專利名稱：新的晶型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及波生坦的新的晶型以及它們的制備方法。另外，本發(fā)明涉及包含所述 晶型的藥物組合物以及所述組合物在治療患有內皮素受體介導的疾病，例如，心血管疾病 如高血壓、肺動脈高壓、缺血、血管痙攣以及心絞痛的患者中的應用。
背景技術：
波生坦，由結構式(I )表示并且化學命名為4-叔丁基-N-[6-(2-羥基乙氧 基)-5- (2-甲氧基苯氧基)-2- (2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，是一種內皮素受體 拮抗劑。它可用于治療心血管疾病如高血壓、缺血、血管痙攣以及心絞痛。波生坦目前被銷 售為Traeleer 并被指出用于治療肺動脈高壓(PAH)以改善III級功能狀態(tài)的患者的運動
能力和癥狀。
權利要求
波生坦的晶型5，通過包括兩個或更多個峰的X射線衍射圖樣來表征，所述兩個或更多個峰選自在2θ值為4.02、6.12、8.38、9.39、10.04、15.26、17.72、17.98、18.81、19.28、20.31、21.05、27.57、31.91以及45.65±0.2°θ處的峰。
2.波生坦的晶型5，具有基本上如

圖1所示的XRPD跡線。
3.波生坦的晶型5，通過DSC跡線來表征，所述DSC跡線包括在約93°C士2°C和約 1960C 士2°C處的吸熱峰。
4.波生坦的晶型5，具有基本上如圖2所示的DSC跡線。
5.波生坦的晶型5，具有基本上如圖3所示的TGA跡線。
6.一種用于制備根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的波生坦的晶型5的方法，包括以下 步驟(a)將波生坦溶解在一種或多種有機溶劑中；(b)使結晶固體從步驟(a)中獲得的溶液中沉淀；以及(c)分離從步驟(b)中獲得的所述結晶固體。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑包含乙酰乙酸乙酯。
8.根據(jù)權利要求6或7所述的方法，其中，在步驟(a)中加熱所述溶劑直到獲得透明溶液。
9.根據(jù)權利要求6-8中任一項所述的方法，其中，在步驟(b)中通過冷卻所述溶液來沉 淀所述結晶固體。
10.根據(jù)權利要求6-9中任一項所述的方法，其中，在步驟(c)中通過過濾來分離沉淀 的固體。
11.根據(jù)權利要求6-10中任一項所述的方法，其中，在真空下干燥來自步驟(C)的分離 的固體，直至達到恒重。
12.一種用于制備根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的波生坦的晶型5的方法，包括以下 步驟(a)加熱在乙酰乙酸乙酯中的波生坦直到獲得透明溶液；(b)冷卻來自步驟(a)的溶液直到沉淀物形成；以及(c)過濾來自步驟(b)的懸浮液并在約20-40°C下在真空下干燥獲得的固體，直至達到恒重。
13.波生坦的晶型6，通過包括兩個或更多個峰的X射線衍射圖樣來表征，所述兩個或 更多個峰選自在2 θ值為3· 87、7· 51、8· 84、11· 14、18· 74以及23. 30士0.2 θ處的峰。
14.波生坦的晶型6，具有基本上如圖4所示的XRPD跡線。
15.波生坦的晶型6，通過DSC跡線來表征，所述DSC跡線包括在約78°C士2°C和約 1340C 士2°C處的吸熱峰。
16.波生坦的晶型6，具有基本上如圖5所示的DSC跡線。
17.波生坦的晶型6，具有基本上如圖6所示的TGA跡線。
18.一種用于制備根據(jù)權利要求13-17中任一項所述的波生坦的晶型6的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解在一種或多種有機溶劑以及可選的水中；(b)使結晶固體從步驟(a)中獲得的溶液中沉淀；以及(C)分離從步驟(b)中獲得的所述結晶固體。
19.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑、每種溶劑或一種或 多種所述溶劑是C1-C6醇。
20.根據(jù)權利要求18或19所述的方法，其中，在步驟(a)中，通過在丁_2_醇和戊醇中 加熱并添加水來溶解波生坦。
21.根據(jù)權利要求18-20中任一項所述的方法，其中，在步驟(b)中，通過冷卻來自步驟 (a)的所述溶液并添加環(huán)己烷來沉淀所述固體。
22.根據(jù)權利要求18-21中任一項所述的方法，其中，通過過濾來分離來自步驟(b)的 沉淀的固體。
23.根據(jù)權利要求18-22中任一項所述的方法，其中，在真空下干燥來自步驟(c)的分 離的固體，直至達到恒重。
24.一種用于制備根據(jù)權利要求13-17中任一項所述的波生坦的晶型6的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解或懸浮在包含一種或多種C1-Cf^ 的溶劑體系中；(b)將水加入到來自步驟(a)的溶液或懸浮液中，直到獲得透明溶液；(c)將來自步驟(b)的溶液冷卻至約20-40°C之間；(d)將環(huán)己烷加入到來自步驟(c)的溶液中，直到形成沉淀物；以及(e)過濾產(chǎn)生的沉淀固體并在約20-30°C之間在真空下干燥，直至達到恒重。
25.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑體系包含丁-2-醇和 戊醇。
26.根據(jù)權利要求24或25所述的方法，其中，在步驟(a)中將溶劑加熱至約80°C。
27.波生坦的晶型7，通過包括兩個或更多個峰的X射線衍射圖樣來表征，所述兩個 或更多個峰選自在 2 θ 值為 3. 64,4. 23,4. 95,7. 04,7. 68,8. 23,9. 05,9. 66,10. 48,13. 95、 15. 20,16. 17,17. 37,18. 06,20. 03,22. 13 以及 23. 62士0. 2° θ 處的峰。
28.波生坦的晶型7，具有基本上如圖7所示的XRPD跡線。
29.波生坦的晶型7，通過DSC跡線來表征，所述DSC跡線包括在約75°C士2°C和約 1300C 士2°C處的吸熱峰。1
30.波生坦的晶型7，具有基本上如圖8所示的DSC跡線。
31.波生坦的晶型7，具有基本上如圖9所示的TGA跡線。
32.一種用于制備根據(jù)權利要求27-31中任一項所述的波生坦的晶型7的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解在一種或多種有機溶劑中；(b)使結晶固體從步驟(a)中獲得的溶液中沉淀；以及(c)分離從步驟(b)中獲得的結晶固體。
33.根據(jù)權利要求32所述的方法，其中，在步驟(a)中，將波生坦溶解在所述溶劑或每 種溶劑中，直到獲得透明溶液。
34.根據(jù)權利要求32或33所述的方法，其中，在步驟(a)中通過加熱所述溶劑或每種 溶劑來溶解波生坦。
35.根據(jù)權利要求32-34中任一項所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑、每種溶劑或一種或多種所述溶劑是C1-C6醇。
36.根據(jù)權利要求32-35中任一項所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑是環(huán)己 酮和正丁醇的混合物。
37.根據(jù)權利要求32-35中任一項所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑是環(huán)己 酮和乙醇的混合物。
38.根據(jù)權利要求32-37中任一項所述的方法，其中，通過將正己烷加入到來自步驟 (a)的所述溶液中來沉淀所述結晶固體。
39.根據(jù)權利要求32-38中任一項所述的方法，其中，在步驟(c)中通過過濾來分離所 述固體。
40.根據(jù)權利要求32-39中任一項所述的方法，其中，在真空下干燥來自步驟(c)的分 離的固體，直至達到恒重。
41.一種用于制備根據(jù)權利要求27-31中任一項所述的波生坦的晶型7的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解在環(huán)己酮和C1-C6醇的混合物中；(b)在約30分鐘內將來自步驟(a)的溶液冷卻至約30°C，同時攪拌；(c)將正己烷加入到來自步驟(b)的所述溶液中以形成沉淀物，并攪拌懸浮液約2-5小 時；以及(d)過濾來自步驟(c)的所述懸浮液并在約20-40°C下在真空下干燥獲得的固體，直至 達到恒重。
42.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述C1-C6醇是正丁醇。
43.根據(jù)權利要求41或42所述的方法，其中，在步驟(a)中通過加熱所述混合物來溶 解波生坦，直到獲得透明溶液。
44.一種用于制備根據(jù)權利要求27-31中任一項所述的波生坦的晶型7的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解在環(huán)己酮和C1-C6醇的混合物中；(b)在約30分鐘內將來自步驟(a)的溶液冷卻至約30°C，同時攪拌；(c)將正己烷加入到來自步驟(b)的所述溶液中以形成沉淀物，并攪拌懸浮液約15-25 小時之間；以及(d)過濾來自步驟(c)的所述懸浮液并在約20-40°C下在真空下干燥獲得的固體，直至 達到恒重。
45.根據(jù)權利要求44所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述C1-C6醇是乙醇。
46.根據(jù)權利要求44或45所述的方法，其中，在步驟(a)中通過加熱所述混合物來溶 解波生坦，直到獲得透明溶液。
47.波生坦的晶型8，通過包括兩個或更多個峰的X射線衍射圖樣來表征，所述兩個或 更多個峰選自在 2 θ 值為 9. 47,13. 41,14. 52,15. 46,15. 73,16. 35,16. 88,17. 99,18. 87、 19. 25,20. 53,21. 82,23. 02,23. 83,24. 61,24. 86,25. 13 以及 26. 03士0. 2° θ 處的峰。
48.波生坦的晶型8，具有基本上如圖10所示的XRPD跡線。
49.波生坦的晶型8，通過DSC跡線來表征，所述DSC跡線包括在約58°C士2°C和約 IlO0C 士2°C處的吸熱峰。
50.波生坦的晶型8，具有基本上如圖11所示的DSC跡線。
51.波生坦的晶型8，具有基本上如圖12所示的TGA跡線。
52.一種用于制備根據(jù)權利要求47-51中任一項所述的波生坦的晶型8的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦混合在一種或多種有機溶劑中；(b)過濾來自步驟(a)的混合物；(c)使結晶固體從步驟(b)中獲得的濾液中沉淀；以及(d)分離在步驟(c)中獲得的所述結晶固體。
53.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中，在步驟(a)中，加熱在乙酰乙酸乙酯、辛醇以及 乙酸正戊酯的混合物中的波生坦。
54.根據(jù)權利要求52或53所述的方法，其中，在步驟(b)中，在所述混合物仍然是熱的 時候在真空下過濾所述混合物。
55.根據(jù)權利要求52-54中任一項所述的方法，其中，在步驟(c)中，通過冷卻所述濾液 來獲得所述結晶固體。
56.根據(jù)權利要求52-55中任一項所述的方法，其中，在步驟(d)中過濾所述結晶固體， 并在真空下干燥所述結晶固體，直至達到恒重。
57.一種用于制備根據(jù)權利要求47-51中任一項所述的波生坦的晶型8的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解在乙酰乙酸乙酯、辛醇以及乙酸正戊酯的混合物中；(b)在真空下過濾來自步驟(a)的溶液；(c)冷卻來自步驟(b)的濾液直到沉淀物形成；以及(d)過濾來自步驟(c)的所述沉淀物并在約20-40°C下在真空下干燥所述沉淀物，直至 達到恒重。
58.根據(jù)權利要求57所述的方法，其中，在步驟(a)中，通過將所述混合物加熱至約 90-110°C來溶解波生坦。
59.根據(jù)權利要求1-5、13-17、27-31或47-51中任一項所述的波生坦的晶型，包含小于 10%的波生坦的其它形式。
60.根據(jù)權利要求59所述的波生坦的晶型，包含小于5%的波生坦的其它形式。
61.根據(jù)權利要求60所述的波生坦的晶型，包含小于的波生坦的其它形式。
62.根據(jù)權利要求61所述的波生坦的晶型，包含小于0.的波生坦的其它形式。
63.根據(jù)權利要求1-5、13-17、27-31、47-51或59-62中任一項所述的波生坦的晶型，用 于藥物。
64.根據(jù)權利要求63所述的波生坦的晶型，用于治療或預防內皮素受體介導的疾病。
65.根據(jù)權利要求64所述的波生坦的晶型，其中，所述內皮素受體介導的疾病是心血管疾病。
66.根據(jù)權利要求65所述的波生坦的晶型，其中，所述心血管疾病是高血壓、肺動脈高 壓、缺血、血管痙攣或心絞痛。
67.根據(jù)權利要求66所述的波生坦的晶型，其中，所述心血管疾病是肺動脈高壓。
68.一種藥物組合物，包含根據(jù)權利要求1-5、13-17、27-31、47-51或59-67中任一項所述的波生坦的一種或多種晶型、以及一種或多種藥用賦形劑。
69.根據(jù)權利要求1-5、13-17、27-31、47-51或59-67中任一項所述的波生坦的一種或 多種晶型，或根據(jù)權利要求68所述的組合物在用于治療或預防內皮素受體介導的疾病中 的應用。
70.根據(jù)權利要求69所述的應用，用于治療或預防心血管疾病。
71.根據(jù)權利要求70所述的應用，其中，所述心血管疾病是高血壓、肺動脈高壓、缺血、 血管痙攣或心絞痛。
72.根據(jù)權利要求71所述的應用，其中，所述心血管疾病是肺動脈高壓。
73.一種治療或預防內皮素受體介導的疾病的方法，包括給予需要其的患者治療或預 防有效量的根據(jù)權利要求1-5、13-17、27-31、47-51或59-67中任一項所述的波生坦的一種 或多種晶型，或根據(jù)權利要求68所述的組合物。
74.根據(jù)權利要求73所述的方法，其中，所述內皮素受體介導的疾病是心血管疾病。
75.根據(jù)權利要求74所述的方法，其中，所述心血管疾病是高血壓、肺動脈高壓、缺血、 血管痙攣或心絞痛。
76.根據(jù)權利要求75所述的方法，其中，所述心血管疾病是肺動脈高壓。
77.根據(jù)權利要求73-76中任一項所述的方法，其中，所述患者是哺乳動物。
78.根據(jù)權利要求77所述的方法，其中，所述哺乳動物是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及波生坦的新的晶型以及它們的制備方法。另外，本發(fā)明涉及包含所述晶型的藥物組合物以及所述組合物在治療患有內皮素受體介導的疾病，例如，心血管疾病如高血壓、肺動脈高壓、缺血、血管痙攣以及心絞痛的患者中的應用。
文檔編號A61K31/506GK101939303SQ200880122464
公開日2011年1月5日 申請日期2008年10月24日 優(yōu)先權日2007年10月24日
發(fā)明者賓杜·馬諾杰庫馬, 普拉卡什·班索德, 桑迪普·梅克德, 蘇納達·菲德塔爾, 達塔特拉亞·希恩德, 阿沛·蓋頓德 申請人:基因里克斯(英國)有限公司