專利名稱：在聯(lián)合治療中使用(+)-1,4-二氫-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用一定量的對(duì)映異構(gòu)體純的(+)-1，4_ 二氫-7-[(3S，4S)_3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸與一定量的 第二抗癌藥劑或第二藥劑組合來治療、預(yù)防或控制癌癥的具體給藥方案。在某些實(shí)施方案 中，該方法包括治療、預(yù)防或控制實(shí)體腫瘤。應(yīng)當(dāng)注意到，該組合或雞尾酒療法包括同時(shí)和 相繼施用。在一實(shí)施方案中，聯(lián)合治療包含施用一定量的(+)-1，4_二氫-7-[(35，4幻-3-甲 氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，或其藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及一定量的一種或多種選自卡鉬、順鉬和吉西他濱的 第二藥劑，其對(duì)具體癌癥以特定循環(huán)來施用。
2.
背景技術(shù)：
SNS-595 被化學(xué)命名為(+) _1，4_ 二氫 _7_ [ (3S，4S) _3_ 甲氧基 _4_ (甲氨基)-1-吡 咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，其具有以下結(jié)構(gòu) SNS-595以其抗腫瘤活性著稱。文獻(xiàn)中已經(jīng)建議用SNS-595治療以下癌癥膀胱 癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì) 胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、 血癌和子宮癌。已經(jīng)報(bào)道了各種給藥方案，例如，參見，美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2005-0203120 ； 2005-0215583,2006-0025437 和 2008-0063642，以及國(guó)際公開號(hào) W02007/028171，所述申請(qǐng) 的全部?jī)?nèi)容通過參考并入本發(fā)明。對(duì)于在治療、預(yù)防和控制各種癌癥中所施用的SNS-595的安全且有效的劑量和給 藥方案一直存在持續(xù)的需求。3.發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或控制癌癥的方法，所述癌癥包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌(包括結(jié)腸直腸癌)、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌(小細(xì)胞癌和非 小細(xì)胞癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎 癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、和子宮癌。癌 癥可以是復(fù)發(fā)的、難治的和/或?qū)ΤＲ?guī)治療有抗性的。該方法包括與第二藥劑聯(lián)合來對(duì)個(gè)體施用治療或預(yù)防有效量的SNS-595，或其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在一實(shí)施方案中，第二藥劑選自卡鉬、順鉬、吉西他 濱，及其組合。在一實(shí)施方案中，聯(lián)合治療包括施用SNS-595，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物 或水合物，以及卡鉬。在一實(shí)施方案中，聯(lián)合治療包括施用SNS-595，或其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物或水合物，以及順鉬。在一實(shí)施方案中，聯(lián)合治療包括施用SNS-595，或其藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及吉西他濱。本發(fā)明還提供了與第二藥劑聯(lián)合施用 SNS-595或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的給藥方案、給藥時(shí)間表和方法。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括與約5mg/m2至約200mg/m2順鉬聯(lián)合來施 用SNS-595，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。例如，一實(shí)施方案包括每3到4周 以約50或70mg/m2的劑量施用順鉬一次。一實(shí)施方案包括每3周以約50或70mg/m2的劑 量施用順鉬一次。另一實(shí)施方案包括每3周以約75或lOOmg/m2的劑量施用順鉬一次。在 另一實(shí)施方案中，以約20mg/m2的劑量每天施用順鉬，持續(xù)多達(dá)5天。順鉬的施用可以通過 靜脈輸液、靜脈推注、團(tuán)注或皮下注射來進(jìn)行。在一實(shí)施方案中，每3到4周施用順鉬一次， 而SNS-595的施用每周進(jìn)行一次，持續(xù)三周，或每三周進(jìn)行一次。在一實(shí)施方案中，每天施 用順鉬，持續(xù)5天，而SNS-595的施用每周進(jìn)行一次，持續(xù)三周，或每三周進(jìn)行一次。在一實(shí) 施方案中，每周施用順鉬一次，持續(xù)3周，而SNS-595的施用每周進(jìn)行一次，持續(xù)三周，或每 三周進(jìn)行一次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括與約50mg/m2至約400mg/m2卡鉬聯(lián)合施 用SNS-595，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。例如，一實(shí)施方案包括每3周以約 300或約360mg/m2的劑量施用卡鉬一次。一實(shí)施方案包括每4周以約300或360mg/m2的 劑量施用卡鉬一次?？ㄣf的施用可以通過靜脈輸液、靜脈推注、團(tuán)注或皮下注射來進(jìn)行。在 一實(shí)施方案中，每3周施用卡鉬一次，而SNS-595的施用每周進(jìn)行一次，持續(xù)三周，或每三周 進(jìn)行一次。在一實(shí)施方案中，每周施用卡鉬一次，持續(xù)3周，而SNS-595的施用每周進(jìn)行一 次，持續(xù)三周，或每三周進(jìn)行一次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括與約lOOmg/m2至約1500mg/m2吉西他濱 聯(lián)合施用SNS-595，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。例如，一實(shí)施方案包括每周 以約1000或1250mg/m2的劑量施用吉西他濱一次，持續(xù)至少4周。吉西他濱的施用可以通 過靜脈輸液、靜脈推注、團(tuán)注或皮下注射來進(jìn)行。在一實(shí)施方案中，每周施用吉西他濱一次， 持續(xù)多達(dá)4周，而SNS-595的施用每周進(jìn)行一次，持續(xù)三周，或者每三周進(jìn)行一次。在一實(shí) 施方案中，每周施用吉西他濱兩次，持續(xù)2周，而SNS-595的施用每周進(jìn)行一次，持續(xù)三周。如本發(fā)明討論的，如上所述在一周中對(duì)SNS-595和第二藥劑的施用被認(rèn)為是周循 環(huán)。方法包括執(zhí)行一周循環(huán)，任選地等候一周到數(shù)周時(shí)間，其間不給予第二藥劑也不給予 SNS-595，然后重復(fù)周循環(huán)。方法還包括連續(xù)重復(fù)該周循環(huán)，例如，持續(xù)3到5周。另外，該 方法包括重復(fù)該循環(huán)數(shù)次，等候一周到數(shù)周時(shí)間，其間不給予SNS-595也不給予第二藥劑，然后重復(fù)一個(gè)或多個(gè)循環(huán)。最后，方法提供了周循環(huán)施用SNS-595/第二藥劑，接著僅進(jìn)行 第二藥劑或SNS-595的循環(huán)。4.附圖簡(jiǎn)要說明

圖1 提供了在卵巢癌異種移植模型中用(+)-1，4_ 二氫-7-[(3S，4S)_3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1_吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595) 和順鉬治療對(duì)腫瘤體積的影響(SNS-595治療用黑箭頭標(biāo)示，而順鉬治療用灰箭頭標(biāo)示)；圖2 提供了在卵巢癌異種移植模型中用(+)-1，4_ 二氫-7-[(3S，4S)_3-甲氧 基_4-(甲氨基)-1_吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)和 順鉬治療對(duì)％體重改變的影響；(SNS-595治療用黑箭頭標(biāo)示，而順鉬治療用灰箭頭標(biāo)示)；圖3 提供了在卵巢癌異種移植模型中用(+)-1，4_ 二氫-7-[(3S，4S)_3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1_吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595) 和順鉬治療對(duì)％存活的影響；圖4:提供了在非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中用(+)-1，4_ 二氫-7_[(3S， 4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸 (SNS-595)和卡鉬治療對(duì)腫瘤體積的影響(SNS-595治療用黑箭頭標(biāo)示，而卡鉬治療用灰箭 頭標(biāo)示)；圖5 提供了在非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中用(+)-1，4_ 二氫-7_[(3S， 4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸 (SNS-595)和卡鉬治療對(duì)％體重改變的影響(SNS-595治療用黑箭頭標(biāo)示，而卡鉬治療用灰 箭頭標(biāo)示)；圖6 提供了在非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中用(+)-1，4_ 二氫-7_[(3S， 4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸 (SNS-595)和卡鉬治療對(duì)％存活的影響；圖7 提供了在非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中用(+)-1，4_ 二氫-7_[(3S， 4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸 (SNS-595)和吉西他濱治療對(duì)腫瘤體積的影響(SNS-595治療用黑箭頭標(biāo)示，而吉西他濱治 療用灰箭頭標(biāo)示)；圖8 提供了在非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中用(+)-1，4_ 二氫-7_[(3S， 4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸 (SNS-595)和吉西他濱治療對(duì)％存活的影響(SNS-595治療用黑箭頭標(biāo)示，而吉西他濱治療 用灰箭頭標(biāo)示)；圖9 提供了在非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中用(+)-1，4_ 二氫-7_[(3S， 4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸 (SNS-595)和吉西他濱治療對(duì)％體重改變的影響；圖10:提供了在胰腺癌異種移植模型中用(+)-1，4_二氫-7-[(35，4幻-3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1_吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595) 和吉西他濱治療對(duì)腫瘤體積的影響(SNS-595治療用黑箭頭標(biāo)示，而吉西他濱治療用灰箭 頭標(biāo)示)；圖11 提供了在胰腺癌異種移植模型中用(+)-1，4_二氫-7-[(35，4幻-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1_吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595) 和吉西他濱治療對(duì)％存活的影響(SNS-595治療用黑箭頭標(biāo)示，而吉西他濱治療用灰箭頭 標(biāo)示)；禾口圖12:提供了在胰腺癌異種移植模型中用(+)-1，4_二氫-7-[(35，4幻-3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1_吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595) 和吉西他濱治療對(duì)％體重改變的影響。在所有的圖中，595指(+)-1，4-二氫-7-[(35，45)-3-甲氧基-4_(甲氨基)_1_吡 咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595)。5.發(fā)明詳述本發(fā)明提供了治療、控制或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括對(duì)需要這樣的治療、控制 或預(yù)防的個(gè)體(例如哺乳動(dòng)物)聯(lián)合施用治療或預(yù)防有效量的SNS-595或其藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或水合物，以及選自卡鉬、順鉬和吉西他濱的第二藥劑。在一實(shí)施方案中， 該方法包括治療、預(yù)防或控制各種癌癥，所述癌癥選自膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌 (包括結(jié)腸直腸癌)、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌(小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞癌)、黑色素瘤、骨 髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮 膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、和子宮癌。所述癌癥可以是復(fù)發(fā)的、難治 的或?qū)ΤＲ?guī)治療有抗性的。在本發(fā)明提供的方法中，SNS-595或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物與選 自卡鉬、順鉬和吉西他濱的第二活性劑聯(lián)合施用。這些組合的具體劑量和給藥方案在下文 提供。5. 1 定義除非另外定義，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常的 理解具有一致含義。所有的專利、專利申請(qǐng)、公開的申請(qǐng)和其它公開物通過參考完整并入本 發(fā)明。如果本發(fā)明的術(shù)語具有多個(gè)定義，則除非另外規(guī)定，以本章節(jié)中的定義為準(zhǔn)。本發(fā)明使用的對(duì)映異構(gòu)體純的(+)-1，4_二氫-7-[(35，4幻-3-甲氧基_4_(甲氨 基)-1_吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-1，8_萘啶-3-羧酸基本不含(-)-1，4_ 二 氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-I，8-萘 啶-3-羧酸(即，為對(duì)映體過量)。換句話說，1，4- 二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基_4_ (甲氨 基)-1_吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸的“(+) ”形式基本不含該 化合物的“㈠，，形式，因此相對(duì)于“㈠，，形式是對(duì)映體過量的。術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體純的”或 “純的對(duì)映異構(gòu)體”指化合物包含超過75%重量、超過80%重量、超過85%重量、超過90% 重量、超過91%重量、超過92%重量、超過93%重量、超過94%重量、超過95%重量、超過 96%重量、或超過97%重量的該對(duì)映異構(gòu)體。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體純的(+)-1，4_ 二氫-7_[(3S， 4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧 酸”指至少約80%重量的(+)-1，4-二氫-7-[(35，4幻-3-甲氧基_4_(甲氨基)_1_吡咯 烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和最多約20 %重量的㈠-1，4- 二 氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-I，8-萘 啶-3-羧酸；至少約90 %重量的(+)-1，4- 二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸和最多約10%重量的(-)_對(duì)映異 構(gòu)體；至少約95%重量的(+)-1，4-二氫-7-[(35，45)-3_甲氧基_4_(甲氨基)_1_吡咯烷 基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和最多約5 %重量的㈠-對(duì)映異構(gòu)體；至 少約97 %重量的(+)-1，4- 二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)吡咯烷基]_4_氧 代-l-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和最多約3%重量的(-)-對(duì)映異構(gòu)體。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“治療”指減輕或降低與被治療的疾病或狀況相 關(guān)的癥狀的嚴(yán)重程度。術(shù)語“預(yù)防”包括對(duì)特定疾病或病癥的癥狀的抑制。在一些實(shí)施方案中，具有癌癥 或白血病家族史的患者是預(yù)防方案的候選人。通常，術(shù)語“預(yù)防”指在癥狀發(fā)作前施用藥物， 特別是對(duì)有癌癥風(fēng)險(xiǎn)的患者施用藥物。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“控制”包含在曾經(jīng)患有特定疾病或病癥的患者 中防止該疾病或病癥的復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)曾經(jīng)患有該疾病或病癥的患者維持在緩解期的時(shí)間、降 低患者的死亡率、和/或保持與被控制的疾病或狀況相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重程度的降低或避免 該癥狀。本發(fā)明中使用的“個(gè)體”是動(dòng)物，通常是哺乳動(dòng)物，包括人，例如人類患者。本發(fā)明使用的術(shù)語“癌癥”包括但不限于實(shí)體腫瘤和源自血液的腫瘤。術(shù)語“癌 癥”指皮膚組織、器官、血和血管的疾病，包括但不限于膀胱、骨或血、腦、乳腺、子宮頸、胸、 結(jié)腸、子宮內(nèi)膜、食道、眼、頭、腎、肝、肺、口、頸、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃、睪丸、喉和子
宮的癌癥。術(shù)語“復(fù)發(fā)的”指在治療后癌癥已被緩解的患者中癌細(xì)胞回復(fù)的情況。術(shù)語“難治的或有抗性的”指即使在強(qiáng)化治療后，患者體內(nèi)仍具有殘留癌細(xì)胞的情 況。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于可以在本發(fā) 明提供的化合物中存在的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。在某些酸性條件下，化合物可以與各種無 機(jī)和有機(jī)酸形成廣泛種類的鹽?？梢杂脕碇苽溥@樣的堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的 酸是形成包含藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽的那些酸，所述鹽包括但不限于醋酸鹽、苯磺酸 鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴鹽、乙二胺四乙酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯 鹽、溴鹽、碘鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托鹽(estolate)、乙 磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)羥乙酰氨基苯胂酸鹽、己基間 苯二酚鹽、海巴鹽(hydrabamine)、羥基萘甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果 酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、麝香酸鹽(muscate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、 泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧 酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、三乙基碘鹽和雙羥萘酸鹽。在某些堿性條件下，化合物可以與各 種藥學(xué)上可接受的陽離子形成堿鹽。這些鹽的非限制性實(shí)施例包括堿金屬或堿土金屬鹽， 特別是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“水合物”指本發(fā)明提供的化合物或其鹽，其進(jìn) 一步包含通過非共價(jià)分子間作用力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的水。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“溶劑化物”指由一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明 提供的化合物結(jié)合而形成的溶劑化物。術(shù)語“溶劑化物”包括水合物(例如，單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。除非另外指明，本發(fā)明使用的術(shù)語“第二藥劑”或“第二活性劑”指順鉬、卡鉬或吉 西他濱，或其組合。除非另外指明，本發(fā)明使用的術(shù)語化合物的“治療有效量”和“有效量”指足以在 疾病的治療、預(yù)防和/或控制中提供治療益處，以延遲或最小化被與被治療的疾病或病癥 相關(guān)的一種或多種癥狀的量。術(shù)語“治療有效量”和“有效量”可以包含改善整體治療、減 少或避免疾病或病癥的癥狀或起因、或增強(qiáng)另一種治療劑的治療效果的量。術(shù)語“聯(lián)合施用”和“與…聯(lián)合”，包括同時(shí)、并行或沒有具體時(shí)間限制地相繼施用 兩種治療劑(例如，SNS-595和第二抗癌藥劑，例如卡鉬、順鉬和吉西他濱)。在一實(shí)施方案 中，兩種藥劑同時(shí)存在于細(xì)胞中或患者體內(nèi)，或同時(shí)發(fā)揮它們的生物或治療作用。在一實(shí)施 方案中，兩種治療劑位于同一組合物或單位劑型中。在另一實(shí)施方案中，兩種治療劑位于不 同組合物或單位劑型中。術(shù)語“支持性護(hù)理劑”指治療、預(yù)防或控制SNS-595治療的副作用的任何物質(zhì)。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“約”指不超過被該術(shù)語修飾的值的上下10%的 值。例如，術(shù)語“約10mg/m2，，指9mg/m2至llmg/m2的范圍。5. 2 SNS-595在本發(fā)明提供的方法和組合物中使用的化合物是對(duì)映異構(gòu)體純的(+)-1，4_ 二 氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-I，8-萘 啶-3-羧酸，其也被稱作SNS-595或AG-7352。SNS-595具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 在某些實(shí)施方案中，在本發(fā)明提供的方法和組合物中使用SNS-595的藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。SNS-595可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如，根據(jù)1998年10月 6日授權(quán)的題為“組合物，及其制備方法和抗腫瘤劑(Compounds，processesfor the preparation thereof and anti-tumor agents) "W^H^^J^ 5, 817, 669 ^^ ΙΜ C-l, 以及Chikugi等人的日本專利申請(qǐng)?zhí)朒ei 10-173986中的制備步驟制備，所述文獻(xiàn)通過參 考完整并入本發(fā)明。某些示范性的包含SNS-595的藥物組合物和使用其的方法在美國(guó)專利 申請(qǐng)公開號(hào) 2005/0203120、2005/0215583、2006/0025437、2006/0063795 和 2006/0247267、 以及2008-0063642和國(guó)際公開號(hào)WO 2007/028171中描述，所述文獻(xiàn)通過參考完整并入本 發(fā)明。5. 3第二活件劑在本發(fā)明提供的方法和組合物中，SNS-595或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水 合物可以與第二活性劑一起使用或組合。不受限于任何理論，相信某些組合在癌癥治療中 起協(xié)同作用。該方法也包括以減輕、降低或避免某些第二活性劑相關(guān)的副作用的方式使用SNS-595或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。也提供了方法，其中以一定方式使用 第二活性劑從而減輕、降低或避免SNS-595或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物相 關(guān)的不良或不希望的作用，包括劑量限制性毒性。在本發(fā)明提供的方法和組合物中，一種或多種第二活性成分或藥劑可以與 SNS-595 一起使用。在某些實(shí)施方案中，第二活性劑選自卡鉬、順鉬和吉西他濱。在本發(fā)明提供的聯(lián)合治療中，SNS-595和第二藥劑可以與SNS-595同時(shí)或相繼施 用。在某些實(shí)施方案中，SNS-595和選自卡鉬、順鉬和吉西他濱的第二藥劑在聯(lián)合方法中使 用，該方法還可以包括使用一種或多種其它治療，包括但不限于使用與癌癥抗原特異性結(jié) 合的治療性抗體、造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、其它抗癌藥劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié) 劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇或其藥理學(xué)活性突變體或衍生物、抗癌藥劑、放射治療、止吐劑 等進(jìn)行的治療。在某些實(shí)施方案中，若本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員認(rèn)為適當(dāng)，第二活性劑與SNS-595的 聯(lián)合使用可以在SNS-595施用期間或施用后很快被修改或延遲。在某些實(shí)施方案中，被聯(lián) 合施用SNS-595與第二藥劑的個(gè)體在適當(dāng)時(shí)可以接收支持性護(hù)理包括止吐劑。在一些實(shí)施 方案中，依照本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員的判斷，可以向被聯(lián)合施用SNS-595與第二藥劑的個(gè)體 施用作為第三活性劑的生長(zhǎng)因子。在一些實(shí)施方案中，提供了 SNS-595和第二藥劑與促紅 細(xì)胞生成素或達(dá)貝泊汀(Aranesp)的聯(lián)合施用。在某些實(shí)施方案中，促紅細(xì)胞生成素或達(dá) 貝泊汀在施用SNS-595、第二藥劑或兩者期間被延遲施用。在某些實(shí)施方案中，促紅細(xì)胞生 成素或達(dá)貝泊汀在施用SNS-595期間施用，例如當(dāng)個(gè)體存在貧血或嚴(yán)重貧血時(shí)。在一些實(shí) 施方案中，在SNS-595的一次或多次施用期間，預(yù)防性的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)；沙格司亭(Leukine )、莫拉司亭(Leukomax)或粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)； 非格司亭(Neupogen )、聚乙二醇非格司亭(Neulasta )被延遲施用。在某些實(shí)施方案中， 提供了在施用SNS-595后，例如在經(jīng)歷中性粒細(xì)胞減少或復(fù)發(fā)的中性粒細(xì)胞減少的個(gè)體 中，允許的預(yù)防性的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；沙格司亭(Leukine )、莫拉 司亭(Leukomax)或粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)；非格司亭(Neupogen )、聚乙二醇非格 司亭(Neulasta )的施用方法。在某些實(shí)施方案中，提供了例如在具有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少 并發(fā)癥(例如組織感染、敗血癥綜合癥或真菌感染)的個(gè)體中，或依專業(yè)技術(shù)人員的判斷， 骨髓生長(zhǎng)因子與SNS-595的聯(lián)合施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法進(jìn)一步包括施用以下一種或多種療法口 服別嘌呤醇、拉布立酶、白細(xì)胞去除術(shù)(例如，首次用SNS-595注射治療后最多72小時(shí)施 用)，和本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員認(rèn)為適當(dāng)?shù)娜魏纹渌幬镏委煛?. 4治療和預(yù)防方法本發(fā)明提供的方法包括治療、預(yù)防或控制各種實(shí)體腫瘤，包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌(包括結(jié)腸直腸癌)、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌(小細(xì)胞癌和 非小細(xì)胞癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎 癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌和子宮癌。該 方法包含向個(gè)體聯(lián)合施用治療有效量的對(duì)映異構(gòu)體純的(+)-1，4-二氫-7-[(35，4幻-3-甲 氧基-4-(甲氨基)-1_吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(SNS-595) 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物以及治療有效量的第二活性劑的步驟，所述第二活性劑選自卡鉬、順鉬和吉西他濱。在一實(shí)施方案中，所述第二活性劑是吉西他濱。在一 實(shí)施方案中，所述第二活性劑是卡鉬。在一實(shí)施方案中，所述第二活性劑是順鉬。5. 4. 1與第二活件劑聯(lián)合治療在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括與一種或多種第二活性劑聯(lián)合，并進(jìn) 一步與放射治療、使用其它抗癌藥劑的治療或手術(shù)聯(lián)合，施用SNS-595。SNS-595和第二活 性劑對(duì)患者的施用可以通過相同或不同的施用途徑，同時(shí)或相繼進(jìn)行。對(duì)特定活性劑所使 用的特定施用途徑的適合性，將取決于活性劑本身(例如，它是否可以口服施用而不在進(jìn) 入血流前分解)和被治療的疾病。第二活性劑的推薦施用途徑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知 的。參見，例如，Physicians，Desk Reference，1755-1760 (第 56 版，2002)。第二活性劑可以與SNS-595同時(shí)、基本同時(shí)或相繼施用。如果施用相繼進(jìn)行，第 二活性劑可以在施用SNS-595之前或之后施用。在一些實(shí)施方案中，第二活性劑在施用 SNS-595之前施用。在一些實(shí)施方案中，第二活性劑與施用SNS-595同時(shí)施用。在一些實(shí)施 方案中，第二活性劑在施用SNS-595之后施用。SNS-595和第二活性劑不需要通過相同的運(yùn) 載體施用。在一些實(shí)施方案中，第二活性劑和SNS-595用不同的運(yùn)載體施用。在本發(fā)明描 述的SNS-595和第二活性劑均通過靜脈施用途徑遞送的方法的實(shí)施方案中，組合的每種成 分的施用不需要通過相同靜脈路線施用。在一些實(shí)施方案中，SNS-595通過與第二活性劑 不同的靜脈路線施用。第二活性劑可以被施用一次或更多次，而且組合的每種成分的施用 次數(shù)可以相同或不同。另外，SNS-595和第二活性劑不需要在相同部位施用。在一實(shí)施方案中，SNS-595可以以約1至約150mg/m2、約1至約120mg/m2、約1至約 100mg/m2、約 1 至約 75mg/m2、約 1 至約 60mg/m2、約 1 至約 50mg/m2、約 3 至約 30mg/m2、約 3 至 約24mg/m2的量，與本發(fā)明公開的第二活性劑聯(lián)合施用。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，SNS-595 以約10至約90mg/m2的劑量施用。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括向有此需要的患者施用劑量為約Img/ m2-150mg/m2的SNS-595，和治療有效量的選自順鉬、卡鉬和吉西他濱的第二藥劑，并進(jìn)一步 施用治療有效量的支持性護(hù)理劑。這樣的支持性護(hù)理劑是本領(lǐng)域已知的，例如，參見，美國(guó) 申請(qǐng)公開號(hào)2006/0025437，該文獻(xiàn)通過參考完整并入本發(fā)明。在某些實(shí)施方案中，SNS-595和第二藥劑的聯(lián)合給藥與支持性護(hù)理劑或其它輔助 治療一起使用。雖不意在受限于任何特定操作理論，相信SNS-595和第二藥劑可以在本發(fā) 明提供的方法中起協(xié)同作用。SNS-595和第二藥劑聯(lián)合給藥的示范性給藥時(shí)間表在下文提{共。5. 5藥物組合物和劑型本發(fā)明提供的方法使用藥物組合物，其包含SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或水合物，和藥學(xué)上可接受的載體(例如稀釋劑或佐劑)，或與第二藥劑組合。在 臨床實(shí)踐中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物可以通過任何常規(guī)途 徑施用，包括但不限于口服、腸胃外、直腸或通過吸入(例如以氣溶膠形式)施用。在一實(shí) 施方案中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物通過靜脈注射施用。供腸胃外施用的組合物可以是乳液或無菌溶液。丙二醇、聚乙二醇、植物油特別是 橄欖油、或可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯可以被用作溶劑或運(yùn)載體。這些組合物也可以包 含佐劑，特別是潤(rùn)濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。滅菌可以用數(shù)種方式進(jìn)行，例如使用細(xì)菌過濾器、通過輻照、或通過加熱。它們也可以被制備成無菌固體組合物形式，其可 以在使用時(shí)溶于無菌水或任何其它可注射的無菌介質(zhì)中。組合物也可以是氣溶膠。當(dāng)以液體氣溶膠形式使用時(shí)，組合物可以是穩(wěn)定的無菌 溶液或在使用時(shí)溶于無熱原的無菌水、鹽水、或任何其它藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中的固體 組合物。當(dāng)以供直接吸入的干粉氣溶膠形式使用時(shí)，有效成分被精細(xì)地分散，并與水溶性的 固體稀釋劑或運(yùn)載體例如葡聚糖、甘露醇或乳糖組合。藥物組合物可以被用于獨(dú)立的單一單位劑型的制備。藥物組合物和劑型包含 SNS-595和一種或多種賦形劑。藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種其它的活性成分。第二或其它活性成分 的實(shí)施例在本發(fā)明中公開。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物是藥物組合物或單一單位劑型。本發(fā)明 提供的藥物組合物和單一單位劑型包含預(yù)防或治療有效量的SNS-595，和通常一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。術(shù)語“載體”指與治療劑一起施用的稀釋劑、佐劑(例如 Freund' s佐劑(完全的和不完全的))、賦形劑、或運(yùn)載體。這樣的藥學(xué)上的載體可以是無 菌液體，例如水和油，包括石油、動(dòng)物油、蔬菜油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物 油、芝麻油等。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)靜脈施用藥物組合物時(shí)，水是載體。鹽水溶液、右旋糖 水溶液和甘油溶液也可以用作液體載體，特別是對(duì)于可注射的溶液。合適的藥學(xué)上的載體 的實(shí)施例，在 Remington :The Science and Practice ofPharmacy,第 21 版，Lippincott, Williams and ffilkins,Baltimore,MD(2005)中描述，其內(nèi)容通過參考被完整并入本發(fā)明。典型的藥物組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是制藥領(lǐng)域技術(shù) 人員熟知的，而且合適的賦形劑的非限制性實(shí)施例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥 芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、干燥脫脂牛奶、甘油、 丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定的賦形劑是否適合摻入藥物組合物或劑型，取決于本領(lǐng)域熟 知的多種因素，包括但不限于將劑型施用于個(gè)體的方式和劑型中的具體活性成分。組合物 或單一單位劑型，如果希望的話，也可以包含少量的潤(rùn)濕或乳化劑，或PH緩沖劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物和劑型，其包含一種或多種降低活性成分的分解 速率的化合物。這樣的化合物在本發(fā)明中被稱作“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑，例如 抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。藥物組合物和單一單位劑型可以采取溶液、懸浮液、乳液、粉末等形式。這樣的組 合物和劑型將包含預(yù)防或治療有效量的預(yù)防或治療劑(在某些實(shí)施方案中為純化形式) 與合適量的載體，從而提供對(duì)個(gè)體適當(dāng)?shù)氖┯眯问健Ｖ苿?yīng)當(dāng)適合施用模式。在一實(shí)施方 案中，藥物組合物或單一單位劑型是無菌的，而且處于向個(gè)體施用的合適形式，例如動(dòng)物個(gè) 體，包括哺乳動(dòng)物個(gè)體，或特別是人類個(gè)體。本發(fā)明提供的藥物組合物被配制為與其預(yù)期施用途徑相容。施用途徑的實(shí)施例包 括但不限于腸胃外施用，例如，靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、吸入、鼻內(nèi)、透皮、表面、透黏膜、 腫瘤內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和直腸施用。在具體實(shí)施方案中，組合物依照常規(guī)程序配制為適合對(duì)人靜脈 內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)或局部施用的藥物組合物。在一實(shí)施方案中，藥物組合物依照常規(guī)程 序配制，以對(duì)人進(jìn)行皮下施用。通常，供靜脈內(nèi)施用的組合物是在無菌等滲水緩沖液中的溶 液。在必要時(shí)，組合物也可以包含增溶劑和局部麻醉劑例如利多卡因，以減輕注射部位的疼痛。劑型的例子包括但不限于適合對(duì)個(gè)體腸胃外施用的液體劑型；以及無菌固體 (例如結(jié)晶或無定形固體)，其可以被重配，以提供適合對(duì)個(gè)體腸胃外施用的液體劑型。本發(fā)明提供的劑型的組成、形狀和類型將通常依據(jù)它們的用途而變化。例如，與用 于同一感染的維持治療的劑型相比，用于疾病的初始治療的劑型可包含更大量的一種或多 種活性成分。類似地，與用于治療同一疾病或病癥的口服劑型相比，腸胃外劑型可包含更少 量的一種或多種活性成分。本發(fā)明包含的具體劑型互相變化的各種方式對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員 將是顯而易見的。參見,例如,Remington :The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版，Lippincott, Williams and ffilkins, Baltimore, MD(2005)，其內(nèi)容通過參考完整并入 本發(fā)明。通常，本發(fā)明提供的組合物的成分是分開提供或在單位劑型中混合在一起提供， 例如在封閉密封容器例如安瓿或小袋中作為干燥的凍干粉或無水濃縮物，所述容器指示活 性劑的量。當(dāng)組合物通過輸液施用時(shí)，其可以用含有無菌的醫(yī)藥級(jí)水或鹽水的輸液瓶來配 制。當(dāng)組合物通過注射施用時(shí)，可以提供安瓿的注射用無菌水或鹽水，以便使成分可以在施 用前混合。本發(fā)明提供的典型劑型包含范圍在每小瓶約Img至約150mg內(nèi)的SNS-595。本發(fā) 明提供的具體劑型每小瓶含有約 1、3、6、9、10、12、13· 5、15、18、19、21、24、25、27、30、38、45、 50、60、63、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145 或 150mg 的 SNS-595。5. 5. 1腸胃外劑型腸胃外劑型可以通過各種途徑對(duì)患者施用，包括但不限于皮下、靜脈(包括推 注)、肌肉內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)。因?yàn)槟c胃外劑型的施用通常繞開了患者對(duì)污染物的天然防御，它們 優(yōu)選地是無菌的或能夠在對(duì)患者施用前被滅菌。腸胃外劑型的例子包括但不限于注射用 溶液、適于在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中溶解或懸浮以供注射的干粉產(chǎn)品、注射用懸浮液、和 乳液?？梢杂脕硖峁┠c胃外劑型的合適的運(yùn)載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例子包括但 不限于注射用水USP ；水性運(yùn)載體，例如但不限于氯化鈉注射液、Ringer’ S注射液、右旋糖 注射液、右旋糖和氯化鈉注射液、和乳酸鹽Ringer’ s注射液；易與水混合的運(yùn)載體，例如但 不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性運(yùn)載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生 油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苯甲酯。能提高本發(fā)明公開的一種或多種活性成分的溶解度的化合物，也可以加入到腸胃 外劑型中。例如，環(huán)糊精及其衍生物可以被用來提高活性成分的溶解度。參見，例如美國(guó)專 利號(hào)5，134，127，其被引入本發(fā)明作為參考。5. 6示范劑量在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或控制癌癥的方法，該方法包括基于 體表面積，對(duì)患者聯(lián)合施用SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物與第二 活性劑。體表面積的計(jì)算可以用例如Mosteller公式來計(jì)算，其中BSA(m2)=[(身高(cm) X 體重(kg)/3600]的平方根在一實(shí)施方案中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物可以以
14約1至約150mg/m2的單次或分次日劑量口服或靜脈內(nèi)施用。一些示范性的日劑量包括約 1、3、b、9、10、12、13.5、15、18、19、21、24、25、27、30、38、45、50、60、63、75、80、85、90、95、100、 105、110、115、120、125、130、135、140、145 或 150mg/m2。在另一實(shí)施方案中，該方法包含施用劑量約3mg/m2-120mg/m2的SNS-595和/或其 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在另一實(shí)施方案中，劑量是約10mg/m2-100mg/m2。在 另一實(shí)施方案中，劑量是約30mg/m2-75mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約40mg/m2-80mg/ m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約50mg/m2-90mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約15mg/ m2_80mg/m2。在另一實(shí)施方案中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的劑 量是約20mg/m2-30mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約25mg/m2-35mg/m2。在另一實(shí)施方案 中，劑量是約40mg/m2-50mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約45mg/m2-55mg/m2。在另一實(shí) 施方案中，劑量是約50mg/m2-60mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約55mg/m2-65mg/m2。在 另一實(shí)施方案中，劑量是約60mg/m2-70mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約65mg/m2-75mg/ m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約70mg/m2-80mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約75mg/ m2-85mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約80mg/m2-90mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約 85mg/m2-95mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約90mg/m2-100mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑 量是約100mg/m2-l 10mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約110mg/m2-120mg/m2。在另一實(shí)施 方案中，劑量是約120mg/m2-130mg/m2。在另一實(shí)施方案中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的劑 量是約lmg/m2-75mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約lmg/m2-60mg/m2。在另一實(shí)施方案 中，劑量是約lmg/m2-48mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約3mg/m2-24mg/m2。在另一實(shí)施 方案中，劑量是約3mg/m2-18mg/m2。在另一實(shí)施方案中，劑量是約3mg/m2-15mg/m2。在另一實(shí)施方案中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的 齊Ll 量是約 lmg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、 llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、 21 mg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、2 4mg/m2、2 5mg/m2、26mg/m2、2 7mg/m2、2 8mg/m2、2 9mg/m2、3 Omg/m2、
3lmg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、
4lmg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、 55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、75mg/m2 或 9Omg/m2。SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的施用劑量，可以作為單 次劑量遞送(例如單次推注靜脈內(nèi)注射)或經(jīng)24小時(shí)遞送(例如，隨時(shí)間連續(xù)輸液或隨時(shí) 間分開的推注劑量)，而且被重復(fù)直至患者經(jīng)歷疾病的穩(wěn)定或消退為止，或直至患者經(jīng)歷疾 病惡化或不可接受的毒性為止。疾病的穩(wěn)定或其缺乏通過本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定，例如患 者癥狀的評(píng)估、身體檢查和其它一般接受的評(píng)估形式。SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的施用劑量，可以用mg/ m2以外的單位表示。例如，劑量可以被表示為mg/kg。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)容易地知道， 對(duì)給定的個(gè)體身高或體重或兩者同時(shí)，如何把劑量從mg/m2轉(zhuǎn)換成mg/kg (參見，例如，www. fda. gov/cder/cancer/animalframe. htm)。例如，對(duì)于 65kg 的人，齊[J量 1 Omg/m2-150mg/m2 約等于0. 26mg/kg-3. 95mg/kg。在另一個(gè)實(shí)施例中，對(duì)65kg的人，劑量15mg/m2-80mg/m2約等于 0. 39mg/kg-2. IlmgAg0在某些實(shí)施方案中，對(duì)患者循環(huán)施用SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化 物或水合物。循環(huán)治療包括施用活性劑一段時(shí)間，接著休息一段時(shí)間，并重復(fù)該順序施用。 循環(huán)治療可以減少對(duì)一種或多種治療發(fā)展的抗性，避免或減少其中一種治療的副作用，和/ 或提高治療的效果。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括i)對(duì)哺乳動(dòng)物施用劑量約IOmg/ m2-120mg/m2的SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；ii)等候至少一天 時(shí)間，其間不對(duì)該哺乳動(dòng)物施用任何SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合 物；iii)對(duì)該哺乳動(dòng)物再次施用劑量約10mg/m2-120mg/m2的SNS-595和/或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或水合物；和，iv)重復(fù)步驟ii)-iii)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括i)對(duì)哺乳動(dòng)物施用劑量約IOmg/ m2-90mg/m2的SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；ii)等候至少一天 時(shí)間，其間不對(duì)該哺乳動(dòng)物施用任何SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合 物；iii)對(duì)該哺乳動(dòng)物再次施用劑量約10mg/m2-90mg/m2的SNS-595和/或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或水合物；和，iv)重復(fù)步驟ii)-iii)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括i)對(duì)哺乳動(dòng)物施用劑量約IOmg/ m2-70mg/m2的SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；ii)等候至少一天 時(shí)間，其間不對(duì)該哺乳動(dòng)物施用任何SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合 物；iii)對(duì)該哺乳動(dòng)物再次施用劑量約10mg/m2-70mg/m2的SNS-595和/或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或水合物；和，iv)重復(fù)步驟ii)-iii)多次。在一實(shí)施方案中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的劑量 是約15mg/m2，每周一次，持續(xù)三周。在一實(shí)施方案中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或水合物的劑量是約18mg/m2，每周一次，持續(xù)三周。在一實(shí)施方案中，SNS-595和 /或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的劑量是約48mg/m2，每三周一次。在一實(shí)施 方案中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的劑量是約60mg/m2，每三 周一次。在一實(shí)施方案中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的劑量 是約90mg/m2，每三周一次。5. 6. 1示范劑量SNS-595和第二藥劑的聯(lián)合給藥本發(fā)明提供的方法包括與一種或多種選自卡鉬、順鉬和吉西他濱的第二活性劑聯(lián) 合施用SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。本發(fā)明提供的第二藥劑可 以在施用SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物之前、同時(shí)或之后施用。 在一些實(shí)施方案中，第二藥劑可以被皮下或靜脈內(nèi)施用。在某些實(shí)施方案中，第二藥劑是皮 下施用的。在某些實(shí)施方案中，第二藥劑是靜脈內(nèi)施用的。SNS-595和順鉬的聯(lián)合在一實(shí)施方案中，第二藥劑是順鉬，而且順鉬的劑量是約5mg/m2之約200mg/m2、約 5mg/m2 至約 150mg/m2、約 10mg/m2 至 100mg/m2、約 20mg/m2 至 80mg/m2、約 50mg/m2 至 70mg/ m2、或約75mg/m2至100mg/m2。在另一實(shí)施方案中，順鉬的劑量是約20mg/m2。在另一實(shí)施方 案中，順鉬的劑量是約75mg/m2至100mg/m2。在某些實(shí)施方案中，順鉬可以通過推注注射、 或通過在特定時(shí)間段(例如一天)內(nèi)分開的推注注射被連續(xù)施用。
在一些實(shí)施方案中，治療癌癥的方法包括施用約lmg/m2至約150mg/m2的SNS-595 和約20mg/m2之約lOOmg/m2的順鉬。在某些實(shí)施方案中，該方法包括施用約10mg/m2SNS-595 和約 20mg/m2 順鉬、約 15mg/m2SNS-595 和約 18mg/m2 順鉬、約 30mg/m2SNS_595 和約 20mg/m2 順鉬、約 48mg/m2SNS-595 和約 20mg/m2 順鉬、約 60mg/m2SNS_595 和約 20mg/m2 順鉬、約 75mg/ m2SNS-595 和約 20mg/m2 順鉬、或約 90mg/m2SNS_595 和約 20mg/m2 順鉬。在某些實(shí)施方案中，該方法包含施用約10mg/m2SNS-595和約50_70mg/m2的順鉬、 約 15mg/m2SNS-595 和約 50_70mg/m2 的順鉬、約 30mg/m2SNS_595 和約 50_70mg/m2 的順鉬、 約 48mg/m2SNS-595 和約 50_70mg/m2 的順鉬、約 60mg/m2SNS_595 和約 50_70mg/m2 的順鉬、約 75mg/m2SNS-595 和約 50_70mg/m2 的順鉬、或約 90mg/m2SNS_595 和約 50_70mg/m2 的順鉬。在某些實(shí)施方案中，該方法包含施用約10mg/m2SNS-595和約75-100mg/m2的順鉬、 約 15mg/m2SNS-595 和約 75_100mg/m2 的順鉬、約 18mg/m2SNS_595 和約 75_100mg/m2 的順鉬、 約 48mg/m2SNS-595 和約 75_100mg/m2 的順鉬、約 60mg/m2SNS_595 和約 75_100mg/m2 的順鉬、 約 75mg/m2SNS-595 和約 75_100mg/m2 的順鉬、或約 90mg/m2SNS_595 和約 75_100mg/m2 的順 鉬。在某些實(shí)施方案中，治療、預(yù)防或控制癌癥的方法包括施用總劑量為約IOmg/ m2-120mg/m2 的 SNS-595 (在一實(shí)施方案中，約 10-80mg/m2SNS_595)，并聯(lián)合進(jìn)行約 5mg/m2/ 天-30mg/m2/天的順鉬的連續(xù)靜脈給藥(在一實(shí)施方案中，約20mg/m2/天的順鉬)，持續(xù)5 天時(shí)間，其中該5天時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)。在一些實(shí)施方案中，該方法包括施用總劑量為 約20mg/m2-60mg/m2的SNS-595，并在5天期間內(nèi)聯(lián)合進(jìn)行約20mg/m2/天的順鉬的連續(xù)靜脈 給藥，其中該5天時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)。在一些實(shí)施方案中，治療循環(huán)重復(fù)至少一次。在 一些實(shí)施方案中，治療循環(huán)重復(fù)至少兩次。在一些實(shí)施方案中，治療循環(huán)重復(fù)至少三次。在 一些實(shí)施方案中，治療循環(huán)重復(fù)至少四次。在某些實(shí)施方案中，治療、預(yù)防或控制癌癥的方法包括與日總量為約10-50mg/m2 的順鉬聯(lián)合施用周總量約為10-120mg/m2的SNS-595。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)循環(huán)每3到4周以約50-70mg/m2的劑量靜脈內(nèi)施用順鉬 一次。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)循環(huán)每4周以約75到lOOmg/m2的劑量靜脈施用順鉬一次。SNS-595和卡鉬的聯(lián)合在一實(shí)施方案中，第二藥劑是卡鉬，且卡鉬的劑量是約50mg/m2至約400mg/m2、約 100mg/m2 至約 360mg/m2、約 150mg/m2 至 360mg/m2、約 200mg/m2 至 360mg/m2、約 250mg/m2 至 360mg/m2或約300mg/m2至360mg/m2。在另一實(shí)施方案中，卡鉬的劑量是約300mg/m2。在另 一實(shí)施方案中，卡鉬的劑量w是約360mg/m2。在某些實(shí)施方案中，卡鉬可以通過推注注射、 或通過在特定時(shí)間段(例如一天)內(nèi)分開的推注注射被連續(xù)施用。在一些實(shí)施方案中，治療癌癥的方法包含施用約lmg/m2至約150mg/m2的SNS-595 和約300mg/m2卡鉬。在某些實(shí)施方案中，該方法包含施用約10mg/m2SNS_595和約300mg/ τα 卡鉬、約 15mg/m2SNS-595 和約 300mg/m2 卡鉬、約 18mg/m2SNS_595 和約 300mg/m2 卡鉬、 約 48mg/m2SNS-595 和約 300mg/m2 卡鉬、約 60mg/m2SNS_595 和約 300mg/m2 卡鉬、約 75mg/ m2SNS-595 和約 300mg/m2 卡鉬、或約 90mg/m2SNS_595 和約 300mg/m2 卡鉬。在一些實(shí)施方案中，治療癌癥的方法包括施用約lmg/m2至約150mg/m2的SNS-595 和約360mg/m2卡鉬。在某些實(shí)施方案中，該方法包括施用約10mg/m2SNS_595和約360mg/m2 卡鉬、15mg/m2SNS-595 和約 360mg/m2 卡鉬、18mg/m2SNS_595 和約 360mg/m2 卡鉬、約 48mg/ m2SNS-595 和約 360mg/m2 卡鉬、約 60mg/m2SNS_595 和約 360mg/m2 卡鉬、約 75mg/m2SNS_595 和約 360mg/m2 卡鉬、或約 90mg/m2SNS_595 和約 360mg/m2 卡鉬。在某些實(shí)施方案中，治療、預(yù)防或控制癌癥的方法包括施用總劑量為約IOmg/ m2-120mg/m2的SNS-595 (在一實(shí)施方案中，約10-80mg/m2SNS_595)，且聯(lián)合進(jìn)行每4周一次 的約300mg/m2卡鉬的連續(xù)靜脈給藥。在某些實(shí)施方案中，治療、預(yù)防或控制癌癥的方法包括 施用總劑量為約10mg/m2-120mg/m2的SNS-595 (在一實(shí)施方案中，約10-80mg/m2SNS_595)， 且聯(lián)合進(jìn)行每4周一次的約360mg/m2卡鉬的連續(xù)靜脈給藥，其中該4周時(shí)間包含一個(gè)治療 循環(huán)。在一些實(shí)施方案中，治療循環(huán)重復(fù)至少一次。在一些實(shí)施方案中，治療循環(huán)重復(fù)至少 兩次。在一些實(shí)施方案中，治療循環(huán)重復(fù)至少三次。在一些實(shí)施方案中，治療循環(huán)重復(fù)至少 四次。在一些實(shí)施方案中，治療循環(huán)重復(fù)至少六次。SNS-595和吉西他濱聯(lián)合在一實(shí)施方案中，第二藥劑是吉西他濱，且吉西他濱的劑量是約lOOmg/m2至約 1500mg/m2、約 500mg/m2 至約 1500mg/m2、約 1000mg/m2 至約 1500mg/m2、約 1000mg/m2 至約 1400mg/m2、和約1000至約1250mg/m2。在另一實(shí)施方案中，吉西他濱的劑量是約1000mg/m2。 在另一實(shí)施方案中，吉西他濱的劑量是約1250mg/m2。在某些實(shí)施方案中，吉西他濱可以通 過推注注射、或通過在特定時(shí)間段(例如一天)內(nèi)分開的推注注射被連續(xù)施用。在一些實(shí)施方案中，治療癌癥的方法包含施用約lmg/m2至約150mg/m2的SNS-595 和約lOOmg/m2至約1500mg/m2的吉西他濱。在某些實(shí)施方案中，該方法包含施用約IOmg/ m2SNS-595 和約 1000mg/m2 吉西他濱、約 15mg/m2SNS_595 和約 1000mg/m2 吉西他濱、約 18mg/ m2SNS-595 和約 1000mg/m2 吉西他濱、約 48mg/m2SNS_595 和約 1000mg/m2 吉西他濱、約 60mg/ m2SNS-595 和約 1000mg/m2 吉西他濱、約 70mg/m2SNS_595 和約 1000mg/m2 吉西他濱、約 75mg/ m2SNS-595 和約 1000mg/m2 吉西他濱、約 80mg/m2SNS_595 和約 1000mg/m2 吉西他濱、約 90mg/ m2SNS-595 和約 1000mg/m2 吉西他濱、約 100mg/m2SNS_595 和約 1000mg/m2 吉西他濱。在某些實(shí)施方案中，該方法包括施用約10mg/m2SNS-595和約1250mg/m2吉西他濱、 約 15mg/m2SNS-595 和約 1250mg/m2 吉西他濱、約 18mg/m2SNS_595 和約 1250mg/m2 吉西他濱、 約 48mg/m2SNS-595 和約 1250mg/m2 吉西他濱、約 60mg/m2SNS_595 和約 1250mg/m2 吉西他濱、 約 70mg/m2SNS-595 和約 1250mg/m2 吉西他濱、約 75mg/m2SNS_595 和約 1250mg/m2 吉西他濱、 80mg/m2SNS-595 和 1250mg/m2 吉西他濱、90mg/m2SNS_595和約 1250mg/m2 吉西他濱、約 90mg/ m2SNS-595 和約 1250mg/m2 吉西他濱。在某些實(shí)施方案中，治療、預(yù)防或控制癌癥的方法包括施用總劑量為約IOmg/ m2-100mg/m2的SNS-595 (在一實(shí)施方案中，約10_80mg/m2)，且聯(lián)合進(jìn)行每周一次的約 1000mg/m2或1250mg/m2吉西他濱的連續(xù)靜脈給藥，持續(xù)多達(dá)7周。在一些實(shí)施方案中，該 方法包括施用總劑量為約20mg/m2-60mg/m2的SNS-595，且聯(lián)合進(jìn)行每周一次的約1000或 1250mg/m2吉西他濱的連續(xù)靜脈給藥，持續(xù)多達(dá)4周。時(shí)間表結(jié)束后，時(shí)間表的重復(fù)施用之間的持續(xù)時(shí)間(間隔)范圍可以從約1周到 8周。在另一實(shí)施方案中，間隔是3周到6周。5. 6. 2SNS-595和第二藥劑的示范性的給藥時(shí)間表在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的SNS-595和第二藥劑可以依照本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員認(rèn)為合適的任何時(shí)間表來施用。本節(jié)中提供了可以在本發(fā)明提供的方法中實(shí)踐的 SNS-595與第二藥劑的示范性聯(lián)合給藥時(shí)間表。在某些實(shí)施方案中，SNS-595和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以 及第二藥劑是循環(huán)施用的。在某些實(shí)施方案中，SNS-595和第二藥劑被施用至少一個(gè)循環(huán)。 在某些實(shí)施方案中，SNS-595和第二藥劑被施用至少兩個(gè)循環(huán)。在某些實(shí)施方案中，SNS-595 和第二藥劑被施用至少三個(gè)循環(huán)。在某些實(shí)施方案中，SNS-595和第二藥劑被施用至少四個(gè) 循環(huán)。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)循環(huán)是至少28天。在一實(shí)施方案中，第二藥劑是順鉬。在 一實(shí)施方案中，第二藥劑是卡鉬。在一實(shí)施方案中，第二藥劑是吉西他濱。在某些實(shí)施方案中，如上所述，SNS-595的初始劑量在施用第二藥劑前被施用。在 某些實(shí)施方案中，SNS-595的初始劑量在施用第二藥劑前即刻施用。在某些實(shí)施方案中，第 二藥劑的施用在施用SNS-595后1、2、3、4、8、12、16、24或32小時(shí)開始，例如，在SNS-595施 用完成后1、2、3、4、8、12、16、24或32小時(shí)開始。6.實(shí)施例 本發(fā)明的某些實(shí)施方案通過以下非限制性實(shí)施例說明。實(shí)施例1 適合注射或靜脈輸注的藥物組合物酸性組合物(< pH 4)在SNS-595增高的溶解度和期望的藥物性質(zhì)(例如通過在 遞送部位引起更少刺激而增加患者舒適度)之間提供了合適的平衡。合適的組合物的示例 性例子包括每HiL 4. 5%山梨糖醇的水溶液中含有10mgSNS-595，用甲烷磺酸將該水溶液 調(diào)節(jié)到PH 2.5。配制該溶液的一方法包括以下步驟(以配制lOOmg/lOmL為例)向蒸餾水 中加入IOOmg SNS-595和450mg D-山梨糖醇、將體積補(bǔ)滿到IOmL體積、并用甲烷磺酸將得 到的溶液的PH值調(diào)節(jié)到2. 5。得到的組合物也適合凍干。然后在使用前用無菌水將凍干形 式重配到適當(dāng)濃度。實(shí)施例2 SNS-595與順鉬聯(lián)合在具有皮下A2780異種移植物的無胸腺裸小鼠中研究觀察SNS-595和順鉬的聯(lián)合 施用對(duì)卵巢癌生長(zhǎng)的影響。如下所示用SNS-595、順鉬或兩者的組合對(duì)小鼠進(jìn)行治療。表 1 在平均腫瘤體積為200mm3時(shí)，開始動(dòng)物治療。該組合每周聯(lián)合給藥一次，持續(xù)三 周。每周兩次測(cè)量腫瘤體積和動(dòng)物體重。動(dòng)物中體重喪失、％腫瘤生長(zhǎng)抑制和腫瘤生長(zhǎng)延 遲的數(shù)據(jù)在表2中顯示。
表2 單獨(dú)用SNS-595 (10mg/kg qwX3)治療的動(dòng)物具有21. 7%的腫瘤生長(zhǎng)抑制，而單 獨(dú)用順鉬(5mg/kg qwX3)治療的動(dòng)物具有49 %的腫瘤生長(zhǎng)抑制。當(dāng)SNS-595 (10mg/kg qwX3)與順鉬(5mg/kg qwX3)聯(lián)合使用時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)抑制增加到64. 2%。用該組合治療 的動(dòng)物具有14%的平均體重喪失，而最低點(diǎn)發(fā)生在第11天。圖1、2和3中分別提供了治療 對(duì)腫瘤體積、％體重改變和％存活的影響。與運(yùn)載體或任一單一藥劑相比，用SNS-595和 順鉬聯(lián)合治療的小鼠的存活增加。實(shí)施例3 SNS-595與卡鉬聯(lián)合觀察SNS-595和卡鉬的聯(lián)合施用對(duì)具有皮下H460的無胸腺裸小鼠的非小細(xì)胞肺 癌的生長(zhǎng)的影響。如下所示，用SNS-595、卡鉬或兩者的組合治療小鼠。表3 在平均腫瘤體積為200mm3時(shí)，開始動(dòng)物治療。該組合每周聯(lián)合給藥一次，持續(xù)三 周。每周測(cè)量?jī)纱文[瘤體積和動(dòng)物體重。動(dòng)物中體重喪失、％腫瘤生長(zhǎng)抑制和腫瘤生長(zhǎng)延 遲的數(shù)據(jù)在表4中顯示。
表 4 單獨(dú)用SNS-595(10mg/kg qwX5)治療的動(dòng)物具有53 %的腫瘤生長(zhǎng)抑制，而單 獨(dú)用卡鉬(75mg/kg qwX3)治療的動(dòng)物具有32%的腫瘤生長(zhǎng)抑制。當(dāng)SNS-595 (10mg/kg qwX5)與卡鉬(75mg/kg qwX3)聯(lián)合時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)抑制增加到75%。用該組合治療的動(dòng)物 具有8%的平均體重喪失。聯(lián)合治療的該體重喪失是可恢復(fù)和可接受的。在圖5、6和7中 分別提供了治療對(duì)腫瘤體積、％體重改變和％存活的影響。與單獨(dú)用卡鉬治療的小鼠相比， 用SNS-595和卡鉬的組合治療的小鼠的存活增加。實(shí)施例4 :SNS-595與吉西他濱聯(lián)合觀察SNS-595和吉西他濱的聯(lián)合施用對(duì)非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)的影響。如下所示， 用SNS-595、吉西他濱或兩者的組合來治療具有皮下H460異種移植物的無胸腺裸小鼠。表 5 在平均腫瘤體積大于200mm3時(shí)，開始動(dòng)物治療。如上所示，SNS-595每周施用一 次而吉西他濱每周施用兩次，對(duì)組合進(jìn)行聯(lián)合給藥。在運(yùn)載體組中，在施用SNS-595運(yùn)載體 之后24小時(shí)施用吉西他濱運(yùn)載體，其代表了實(shí)驗(yàn)中的額外治療組。每周至少測(cè)量?jī)纱文[瘤 體積和動(dòng)物體重。動(dòng)物中的體重喪失、％腫瘤生長(zhǎng)抑制和腫瘤生長(zhǎng)延遲的數(shù)據(jù)在表6中顯不。表6 單獨(dú)用SNS-595 (10mg/kg qwX3)治療的動(dòng)物具有62%的腫瘤生長(zhǎng)抑制，而單獨(dú) 用吉西他濱(75mg/kg biwX2)治療的動(dòng)物具有37%的腫瘤生長(zhǎng)抑制。當(dāng)SNS-595 (IOmg/ kg qwX3)與吉西他濱(75mg/kg biwX2)聯(lián)合時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)抑制增加到82%。用該組合治 療的動(dòng)物具有8%的平均體重喪失，而最低點(diǎn)發(fā)生在第24天。聯(lián)合治療的該體重喪失是可 恢復(fù)和可接受的。在圖7、8和9中分別提供了治療對(duì)腫瘤體積、％體重改變和％存活的影 響。與運(yùn)載體或任一單一藥劑相比，用SNS-595和吉西他濱的組合治療的小鼠的存活增加。實(shí)施例5 SNS-595與吉西他濱聯(lián)合觀察SNS-595和吉西他濱的聯(lián)合施用對(duì)胰腺癌的生長(zhǎng)的影響，如下所示，用 SNS-595、吉西他濱或兩者的組合來治療具有皮下BxPC-3異種移植物的NIH-III小鼠。表7 在平均腫瘤體積大于250mm3時(shí)，開始動(dòng)物治療。如上所示，每周施用一次SNS-595 而每周施用兩次吉西他濱，持續(xù)兩周，接著進(jìn)行另一次給藥，且對(duì)組合進(jìn)行聯(lián)合給藥。每周 至少測(cè)量一次腫瘤體積和動(dòng)物體重。如上所示，每周施用一次SNS-595而每周施用兩次吉 西他濱，持續(xù)兩周，接著進(jìn)行另一次給藥，且對(duì)組合進(jìn)行聯(lián)合給藥。每周至少測(cè)量一次腫瘤 體積和動(dòng)物體重。動(dòng)物中體重喪失、％腫瘤生長(zhǎng)抑制和腫瘤生長(zhǎng)延遲的數(shù)據(jù)在表8中顯示。表8 單獨(dú)用SNS-595 (15mg/kg qwX3)治療的動(dòng)物具有26%的腫瘤生長(zhǎng)抑制，而單獨(dú) 用吉西他濱(65mg/kg biwX3)治療的動(dòng)物具有20%的腫瘤生長(zhǎng)抑制。當(dāng)SNS-595 (15mg/ kg qwX3)與吉西他濱(65mg/kg biwX3)聯(lián)合時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)抑制增加到72%。用該組合治 療的動(dòng)物具有10%的平均體重喪失，而最低點(diǎn)發(fā)生在治療第21天。聯(lián)合治療的該體重喪失 是可恢復(fù)和可接受的。在圖10、11和12中分別提供了治療對(duì)腫瘤體積、％體重改變和％ 存活的影響。與運(yùn)載體或任一單一藥劑相比，用SNS-595和吉西他濱的組合治療的小鼠的 存活增加。上面描述的實(shí)施方案僅僅是示范性的，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員僅用常規(guī)實(shí)驗(yàn)即可認(rèn) 識(shí)到或?qū)⒛軌虼_定許多等同的具體化合物、材料和程序。所有這些等同物被認(rèn)為在本發(fā)明 的范圍內(nèi)，并被所附權(quán)利要求所涵蓋。
權(quán)利要求
治療癌癥的方法，所述方法包括施用劑量為約1mg/m2至約150mg/m2的對(duì)映異構(gòu)體純的(+) 1，4 二氫 7 [(3S，4S) 3 甲氧基 4 (甲氨基) 1 吡咯烷基] 4 氧代 1 (2 噻唑基) 1，8 萘啶 3 羧酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，以及劑量為約5mg/m2至約200mg/m2的順鉑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述(+)_1， 氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1， 的鹽或水合物的劑量是約10mg/m2至約90mg/m2。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述(+)_1， 氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1， 的鹽或水合物的劑量是約18mg/m2。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述(+)_1， 氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1， 的鹽或水合物的劑量是約48mg/m2。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述(+)_1， 氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1， 的鹽或水合物的劑量是約60mg/m2。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述(+)_1， 氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1， 的鹽或水合物的劑量是約75mg/m2。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述順鉬的劑量是約20mg/m2至約100mg/m2。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述順鉬的劑量是約50mg/m2至約70mg/m2，每4周 一次。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述順鉬的劑量是約75mg/m2至約100mg/m2，每4周一次。
10.治療癌癥的方法，所述方法包括施用劑量為約lmg/m2至約150mg/m2的對(duì)映異構(gòu)體 純的(+)-1，4- 二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)吡咯烷基]_4_氧代-I- (2-噻 唑基)-1，8_萘啶-3-羧酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，以及劑量為約lOOmg/m2至 約1500mg/m2的吉西他濱。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述(+)-1，4_二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其藥 學(xué)上可接受的鹽或水合物的劑量是約10mg/m2至約90mg/m2。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述⑴-1，4-二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其藥 學(xué)上可接受的鹽或水合物的劑量是約18mg/m2。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述(+)-1，4_二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其藥 學(xué)上可接受的鹽或水合物的劑量是約48mg/m2。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述(+)-1，4_二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其藥24- 二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲 8-萘啶-3-羧酸和/或其藥學(xué)上可接受4- 二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲 8-萘啶-3-羧酸和/或其藥學(xué)上可接受4- 二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲 8-萘啶-3-羧酸和/或其藥學(xué)上可接受4- 二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲 8-萘啶-3-羧酸和/或其藥學(xué)上可接受4- 二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲 8-萘啶-3-羧酸和/或其藥學(xué)上可接受學(xué)上可接受的鹽或水合物的劑量是約60mg/m2。
15.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述(+)-1，4_二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其藥 學(xué)上可接受的鹽或水合物的劑量是約75mg/m2。
16.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述吉西他濱的劑量是約lOOOmg/m2至約1500mg/2m ο
17.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述吉西他濱的劑量是約1000mg/m2，每周一次。
18.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述吉西他濱的劑量是約1250mg/m2，每周一次。
19.治療癌癥的方法，所述方法包括施用劑量為約lmg/m2至約150mg/m2的對(duì)映異構(gòu)體 純的(+)-1，4- 二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)吡咯烷基]_4_氧代-I- (2-噻 唑基)-1，8_萘啶-3-羧酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，以及劑量為約50mg/m2至 約400mg/m2的卡鉬。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述(+)-1，4_二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其藥 學(xué)上可接受的鹽或水合物的劑量是約10mg/m2至約90mg/m2。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述⑴-1，4-二氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其藥 學(xué)上可接受的鹽或水合物的劑量是約18mg/m2。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述(+)-1，4_二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其藥 學(xué)上可接受的鹽或水合物的劑量是約48mg/m2。
23.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述(+)-1，4_二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧 基_4-(甲氨基)-1_吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸的劑量是約 60mg/m2o
24.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述(+)-1，4_二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧 基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或其藥 學(xué)上可接受的鹽或水合物的劑量是約75mg/m2。
25.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述卡鉬的劑量是約lOOmg/m2至約400mg/m2。
26.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述卡鉬的劑量是約300mg/m2，每3到4周一次。
27.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述卡鉬的劑量是約360mg/m2，每3到4周一次。
28.如權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥是膀胱癌、乳腺癌、子宮頸 癌、結(jié)腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、神經(jīng)母 細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌或子宮癌。
29.如權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌或 胰腺癌。
30.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥是復(fù)發(fā)的、難治的或?qū)ΤＲ?guī) 治療有抗性的。
31.如權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的另 一活性劑或支持護(hù)理治療。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述另一活性劑是與癌癥抗原特異性結(jié)合的治療 性抗體、造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、抗癌藥劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制 劑、皮質(zhì)類固醇、或其藥理學(xué)活性突變體或衍生物。
33.如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對(duì)映異構(gòu)體純的(+)-1，4_二 氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-I- (2-噻唑基)-I，8-萘 啶-3-羧酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物每周施用一次，持續(xù)三周。
34.如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對(duì)映異構(gòu)體純的(+)-1，4_二 氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1- (2-噻唑基)-I，8-萘 啶-3-羧酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物每三周施用一次。
35.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對(duì)映異構(gòu)體純的(+)-1，4_二 氫-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-I- (2-噻唑基)-I，8-萘 啶-3-羧酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物通過靜脈注射施用。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療、預(yù)防或控制癌癥的方法。該方法包括與第二活性劑聯(lián)合施用SNS-595。在某些實(shí)施方案中，該治療方法包括與順鉑、卡鉑、吉西他濱或其組合聯(lián)合施用SNS-595。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101909613SQ200880122398
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月22日
發(fā)明者杰弗里·A·西佛曼 申請(qǐng)人:遜尼希思制藥公司