專利名稱：人抗淀粉樣蛋白抗體、組合物、方法和用途發(fā)明背景的制作方法
人抗淀粉樣蛋白抗體、組合物、方法和用途
背景技術(shù)：
優(yōu)先權(quán)串請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2007年10月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/979，954的優(yōu)先權(quán)并將該專利全文以引用的方式并入本文。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及對(duì)至少一種β -淀粉樣蛋白(淀粉樣蛋白)或其片段有特異性的抗體，包括其特定部分或變體在內(nèi)，以及抗獨(dú)特型抗體，和編碼這種抗淀粉樣蛋白抗體的核酸、互補(bǔ)核酸、載體、宿主細(xì)胞，及其制備和使用方法，包括治療制劑、給藥和裝置在內(nèi)。相關(guān)領(lǐng)域 阿爾茨海默病(AD)是退行性腦疾病，其臨床特征是漸進(jìn)性的記憶、認(rèn)知、推理、判斷和情感穩(wěn)定性的喪失，這種喪失會(huì)逐漸導(dǎo)致重度精神衰退并最終死亡。AD是老年人中進(jìn)行性精神障礙(癡呆)的非常常見(jiàn)的病因，并且被認(rèn)為是美國(guó)第四大最常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)死因。已經(jīng)在世界范圍內(nèi)的人種和種族中觀察到AD，并且AD代表了當(dāng)前和將來(lái)的主要公共健康問(wèn)題。據(jù)估計(jì)僅在美國(guó)該疾病當(dāng)前影響約2到3百萬(wàn)人。AD目前是不能治愈的。目前已知沒(méi)有治療方法能夠有效防止AD或逆轉(zhuǎn)其癥狀和病程?；加蠥D的個(gè)體的腦顯示出稱作老年(或淀粉樣蛋白)斑、淀粉樣蛋白血管病(淀粉樣蛋白在血管中沉積)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的特征性病變。通?？稍贏D患者中在對(duì)于記憶和認(rèn)知功能重要的人腦幾個(gè)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)大量這些病變，尤其是淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。在多數(shù)沒(méi)有臨床AD的老年人的腦中也發(fā)現(xiàn)較少數(shù)的處于更局限的解剖學(xué)分布的這些病變?；加?1號(hào)染色體三體性(唐氏綜合征)、彌散性Lewy體病和具有荷蘭型遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(HCHWA-D)的個(gè)體的大腦也是以淀粉樣蛋白斑和淀粉樣蛋白血管病為特征。淀粉樣蛋白斑的主要組分是多種淀粉樣蛋白_β (Αβ)肽，它們由β_淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)(APP)的切割產(chǎn)生。盡管在過(guò)去在科學(xué)上關(guān)于斑和纏結(jié)是阿爾茨海默病的原因還是僅為阿爾茨海默病的結(jié)果方面存在著激烈的爭(zhēng)論，但最近的發(fā)現(xiàn)表明淀粉樣蛋白斑是病因前體或者因子。具體來(lái)講，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Αβ肽的產(chǎn)生可由編碼淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)的基因的突變所致，該淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)當(dāng)被正常加工時(shí)是不會(huì)不產(chǎn)生Αβ肽的。對(duì)淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)基因中導(dǎo)致家族性、早發(fā)作性阿爾茨海默病的突變的鑒定，是淀粉樣蛋白代謝為該疾病致病過(guò)程的重要事件的最有力證明。目前認(rèn)為，APP蛋白質(zhì)的正常(非致病性)加工是通過(guò)“α-分泌酶”切割來(lái)進(jìn)行，α-分泌酶在所述蛋白質(zhì)的Αβ肽區(qū)域的氨基酸16和17之間切割。還據(jù)信，致病性加工部分上是通過(guò)“ β -分泌酶”進(jìn)行，β -分泌酶在所述前體蛋白質(zhì)的Αβ肽區(qū)域的氨基末端切割。還認(rèn)為β淀粉樣蛋白與其他神經(jīng)障礙和某些心血管疾病潛在相關(guān)。因此，需要提供克服一個(gè)或多個(gè)這些問(wèn)題的抗淀粉樣蛋白抗體或片段，以及對(duì)已知的抗體或其片段的改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供分離的人的或嵌合的、人源化的和/或CDR移植的抗淀粉樣蛋白抗體、免疫球蛋白、其片段、切割產(chǎn)物和其他特定部分和變體，以及抗淀粉樣蛋白抗體組合物、編碼核酸或互補(bǔ)核酸、載體、宿主細(xì)胞、組合物、制劑、裝置、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、轉(zhuǎn)基因植物，以及它們的制備和使用方法，這在本文中結(jié)合本領(lǐng)域已知的進(jìn)行描述并得以實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明還提供至少一種如本文描述的分離的抗淀粉樣蛋白抗體。根據(jù)本發(fā)明的抗體包括任何這樣的含蛋白質(zhì)或肽的分子，所述分子包含免疫球蛋白分子的至少一部分，例如但不限于，至少一個(gè)配體結(jié)合部分(LBP)，例如但不限于，重鏈或輕鏈的互補(bǔ)決定區(qū)(OTR)(如包含SEQ ID NO :42-47中的至少一者)或其配體結(jié)合部分、重鏈或輕鏈可變區(qū)(如包含SEQ IDNO 1-30中的至少一者的10-125個(gè)連續(xù)氨基酸的至少一者，或至少一個(gè)如表I中所述的FR1、FR2、FR3、FR4或其片段，還任選包含如2004年6月17日提交的PCT申請(qǐng)No. US04/19783的

圖1_41所提供的至少一個(gè)置換、插入或缺失)、重鏈或輕鏈恒定區(qū)(如包含SEQ ID NO :31-41中的至少一者的10-384個(gè)連續(xù)氨基酸的至少一者，或至少一個(gè)如表I所述的CHl、鉸鏈I、鉸鏈2、鉸鏈3、鉸鏈4、CH2、CH3或其片段，還任選包含如2004年6月 17日提交的PCT申請(qǐng)No. US04/19783的圖1_41所提供的至少一個(gè)置換、插入或缺失)、構(gòu)架區(qū)，或它們的任何可整合進(jìn)本發(fā)明抗體中的部分。本發(fā)明的抗體可包括或來(lái)源于任何哺乳動(dòng)物，例如但不限于人、小鼠、兔、大鼠、嚙齒類動(dòng)物、靈長(zhǎng)類動(dòng)物或它們的任何組合等等。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含編碼特異性抗淀粉樣蛋白抗體(包括其至少一個(gè)特定序列、結(jié)構(gòu)域、部分或變體)的多核苷酸、與該多核苷酸互補(bǔ)或雜交的分離的核酸分子。本發(fā)明還提供包含所述抗淀粉樣蛋白抗體核酸分子的重組載體、包含此類核酸和/或重組載體的宿主細(xì)胞，以及制備和/或使用此類抗體核酸、載體和/或宿主細(xì)胞的方法。本發(fā)明還提供至少一種抗淀粉樣蛋白抗體或特定的部分或變體，其包含至少一種淀粉樣蛋白結(jié)合序列和SEQ ID NO :1-41中的至少一者的至少10-384個(gè)連續(xù)氨基酸，或至少一個(gè)如表I中所述的FRl、FR2、FR3、FR4、CHl、鉸鏈I、鉸鏈2、鉸鏈3、鉸鏈4、CH2、CH3或其片段，還任選包含如2004年6月17日提交的PCT申請(qǐng)NO.US04/19783的圖1-41所提供的或本領(lǐng)域已知的至少一個(gè)置換、插入或缺失。優(yōu)選的是，通過(guò)將O-連接的糖基化位點(diǎn)(例如但不限于Val-Xaa-Ser)轉(zhuǎn)變?yōu)镹-連接的糖基化位點(diǎn)(例如但不限于Asn-Xaa-Ser或Gln-Xaa-Ser)而使這種抗體在表達(dá)、純化和/或穩(wěn)定性方面得以改善。本發(fā)明為這種抗體提供這種改良(如丙氨酸)或O-糖基化位點(diǎn)(例如但不限于序列Val-Xaa-Ser)可替換為N-糖基化位點(diǎn)(例如Asn-Xaa-Ser或Gln-Xaa-Ser),這可能是優(yōu)選的,例如但不限于在序列表中給出的如下殘基進(jìn)行=Val-Xaa-Ser (O-糖基化位點(diǎn))改變?yōu)镹-糖基化位點(diǎn)Asn-Xaa-Ser或在本文所公開(kāi)的或本領(lǐng)域已知的任何其他合適的位置進(jìn)行。本發(fā)明的至少一種抗體結(jié)合至少一種特定的表位,該表位是至少一種淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)、亞基、片段、部分或它們的任何組合所特有的。所述至少一個(gè)表位可包含至少一個(gè)包含所述蛋白質(zhì)的至少一個(gè)部分的抗體結(jié)合區(qū)域，所述表位優(yōu)選由所述蛋白質(zhì)的至少一個(gè)部分(例如但不限于，所述蛋白質(zhì)的至少一個(gè)功能性結(jié)構(gòu)域、胞外結(jié)構(gòu)域、可溶性結(jié)構(gòu)域、親水性結(jié)構(gòu)域、外部結(jié)構(gòu)域或細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，或它們的任何部分)的至少1-5個(gè)氨基酸構(gòu)成。所述至少一種抗體可任選包含至少一個(gè)互補(bǔ)性決定區(qū)(⑶R)(例如，重鏈或輕鏈可變區(qū)的⑶R1、⑶R2或⑶R3)的至少一個(gè)特定部分，并且任選還包含至少一個(gè)恒定或可變構(gòu)架區(qū)或其任何部分。所述至少一種抗體氨基酸序列可進(jìn)一步任選包含如本文所述或本領(lǐng)域已知的至少一個(gè)特定置換、插入或缺失。本發(fā)明還提供如本文中描述的至少一種分離的抗淀粉樣蛋白抗體，其中所述抗體具有至少一種活性，例如但不限于一種已知的淀粉樣蛋白測(cè)定。因而根據(jù)已知的方法可以篩選抗淀粉樣蛋白抗體的相應(yīng)活性，例如但不限于，針對(duì)淀粉樣蛋白的至少一種生物活性。
本發(fā)明進(jìn)一步提供至少一種針對(duì)本發(fā)明的至少一種淀粉樣蛋白抗體的淀粉樣蛋白抗獨(dú)特型抗體?？躬?dú)特型抗體包括任何這樣的包含蛋白質(zhì)或肽的分子，所述分子包含免疫球蛋白分子的至少一部分，例如但不限于至少一個(gè)配體結(jié)合部分(LBP)(例如但不限于重鏈或輕鏈的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)或其配體結(jié)合部分)、重鏈或輕鏈可變區(qū)、重鏈或輕鏈恒定區(qū)、構(gòu)架區(qū)或它們的任何可整合進(jìn)本發(fā)明的抗體中的部分。本發(fā)明的抗體可包括或來(lái)源于任何哺乳動(dòng)物，例如但不限于，人、小鼠、兔、大鼠、嚙齒類動(dòng)物、靈長(zhǎng)類動(dòng)物等。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含編碼至少一種淀粉樣蛋白抗獨(dú)特型抗體(包括其至少一個(gè)特定序列、結(jié)構(gòu)域、部分或變體)的多核苷酸、與該多核苷酸互補(bǔ)或雜交的分離的核酸分子。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含所述淀粉樣蛋白抗獨(dú)特型抗體編碼核酸分子的重組載體、包含此類核酸和/或重組載體的宿主細(xì)胞以及制備和/或使用此類抗獨(dú)特型抗體核酸、載體和/或宿主細(xì)胞的方法。本發(fā)明還提供至少一種用于在宿主細(xì)胞中表達(dá)至少一種抗淀粉樣蛋白抗體或淀粉樣蛋白抗獨(dú)特型抗體的方法，其包括如本文所述在其中至少一種抗淀粉狀抗體以可檢測(cè)和/或可回收的量表達(dá)的條件下培養(yǎng)宿主細(xì)胞。本發(fā)明還提供至少一種組合物，其包含(a)如本文所述的分離的抗淀粉樣蛋白抗體編碼核酸和/或抗體；和(b)合適的載體或稀釋劑。根據(jù)已知載體或稀釋劑，載體或稀釋劑可任選為可藥用的。該組合物可任選進(jìn)一步包含至少一種另外的化合物、蛋白質(zhì)或組合物。本發(fā)明還提供至少一種抗淀粉樣蛋白抗體的方法或組合物，其用于在細(xì)胞、組織、器官、動(dòng)物或患者中和/或在如本領(lǐng)域所知和/或如本文所述的關(guān)聯(lián)狀況發(fā)展之前、之后或期間施用治療有效量，以調(diào)節(jié)或治療至少一種淀粉樣蛋白相關(guān)狀況。本發(fā)明還提供至少一種遞送治療或預(yù)防有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的抗淀粉樣蛋白抗體的組合物、裝置和/或方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供至少一種抗淀粉狀抗體的方法或組合物，其用于在細(xì)胞、組織、器官、動(dòng)物或患者中和/或在如本領(lǐng)域所知和/或如本文所述的關(guān)聯(lián)狀況發(fā)展之前、之后或期間診斷至少一種淀粉樣蛋白相關(guān)狀況。本發(fā)明還提供至少一種遞送至少一種根據(jù)本發(fā)明的抗淀粉樣蛋白抗體的組合物、裝置和/或方法，以進(jìn)行診斷。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體，其包含至少一個(gè)包含SEQ ID NO 48A-I和/或49A-M中的至少一者的可變區(qū)。在另一方面，本發(fā)明提供至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體，其包含(i)SEQ ID NO 42-44的所有重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)氨基酸序列；或(ii)SEQ ID NO :45-47的所有輕鏈CDR氨基酸序列。
在另一方面，本發(fā)明提供至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體，其包含至少一個(gè)具有SEQ ID NOS :42-47中的至少一者的氨基酸序列的重鏈或輕鏈⑶R。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體，其包含至少一個(gè)包含SEQ ID NO 59或60的可變區(qū)。在另一方面，本發(fā)明提供至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體，其包含(i)SEQ ID NO 53-55的所有重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)氨基酸序列；或(ii)SEQ ID NO :56-58的所有輕鏈CDR氨基酸序列。在另一方面，本發(fā)明提供至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體，其包含至少一個(gè)具有SEQ ID NO 53-58中的至少一者的氨基酸序列的重鏈或輕鏈⑶R。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體，其包含至少一個(gè)人⑶R，其中所述抗體特異性地結(jié)合至少一個(gè)表位，所述表位選自SEQ ID N0:50的 氛基酸 2-7、3-8、33-42 或 34-40。在另一方面，本發(fā)明提供至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體，其包含至少一個(gè)人⑶R，其中所述抗體特異性結(jié)合至少一個(gè)包含SEQID NO 50的至少1_3至整個(gè)氨基酸序列的表位。所述至少一種抗體還可任選具有至少一種下列性質(zhì)⑴以選自至少10_9M、至少ΙΟ,Μ、至少10_ηΜ或至少10_12Μ中的至少一者的親和力結(jié)合淀粉樣蛋白；和/或(ii)基本中和至少一種淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)的至少一種活性。還提供的是編碼至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體的分離的核酸；包含該分離的核酸的分離的核酸載體，和/或包含該分離的核酸的原核或真核宿主細(xì)胞。宿主細(xì)胞可任選為選自COS-1、C0S-7、HEK293、BHK21、CHO、BSC-I,Hep G2、653、SP2/0、293、HeLa、骨髓瘤或淋巴瘤細(xì)胞或它們的任何衍生細(xì)胞、無(wú)限增殖化細(xì)胞或轉(zhuǎn)化細(xì)胞中的至少一者。還提供的是生產(chǎn)至少一種抗淀粉樣蛋白抗體的方法，其包括在使得該淀粉樣蛋白抗體以可檢測(cè)或可回收的量表達(dá)的體外、體內(nèi)或原位條件下翻譯該抗體編碼核酸。還提供的是包含至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體和至少一種可藥用載體或稀釋劑的組合物。該組合物可任選還包含有效量的至少一種選自以下至少一者的化合物或蛋白質(zhì)可檢測(cè)的標(biāo)記或報(bào)道分子、抗感染藥物、心血管(CV)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物、呼吸道藥物、胃腸(GI)道藥物、激素藥物、用于體液或電解質(zhì)平衡的藥物、血液學(xué)藥物、抗瘤藥、免疫調(diào)節(jié)藥物、眼用、耳用或鼻用藥物、局部用藥物、營(yíng)養(yǎng)藥物等、TNF拮抗劑、抗風(fēng)濕藥、肌肉松弛藥、麻醉藥、非類固醇抗炎藥(NTHE)、止痛藥、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、局部麻醉劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑、抗微生物劑、抗牛皮癬劑、皮質(zhì)類固醇、合成代謝類固醇、促紅細(xì)胞生成素、免疫劑(immunization)、免疫球蛋白、免疫抑制劑、生長(zhǎng)激素、激素替代藥、放射性藥物、抗抑郁藥、抗精神病藥、興奮劑、哮喘藥物、β激動(dòng)劑、吸入類固醇、腎上腺素或類似物、細(xì)胞因子或細(xì)胞因子拮抗劑。本發(fā)明還提供特異結(jié)合本發(fā)明的至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體的抗獨(dú)特型抗體或片段。還提供的是在細(xì)胞、組織、器官或動(dòng)物中診斷或治療淀粉樣蛋白相關(guān)狀況的方法，包括(a)將包含有效量的至少一種本發(fā)明的分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體的組合物與所述細(xì)胞、組織、器官或動(dòng)物接觸或給予所述細(xì)胞、組織、器官或動(dòng)物。該方法可任選還包括每1-24小時(shí)、1-7天、1-52周、1-24個(gè)月、1-30年(或其中的任何范圍或數(shù)值)使用
O.001-50mg/千克細(xì)胞、組織、器官或動(dòng)物的有效量。該方法可任選還包括通過(guò)至少一種選自以下的方式進(jìn)行接觸或給予，所述方式選自腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注(bolus)、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮。該方法可任選進(jìn)一步包括在(a)接觸或給予之前、同時(shí)或之后，給予至少一種包含有效量的至少一種選自以下至少一者的化合物或蛋白質(zhì)的組合物抗感染藥物、心血管(cv)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物、呼吸道藥物、胃腸(GI)道藥物、激素藥物、用于體液或電解質(zhì)平衡的藥物、血液學(xué)藥物、抗腫瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、眼用藥物、耳用藥物或鼻用藥物、局部用藥物、營(yíng)養(yǎng)藥物等。該方法可任選還包括在(a)接觸或給予之前、同時(shí)或之后給予至少一種包含有效量的至少一種選自以下至少一者的化合物或蛋白質(zhì)的組合物可檢測(cè)標(biāo)記物或報(bào)道物、TNF拮抗劑、抗風(fēng)濕藥、肌肉松弛劑、麻醉藥、非類 固醇抗炎藥(NTHE)、止痛藥、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、局部麻醉劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑、抗微生物劑、抗牛皮癬劑、皮質(zhì)類固醇、合成代謝類固醇、促紅細(xì)胞生成素、免疫劑、免疫球蛋白、免疫抑制齊IJ、生長(zhǎng)激素、激素替代藥、放射性藥物、抗抑郁藥、抗精神病藥、興奮劑、哮喘藥物、β激動(dòng)齊U、吸入類固醇、腎上腺素或類似物、細(xì)胞因子或細(xì)胞因子拮抗劑。還提供的是包含至少一種本發(fā)明的分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體的醫(yī)療器械，其中所述器械適用于通過(guò)至少一種選自以下的方式接觸或給予所述至少一種抗淀粉樣蛋白抗體腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注(bolus)、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內(nèi)或透皮。還提供的是用于人用藥物或診斷用途的制品，其包括包裝材料和容器，容器裝有溶液或凍干形式的至少一種本發(fā)明的分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體。所述制品可任選包括將所述容器作為腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮遞送裝置或系統(tǒng)的組件。還提供的是用于生產(chǎn)本發(fā)明的至少一種分離的哺乳動(dòng)物抗淀粉樣蛋白抗體的方法，其包括提供能以可回收的量表達(dá)該抗體的宿主細(xì)胞或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或轉(zhuǎn)基因植物或植物細(xì)胞。本發(fā)明還提供至少一種由上述方法制備的抗淀粉樣蛋白抗體。本發(fā)明進(jìn)一步提供本文描述的任何發(fā)明。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供分離的、重組的和/或合成的抗淀粉樣蛋白人、靈長(zhǎng)類動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物、哺乳動(dòng)物、嵌合、人源化或CDR移植抗體和針對(duì)所述抗體的淀粉樣蛋白抗獨(dú)特型抗體，以及包含至少一種編碼至少一種抗淀粉樣蛋白抗體或抗獨(dú)特型抗體的多核苷酸的組合物和編碼核酸分子。本發(fā)明還包括但不限于，制備和使用此類核酸和抗體及抗獨(dú)特型抗體的方法，包括診斷和治療組合物、方法和裝置。本文所用的“抗β -淀粉樣蛋白抗體”、“抗淀粉樣蛋白抗體”、“抗淀粉樣蛋白抗體部分”或“抗淀粉樣蛋白抗體片段”和/或“抗淀粉樣蛋白抗體變體”等包括任何這樣的含蛋白質(zhì)或肽的分子，所述分子包含免疫球蛋白分子的至少一部分，例如但不限于，重鏈或輕鏈的至少一個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)或其配體結(jié)合部分、重鏈或輕鏈可變區(qū)、重鏈或輕鏈恒定區(qū)、構(gòu)架區(qū)或它們的任何部分，或淀粉樣蛋白受體或結(jié)合蛋白的至少一個(gè)可整合進(jìn)本發(fā)明抗體中的部分。此類抗體還任選影響特定配體，例如但不限于其中此類抗體體外、原位和/或體內(nèi)調(diào)節(jié)、減少、增加、拮抗、激動(dòng)、緩和、減輕、阻斷、抑制、消除和/或干擾至少一種淀粉樣蛋 白活性或結(jié)合，或淀粉樣蛋白受體活性或結(jié)合。作為非限制性例子，本發(fā)明的合適的抗淀粉樣蛋白抗體、特定部分或變體可結(jié)合至少一種淀粉樣蛋白或其特定部分、變體或結(jié)構(gòu)域。合適的抗淀粉樣蛋白抗體、特定部分或變體還可任選影響至少一種淀粉樣蛋白活性或功能，例如但不限于RNA、DNA或蛋白質(zhì)合成、淀粉樣蛋白釋放、淀粉樣蛋白受體信號(hào)傳導(dǎo)、膜淀粉樣蛋白切割、淀粉樣蛋白活性、淀粉樣蛋白產(chǎn)生和/或合成?？贵w可包括至少一個(gè)⑶R、至少一個(gè)可變區(qū)、至少一個(gè)恒定區(qū)、至少一條重鏈(如Y1^ Υ2> Υ3> Y 4> μ > a ^ α 2> δ , ε )、至少一條輕鏈(如K和λ)或它們的任何部分或片段中的一者或多者，并且可還包含鏈間和鏈內(nèi)二硫鍵、鉸鏈區(qū)、可由鉸鏈區(qū)分開(kāi)的糖基化位點(diǎn)，以及重鏈和輕鏈。輕鏈通常具有約25Kd的分子量，重鏈通常在50K-77Kd的范圍內(nèi)。輕鏈可以兩種不同的形式或同種型(K和λ)存在，其可與任何重鏈類型組合。所有輕鏈都具有至少一個(gè)可變區(qū)和至少一個(gè)恒定區(qū)。IgG抗體被認(rèn)為是典型的抗體結(jié)構(gòu)，在輕鏈中具有兩個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵(一個(gè)在可變區(qū)，一個(gè)在恒定區(qū))，在重鏈中具有4個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵，并且這些鍵包圍約60-70個(gè)氨基酸的肽環(huán)區(qū)，該環(huán)區(qū)在鏈中構(gòu)成約110個(gè)氨基酸的“結(jié)構(gòu)域”。IgG抗體可以分成四類IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。每種免疫球蛋白類型具有不同的功能。下表概述每種免疫球蛋白類型和亞類的物理化學(xué)性質(zhì)的報(bào)導(dǎo)例子。
性質(zhì)IgGl IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgAl IgA2 SIgA IgD IgE
重鏈Yl Y I Y I Y I μ α I α 2 α /δ E
α 2
平均血清濃 9 3 05 Γδ Γ0 05 0050030.00005 度(mg/ml)
沉降常數(shù)7s 7s 7s 7s 19s 7s 7s Hs 7s 8s
分子量146 146 170 146 970 160 160 385 184 188
(X103)
半衰期^30 ^30FTo ^30 5~l5FloFlo Γ Γ I-To
(天)
權(quán)利要求
1.至少一種分離的人淀粉樣蛋白抗體，其包含至少一個(gè)包含SEQIDNO :48A-I和SEQID NO 49A-M中至少一者的至少一條重鏈和至少一條輕鏈的可變區(qū)。
2.至少一種分離的人淀粉樣蛋白抗體，其包含(i)SEQID NO :42-44中至少一者的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(OTR)氨基酸序列的至少兩個(gè)；或(ii)SEQ ID NO 45-47中至少一者的輕鏈⑶R氨基酸序列的至少兩個(gè)，并且還包含至少一個(gè)選自CHI、CH2、CH3或CH4的人重鏈或輕鏈恒定區(qū)片段。
3.至少一種分離的人淀粉樣蛋白抗體，其包含至少一個(gè)具有SEQIDN0:48A和SEQ IDNO J-49A-M中至少一者的氨基酸序列的重鏈或輕鏈⑶R。
4.至少一種分離的人淀粉樣蛋白抗體，其結(jié)合的淀粉樣蛋白多肽區(qū)域與如下的抗體相同該抗體包含至少一個(gè)具有SEQ ID NO 42-47中至少一者的氨基酸序列的重鏈或輕鏈⑶R，并且還包含至少一個(gè)選自CHI、CH2、CH3或CH4的人重鏈或輕鏈恒定區(qū)片段。
5.至少一種分離的人淀粉樣蛋白抗體，其包含至少一個(gè)包含SEQIDNO :481和49M的至少一條重鏈和至少一條輕鏈的可變區(qū)，并且還包含至少一個(gè)選自CHI、CH2、CH3或CH4的人重鏈或輕鏈恒定區(qū)片段。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的淀粉樣蛋白抗體，其中所述抗體以至少一種選自以下的親和力結(jié)合淀粉樣蛋白至少10_9M、至少ΙΟ,Μ、至少10_ηΜ或至少10_12Μ。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的淀粉樣蛋白抗體，其中所述抗體基本上調(diào)節(jié)至少一種淀粉樣蛋白多肽的至少一種活性。
8.一種分離的核酸，其編碼至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的分離的人淀粉樣蛋白抗體。
9.一種分離的核酸載體,其包含根據(jù)權(quán)利要求8所述的分離的核酸。
10.一種原核宿主細(xì)胞或真核宿主細(xì)胞,其包含根據(jù)權(quán)利要求8所述的分離的核酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的核酸，其中所述核酸選自SEQID Ν0:51-52。
12.一種用于產(chǎn)生至少一種淀粉樣蛋白抗體的方法，其包括在使得所述淀粉樣蛋白抗體以可檢測(cè)或可回收的量表達(dá)的體外、體內(nèi)或原位條件下翻譯根據(jù)權(quán)利要求8所述的核酸。
13.—種組合物，其包含至少一種具有至少一個(gè)人⑶R的根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的分離的人淀粉樣蛋白抗體和至少一種可藥用載體或稀釋劑，其中所述抗體特異性結(jié)合至少一個(gè)包含SEQ ID NO 50的至少1_3至整個(gè)氨基酸序列的表位。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其還包含至少一種選自以下至少一者的化合物或多肽可檢測(cè)標(biāo)記或報(bào)道分子、TNF拮抗劑、抗感染藥物、心血管(CV)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物、呼吸道藥物、胃腸(GI)道藥物、激素藥物、用于體液或電解質(zhì)平衡的藥物、血液學(xué)藥物、抗腫瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、眼用藥物、耳用藥物或鼻用藥物、局部用藥物、營(yíng)養(yǎng)藥物、細(xì)胞因子或細(xì)胞因子拮抗劑。
15.一種抗獨(dú)特型抗體或片段，其特異性結(jié)合至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的淀粉樣蛋白抗體。
16.一種診斷或治療細(xì)胞、組織、器官或動(dòng)物中的淀粉樣蛋白相關(guān)狀況的方法，包括 (a)使包含有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的抗體的組合物與所述細(xì)胞、組織、器官或動(dòng)物接觸或?qū)⑵浣o予所述細(xì)胞、組織、器官或動(dòng)物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述有效量為O.001-50mg/千克所述細(xì)胞、組織、器官或動(dòng)物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述接觸或所述給予是通過(guò)至少一種選自以下的方式進(jìn)行腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內(nèi)或透皮。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其還包括在所述(a)接觸或給予之前、同時(shí)或之后，給予至少一種包含有效量的至少一種選自以下至少一者的化合物或多肽的組合物可檢測(cè)標(biāo)記或報(bào)道分子、抗感染藥物、心血管(CV)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物、呼吸道藥物、胃腸(GI)道藥物、激素藥物、用于體液或電解質(zhì)平衡的藥物、血液學(xué)藥物、抗腫瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、眼用藥物、耳用藥物或鼻用藥物、局部用藥物、營(yíng)養(yǎng)藥物、細(xì)胞因子或細(xì)胞因子拮抗劑。
20.一種醫(yī)療裝置，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的淀粉樣蛋白抗體，其中所述裝置適于通過(guò)至少一種選自以下的方式接觸或給予所述至少一種淀粉樣蛋白抗體腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內(nèi)或透皮。
21.一種用于人醫(yī)藥或診斷用途的制品，其包括包裝材料和容器，所述容器包含溶液或凍干形式的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的淀粉樣蛋白抗體。
22.權(quán)利要求21所述的制品，其中所述容器是腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內(nèi)或透皮遞送裝置或系統(tǒng)的組件。
23.一種用于產(chǎn)生至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的分離的人淀粉樣蛋白抗體的方法，其包括提供能夠以可回收的量表達(dá)所述抗體的宿主細(xì)胞或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或轉(zhuǎn)基因植物或植物細(xì)胞。
24.至少一種淀粉樣蛋白抗體，其通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法產(chǎn)生。
25.本文描述的任何發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及至少一種新型人抗淀粉樣蛋白抗體，包括編碼至少一種抗淀粉樣蛋白抗體的分離的核酸、載體、宿主細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或植物以及制備和使用它們的方法，包括治療組合物、方法和裝置。
文檔編號(hào)A61K38/00GK102762220SQ200880121003
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2008年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月15日
發(fā)明者G·拉赫納桑, H·姜, L·博羅斯迪娜-伯奇, S-Y·S·雍 申請(qǐng)人:森托科爾奧索生物科技公司, 詹森藥業(yè)有限公司