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。制劑實施例6氨氯地平與辛伐他汀片劑。配方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15磷酸氫鈣60丁基羥基茴香醚0.06甘露醇193.5硬脂酸鎂1.5聚乙烯吡咯烷酮2.595%乙醇適量共制成1000片制備方法將氨氯地平、辛伐他汀、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、磷酸氫鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入丁基羥基茴香醚的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。制劑實施例7L-氨氯地平與辛伐他汀片劑。配方組分用量(克)辛伐他汀10L-氨氯地平交聯(lián)聚維酮15碳酸鈣75硫代硫酸鈉1.5預(yù)膠化淀粉185.5滑石粉3硬脂酸鎂1.5聚乙烯吡咯烷酮1.595%乙醇適量共制成1000片制備方法將L-氨氯地平、辛伐他汀、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、碳酸鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入硫代硫酸鈉的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后采用那個是以沖模壓制片劑，即得。制劑實施例8氨氯地平門冬氨酸鹽與辛伐他汀鹽酸鹽片劑。配方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備方法將氨氯地平門冬氨酸鹽、辛伐他汀鹽酸鹽、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、干淀粉、磷酸氫鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入丁基羥基茴香醚的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。制劑實施例9L-氨氯地平馬來酸鹽與辛伐他汀片劑。配方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>200910低取代羥丙基纖維素30碳酸鈣50亞硫酸氫鈉0.3微晶纖維素197硬脂酸鎂1.5乙基纖維素1.595%乙醇適量共制成1000片制備方法將L-氨氯地平馬來酸鹽、辛伐他汀、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、碳酸鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入亞硫酸氫鈉的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。制劑實施例10氨氯地平與辛伐他汀片劑。配方組分用量(克)辛伐他汀40氨氯地平低取代羥丙基纖維素30碳酸鈣50亞硫酸氫鈉0.3微晶纖維素197滑石粉3硬脂酸鎂1.5乙基纖維素1.595%乙醇適量共制成1000片制備方法14將氨氯地平、辛伐他汀、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、碳酸鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入亞硫酸氫鈉的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。制劑實施例11氨氯地平鹽酸鹽與辛伐他汀片劑。配方<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制備方法將氨氯地平鹽酸鹽、辛伐他汀、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、碳酸鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入亞硫酸氫鈉的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。制劑實施例12苯磺酸氨氯地平與辛伐他汀片劑。配方<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>硫代硫酸鈉0.3微晶纖維素91滑石粉硬脂酸鎂1.51.595%乙醇適量共制成1000片制備方法將苯磺酸氨氯地平、辛伐他汀、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、碳酸鈣等分別過80目篩，混合均勻后，加入硫代硫酸鈉的乙醇溶液，20目篩制粒，40度干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，和滑石粉，混合均勻后壓制片劑，即得。本發(fā)明組合物中，藥物氨氯地平一般是以l~30mg的劑量給藥，優(yōu)選以2.5~5mg的劑量給藥。藥物辛伐他汀一般是以2.580mg的劑量給藥，優(yōu)選以7.540mg劑量給藥。本發(fā)明組合物可以任何形式給藥，當然口服給藥容易接受。用于口服給藥的藥物組合可以是溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、散劑等劑型或其緩釋制劑、控釋制劑。以上以制備片劑為例進行了說明，其它劑型同樣可以按照常規(guī)的制劑學或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。用于胃腸外給藥可以制成溶液，或者無菌水溶液，所用的水溶液特別適用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。就此而言，所用的無菌水溶液可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法獲得。實驗部分實驗一、動物有效性實驗下面將通過動物藥效學實驗說明本發(fā)明藥物組合物對高血壓伴高脂血異常的治療作用。實驗采用Wistar大鼠，共分為A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L組。其中A、B、C、D、E、F、G、H、I、J組為用藥組，K組為模型對照組，L組為假手術(shù)組外。除L組，其余各組動物采用兩腎一夾型法手術(shù)"2K1C"復合高脂灌胃法制備高血壓復合高脂血癥大鼠模型，將動物腹腔注射麻醉，腹部正中線切口，開腹，于左腎近腎門處用銀絲U形夾半結(jié)扎左腎動脈后。假手術(shù)組(L組)只進行開腹手術(shù)，不對腎動脈進行結(jié)扎。手術(shù)完成后，快速縫合腹腔，肌注青霉素抗炎1周。待大鼠機能狀態(tài)恢復正常(l周)，A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K給以標準飼料和脂肪乳劑灌胃，L組給以標準飼料和蒸餾水灌胃，持續(xù)灌胃2周，造模結(jié)束。檢測血壓和血脂以判定模型是否成功。并參照血壓、血脂指標進行動物隨機分組(見表l)，并按照表l提示的藥物分組灌胃給藥。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>按上述劑量每日灌胃一次，連續(xù)3天后，開始測定血壓，各組連續(xù)灌胃4周。每日9:00-ll:00AM用BP-98A型大鼠血壓計測定血壓，計算平均值。最后一次給藥后取血測定甘油三酯和膽固醇的含量。結(jié)果-(1)對血壓的影響見表2上述實驗結(jié)果顯示，K組(模型對照組)在第四周時血壓繼續(xù)顯著升高，幅度達12.6%(尸O.Ol)，表明動物已形成高血壓動物模型；L組(假手術(shù)組)在第四周時血壓未見顯著性改變，表明正常條件下飼養(yǎng)動物未見血壓的改變；用藥組A、B、C、D、E、F、G動物給藥4周后，與給藥前比較，均非常顯著降低血壓(尸O.Ol)，降壓率分別為34.9%、31.5%、30.3%、21.8%、20.1%、19.8%、20.3%，表明A、B、C、D、E、F、G合用或所用劑量對高血壓動物有明顯降壓作用；A、B、C組為含氨氯地平5mg/kg的復方組，其降壓率與G組(只含氨氯地平單劑量5mg/kg)比較，均具有顯著性生物統(tǒng)計學差異(尸<0.05或尸O.01);同時D、E、F組為含氨氯地平2.5mg/kg的復方組，其降壓率與H組(只含氨氯地平單劑量2.5mg/kg)比較，均具有顯著性生物統(tǒng)計學差異(尸O.05或PO.01)。用藥組H、I、J動物給藥4周后，與給藥前比較，血壓有輕微的波動變化，未見生物統(tǒng)計學差異(尸〉0.0D，表明H、I、J所用劑量對動物血壓未見明顯影響。上述結(jié)果表明，氨氯地平和辛伐他汀合用后，降壓作用顯著優(yōu)于單獨使用氨氯地平和辛伐他汀，二者具有明顯的協(xié)同作用。表2氨氯地平和辛伐他汀對動物血壓(mmHg，Y土^S^^10)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>注與給藥前比較，*尸<0.05,**尸<0.01，※降壓率為給藥4周后的血壓變化與G組比較，八尸<0.05,AAPO.01;與H組比較，#P<0.05，##尸<0.01(2)對血脂的影響結(jié)果見表3，表3實驗結(jié)果顯示，K組(模型對照組)與假手術(shù)(空白對照)比較，在造模四周后反映血脂水平的血清中總膽固醇、甘油三酯顯著升高(尸<0.01)，表明已形成了高血脂癥動物模型；用藥組A、B、C、D、E、F和I組動物給藥4周后，與L組(即為空白對照)比較，血清中總膽固醇、甘油三酯顯著均非常顯著降低(尸<0.01),總膽固醇抑制率分別為89.0%、78.8%、60.1%、79.8%、70.2%、51.8%和49.7%，甘油三酯抑制率分別為97.2%、88.1%、68.8%、89.0%、81.7%、72.5%和78.0%，表明A、B、C、D、E、F和I合用或所用劑量對高血脂癥動物有明顯降脂作用；A、D組為含辛伐他汀40mg/kg的復方組，其血脂抑制率與I組(只含辛伐他汀單劑量40mg/kg)比較，均具有顯著性生物統(tǒng)計學差異(尸<0.05或尸O.01);同時C、F組為含辛伐他汀7.5mg/kg的復方組，其血脂抑制率與J組(只含辛伐他汀單劑量7.5mg/kg)比較，均具有顯著性生物統(tǒng)計學差異(尸<0.05或尸<0.01)。用藥組G、H、J動物給藥4周后，與L組(即為空白對照)比較，血清中總膽固醇、甘油三酯有輕微的波動變化，未見生物統(tǒng)計學差異(尸>0.01)，表明G、H、J所用劑量對高血脂癥動物未見明顯降脂作用。上述結(jié)果表明，氨氯地平和辛伐他汀合用后，其血脂抑制作用顯著優(yōu)于單獨使用氨氯地平和辛伐他汀，二者具有明顯的協(xié)同作用。表3氨氯地平和辛伐他汀對動物血脂(mmol/L,7土S",^10)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注與模型對照組(K組)比較，*尸<0.05,**尸<0.01與假手術(shù)對照組(L組)比較，#尸<0.05,##尸<0.01與I組比較，A尸0.05,AAPO,01;與J組比較，$尸<0.05，$$尸<0,01結(jié)論綜上實驗可知，氨氯地平和辛伐他汀合用后，降壓和降脂作用顯著優(yōu)于單獨使用氨氯地平和辛伐他汀，二者具有明顯的協(xié)同作用(G組降壓率與AF組相當，I組降脂效果也與C/E/F組相當，前面論述中只有與對照組比的結(jié)果；怎么得出上述顯著優(yōu)于的結(jié)論呢？請對該部分結(jié)合數(shù)值進行比較說明)。形成復方后有效作用劑量明顯降低，從實驗數(shù)值看，氨氯地平有效劑量從5mg/kg降低至2.5/kg，辛伐他汀7.5mg/kg無效劑量變?yōu)橛行┝?。實驗二、動物安全性實?1)氨氯地平急性毒性測定取ICR小鼠50只，體重18-22g，雌雄各半，隨機分為5組，分別按設(shè)定劑量390、310、250、200、160mg/kg分組經(jīng)口喂服藥物純品氨氯地平。給藥體積為20ml/kg體重(藥物濃度分別為390mg/20ml、310mg/20ml、250mg/20ml、200mg/20ml、160mg/20ml)。給藥后連續(xù)觀察14天，記錄給藥后動物出現(xiàn)的異常反應(yīng)及死亡情況，死亡動物作大體解剖觀察。結(jié)果參見表4。表4小鼠口服氨氯地平死亡情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>經(jīng)說&'s法計算，氨氯地平LD5Q=242.5mg/kg。(2)辛伐他汀急性毒性測定，取ICR小鼠50只，體重18-22g，雌雄各半，隨機分為5組，分別按設(shè)定劑量8000、6400、5120、4096、3277mg/kg分組經(jīng)口喂服藥物純品辛伐他汀。給藥體積為20ml/kg體重(藥物濃度分別為8000mg/20ml、6400mg/20ml、5120mg/20ml、4096mg/20ml、3277mg/20ml)。給藥后連續(xù)觀察14天，記錄給藥后動物出現(xiàn)的異常反應(yīng)及死亡情況，死亡動物作大體解剖觀察。結(jié)果參見表5。表5小鼠口服辛伐他汀死亡情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>經(jīng)朋M、法計算，氨氯地平LD5Q=5618.3mg/kg。(3)氨氯地平辛伐他汀聯(lián)合用藥急性毒性測定，取ICR小鼠50只，體重18-22g，雌雄各半，按照二者LDso毒性比例進行組合，隨機分為5組，按設(shè)定劑量9275、7500、6000、4800、3840mg/kg，分組經(jīng)口喂服藥物純品氨氯地平和辛伐他汀(按1:3比例混合)。給藥體積為20ml/kg體重。給藥后連續(xù)觀察14天，記錄給藥后動物出現(xiàn)的異常反應(yīng)及死亡情況，死亡動物作大體解剖觀察。表6小鼠口服氨氯地平辛伐他汀復方死亡情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>經(jīng)5/^V法計算，氨氯地平辛伐他汀復方LD5Q=5999.9mg/kg。由上可見，氨氯地平辛伐他汀復合后，LD5。=5999.9mg/kg，相當于含有氨氯地平的量為247.9mg/kg，辛伐他汀5752mg/kg，均大于單用藥的氨氯地平(LD5。=242.5mg/kg)和辛伐他汀(LD5。=5618.3mg/kg)。表明將毒性劑量的氨氯地平和辛伐他汀同樣量復合，毒性劑量有所較小。由此可見，本發(fā)明藥物組合物可以在制備治療高血壓伴有高脂血癥藥物中應(yīng)用。實驗三、制劑穩(wěn)定性實驗為達到提供具有好的生物利用度的穩(wěn)定的制劑形式，并具有低水平雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物的穩(wěn)定組合物制劑的目的，本發(fā)明在制劑研究過程中針對制劑的穩(wěn)定性進行了考察。以苯磺酸氨氯地平與辛伐他汀的組合為例，將苯磺酸氨氯地平與辛伐他汀的組合物及各種藥學上可接受的輔料混合，主要調(diào)整堿性化試劑的量，控制前述混合物在水溶液中的酸度值，分別調(diào)節(jié)酸度值為pH4、pH5、pH6、pH7、pH8、pH9、pH10，并將混合物于4(TC，相對濕度75%的加速實驗條件下放置5天和10天，用高效液相色譜法檢測混合物中雜質(zhì)量的變化。結(jié)果見表7。表7酸度值對制劑穩(wěn)定性的影響(雜質(zhì)量用質(zhì)量百分比表示)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>結(jié)果表明，在酸性和堿性條件下，藥物混合物均不穩(wěn)定，所以需要調(diào)節(jié)酸度值在中性范圍(pH5-8)以保證制成的制劑能穩(wěn)定存在，優(yōu)選pH6-7。權(quán)利要求1、一種氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，是藥物氨氯地平與藥物辛伐他汀組成的藥用組合物；所述藥物氨氯地平包括氨氯地平或其左旋體、氨氯地平或其左旋體的藥用鹽、氨氯地平或其左旋體的加成鹽(甲磺酸鹽，馬來酸鹽，門冬氨酸鹽或苯磺酸)；所述藥物辛伐他汀包括辛伐他汀或其藥用鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，其特征在于，所述藥物氨氯地平為氨氯地平或苯磺酸氨氯地平。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，其特征在于，藥物氨氯地平與藥物辛伐他汀的重量比為1:1.516。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，其特征在于，藥物氨氯地平與藥物辛伐他汀的重量比為優(yōu)選為1:1.5~3。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，其特征在于，以藥物氨氯地平與藥物辛伐他汀為活性成分與藥學上可接受的輔料混合制成制劑，一個制劑單位中氨氯地平的含量為lmg-30mg，優(yōu)選為2.5mg-5mg;單位制劑中辛伐他汀的含量為2.5mg-80mg，優(yōu)選為7.5mg-40mg。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，其特征在于，制劑酸度值在pH5-8，優(yōu)選pH6-7。7、根據(jù)權(quán)利要求5或6所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，其特征在于，所述制劑為片劑時，其中藥學上可接受的輔料包括崩解劑、填充劑、堿性化試劑、抗氧化劑、粘合劑和潤滑劑。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，其特征在于，崩解劑是干淀粉、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑等中的一種或幾種，在制劑中用量為l—25wt%，優(yōu)選3—10wt%;填充劑是淀粉、預(yù)膠化淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、無機鹽、甘露醇、山梨醇等中的一種或幾種，在制劑中用量為15—85wt%，優(yōu)選25—60wt%;粘合劑是淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種，在制劑中用量為0.1—10wt^，優(yōu)選0.25—1.25wt%;所述抗氧化劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、丁基羥基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)、維生素C、維生素E、茶多酚中的一種或幾種，在制劑中用量為0.005—2wt%，優(yōu)選0.02—0.5wt^。9、根據(jù)權(quán)利要求7所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，其特征在于，堿性化試劑是碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、磷酸鈉、硬脂酸等中的一種或幾種，在制劑中用量為0—60wt%，優(yōu)選10—30wt^。10、權(quán)利要求1至9任一所述氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開一種氨氯地平與辛伐他汀的藥用組合物，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。該藥物組合物是將藥物氨氯地平與藥物辛伐他汀按重量比1∶1.5～16組合而成，還可以加入藥用輔料制成穩(wěn)定的制劑形式。本發(fā)明的復方藥物，可以在任何時間服藥(飯前飯后均可)，改善了降壓藥和降脂藥要分別服用的不便，提高了患者的順應(yīng)性。另一方面，可以在不減少降血脂效果的同時，顯著增強降血壓的作用，對高血壓伴血脂異常的治療效果明顯優(yōu)于單獨應(yīng)用治療高血壓或血脂異常，并且可降低用藥劑量；二者組成的復方可以減少兩種藥物單用時顯著減少毒性作用的發(fā)生，提高了安全性和耐受性。本發(fā)明藥物組合物可用于作為治療混合型高血壓和高脂血癥的新藥。文檔編號A61K31/4422GK101485659SQ20091000022公開日2009年7月22日申請日期2009年1月12日優(yōu)先權(quán)日2008年9月8日發(fā)明者芳劉,劉夢瑩,孫從新,秋王,祝浩淼,禮鄭,鄭少輝,陳牛艷,雷李蕾申請人:中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司