專利名稱：取決于ApoE狀態(tài)的免疫治療方案的制作方法
取決于ApoE狀態(tài)的免疫治療方案相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考分別于2007年10月17日和2008年7月25日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第 60/999，423和61/083，827號(hào)的全部?jī)?nèi)容以為了所有用途的參考并入本文。
背景技術(shù)：
I.概論阿爾茨海默氏病(AD)為造成老年癡呆的漸進(jìn)性疾病。大致上，參見=Selkoe, TINS 16 403 (1993) ；Hardy 等人，WO 92/13069 ；Selkoe, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53 438(1994) ；Duff 等人，Nature 373:476(1995) ；Games 等人，Nature 373:523(1995)。概 括地說，此疾病分成兩類遲發(fā)型(其在老年發(fā)病(65+歲))和早發(fā)型(其在老年期之前 (即，介于35和60歲之間)即發(fā)展出)。在這兩種類型的疾病中，病理學(xué)相同，但年輕時(shí)發(fā) 病的病例的異常情況傾向于更嚴(yán)重和廣泛。此疾病的特征為腦中至少有兩種類型的損傷， 神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑。神經(jīng)原纖維纏結(jié)是與微管相關(guān)的tau蛋白胞內(nèi)沉積物(由兩條 彼此成對(duì)纏繞的絲狀纖維組成)。老年斑(即，淀粉樣斑塊)為達(dá)150 μ m的混亂的神經(jīng)纖 維網(wǎng)(neuropile)區(qū)域，其中心處有胞外淀粉樣沉積物橫跨，可由顯微鏡分析腦組織切片 觀察到。腦中堆積淀粉樣斑塊還與唐氏綜合征和其它認(rèn)知障礙有關(guān)。斑塊的主要組成成分為稱為A β或β -淀粉樣肽的肽。A β肽為39-43個(gè)氨基酸 的較大跨膜糖蛋白(稱為淀粉樣前體蛋白(APP))的4-kDa內(nèi)片段。由于APP被不同分泌 酶進(jìn)行蛋白質(zhì)水解加工，所發(fā)現(xiàn)的Αβ主要為短型(長(zhǎng)度為40個(gè)氨基酸)和長(zhǎng)型(長(zhǎng)度為 42-43個(gè)氨基酸)。APP的疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域的一部分見于Αβ的羧基末端，其可能造成Aβ 聚集為斑塊的能力，尤其是在長(zhǎng)型A β的情況中。淀粉樣斑塊堆積在腦中最終將造成神經(jīng) 細(xì)胞死亡。與這類神經(jīng)劣化有關(guān)的生理癥狀為阿爾茨海默氏病的特征。APP蛋白內(nèi)的數(shù)種突變已與出現(xiàn)阿爾茨海默氏病相關(guān)聯(lián)。參見，如=Goate等人， Nature 349 :704(1991)(纈氨酸717突變?yōu)楫惲涟彼?；Chartier Harlan等人，Nature 353 844(1991))(纈氨酸 717 突變?yōu)楦拾彼?；Murre 11 等人，Science 254 :97 (1991)(纈氨酸 717 突變?yōu)楸奖彼?；Murre 11等人，Nature Genet. 1 :345 (1992)(賴氨酸595_甲硫氨酸596突 變成天冬酰胺595_亮氨酸596的雙重突變)。這類突變被認(rèn)為經(jīng)由增加或改變APP成為A β 的加工(尤其是加工APP以增加長(zhǎng)型Αβ (BP, Αβ 1-42和Αβ 1-43)的量)來引發(fā)阿爾茨 海默氏病。其它基因諸如早老素基因PSl和PS2中的突變被認(rèn)為間接影響APP的加工，以 產(chǎn)生增加量的長(zhǎng)型A β (參見，Hardy，TINS 20:154(1997))。載脂蛋白E(ApoE)編碼膽固醇-加工蛋白。該定位在19ql3. 2的基因具有三種等 位基因變體ApoE4、ApoE3和ApoE2。一般人群中該基因的apoE4形式的頻率變化，但總是 少于30%，通常為8%至15%。ApoE3為最常見的形式，而ApoE2最不常見。帶有一個(gè)E4 等位基因的人發(fā)展阿爾茨海默氏病的風(fēng)險(xiǎn)通常增加約2至3倍。帶有兩個(gè)E4等位基因的 人(通常約為群體的)的風(fēng)險(xiǎn)則增加約9倍。然而，即使是帶有兩個(gè)E4等位基因的人 也不一定患有阿爾茨海默氏病。在患有遲發(fā)型阿爾茨海默氏的患者中約40%發(fā)現(xiàn)至少一 個(gè)E4等位基因。對(duì)E4的遺傳篩選仍未常規(guī)地進(jìn)行，因?yàn)槿绾螌⒋诵畔⒂糜谥委煼桨钢兄?br> 15今仍然未知。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向帶有零個(gè)ApoE4等位基因(“非 ApoE4攜帶者”)并患有阿爾茨海默氏病的患者施用有效方案的特異結(jié)合Αβ的N末端表位 的抗體。任選地，該抗體特異結(jié)合Αβ的殘基1-7中的表位，或Αβ的殘基1-5中的表位， 或Αβ的殘基3-7中的表位。任選地，在約0. 15mg/kg至約2mg/kg范圍中的該抗體劑量 通過靜脈內(nèi)輸注施用。任選地，該劑量是每4至16周施用。任選地，該劑量是每10至14 周施用。任選地，該劑量是每13周施用。任選地，該劑量為約0.5mg/kg至約lmg/kg。任 選地，該劑量為約0.5mg/kg至約2mg/kg。任選地，該劑量為約2mg/kg。任選地，該抗體為 bapineuzumab。任選地，該方法還包括監(jiān)控血管性水腫，和任選地，向患者施用皮質(zhì)類固醇 以治療由監(jiān)控檢測(cè)到的血管性水腫。本發(fā)明還提供在帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者(“非ApoE4攜帶者”)減少認(rèn)知 衰退的方法，包括以相對(duì)于未被施用抗體的對(duì)照患者有效地減少患者認(rèn)知衰退的方案向患 者施用特異結(jié) 合Αβ的N末端表位的抗體；其中該非ΑροΕ4攜帶者患者和對(duì)照患者已被 診斷為患有輕度至中度阿爾茨海默氏??；且該認(rèn)知衰退通過ADAS-COG、NTB、MMSE或⑶R-SB 測(cè)量。任選地，該抗體以約0. 15mg/kg至約2mg/kg范圍中的劑量通過靜脈內(nèi)輸注施用。任 選地，該抗體為bapineuzumab。任選地，該劑量為約0. 5mg/kg且該認(rèn)知衰退通過ADAS-COG 測(cè)量。任選地，該劑量為約2mg/kg且該認(rèn)知衰退通過ADAS-COG測(cè)量。任選地，該認(rèn)知衰退 通過NTB測(cè)量。任選地，該劑量為約0. 5mg/kg。任選地，該劑量為約0. 5mg/kg且該認(rèn)知衰 退通過⑶R測(cè)量。任選地，該劑量為約0. 5mg/kg且該認(rèn)知衰退通過MMSE測(cè)量。任選地，該 劑量為約2mg/kg且該認(rèn)知衰退通過MMSE測(cè)量。本發(fā)明還提供在帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者(“非ApoE4攜帶者”患者)降低 腦容量減少的方法，包括以相對(duì)于不施用抗體的對(duì)照患者有效地降低非ApoE4攜帶者患者 腦容量減少的方案向患者施用特異結(jié)合Αβ的N末端表位的抗體；其中該非ΑροΕ4攜帶者 患者和對(duì)照患者已被診斷為患有輕度至中度阿爾茨海默氏病。任選地，該抗體以約0. 15mg/ kg至約2mg/kg范圍中的劑量通過靜脈內(nèi)輸注施用。任選地，該抗體為bapineuzumab。任 選地，該劑量為約0. 5mg/kg。任選地，該劑量為約2mg/kg。任選地，該腦容量減少通過MRI 測(cè)量。本發(fā)明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，包括以有效地維持抗體的平均血清濃 度在約0. 1 μ g/ml至約60 μ g/ml的范圍中的方案向非ApoE4攜帶者患者施用特異識(shí)別A β 的N末端區(qū)的抗體。任選地，所述范圍是約0.4 μ g/ml至約20 μ g/ml。任選地，所述范圍 是約1 μ g/ml至約5 μ g/ml。任選地，患者體內(nèi)抗體的最高血清濃度低于約28 μ g抗體/ml 血清。任選地，最高血清濃度在約4至約18 μ g抗體/ml血清的范圍中。任選地，該抗體為 bapineuzumabο本發(fā)明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，包括以有效達(dá)到至少450pg/ml的平 均血漿Αβ濃度的方案向非ΑροΕ4攜帶者患者施用特異識(shí)別Αβ的N末端區(qū)的抗體。任選 地，平均血漿A β濃度在約600pg/ml至約3000pg/ml的范圍中。任選地，平均血漿A β濃 度在約700pg/ml至約2000pg/ml的范圍中。任選地，平均血漿A β濃度在約800pg/ml至約1000pg/ml的范圍中。本發(fā)明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向患有該疾病且?guī)в幸粋€(gè)或兩個(gè) 拷貝的ApoE4等位基因的患者皮下地施用有效方案的結(jié)合Αβ的N末端表位的抗體。任選 地，該方法進(jìn)一步包括監(jiān)控血管性水腫。任選地，該抗體的施用劑量為0. 01-0. 6mg/kg，施用 頻率介于每周至每月。任選地，該抗體的施用劑量為0. 05-0. 5mg/kg。任選地，該抗體的施 用劑量為0. 05-0. 25mg/kg。任選地，該抗體的施用劑量為每周至每?jī)芍?. 015-0. 2mg/kg。 任選地，該抗體的施用劑量為每周至每?jī)芍?. 05-0. 15mg/kg。任選地，該抗體的施用劑量 為每周0. 05-0. 07mg/kg。任選地，該抗體的施用劑量為每周0. 06mg/kg。任選地，該抗體的 施用劑量為每?jī)芍?. 1至0. 15mg/kg。任選地，該抗體的施用劑量為每月0. 1至0. 3mg/kg。 任選地，該抗體的施用劑量為每個(gè)月0.2mg/kg。任選地，該抗體的施用劑量為l_40mg且施 用頻率是介于每周至每月。任選地，該抗體的施用劑量為5-25mg。任選地，該抗體的施用劑 量為2.5-15mg。任選地，該抗體的施用劑量為每周至每?jī)芍躭_12mg。任選地，該抗體的施 用劑量為每周至每?jī)芍?. 5-10mg。任選地，該抗體的施用劑量為每周2.5-5mg。任選地，該 抗體的施用劑量為每周4-5mg。任選地，該抗體的施用劑量為每?jī)芍?-10mg。任選地，該方 法進(jìn)一步包括監(jiān)控血管性水腫。
本發(fā)明進(jìn)一步包括一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向患有該疾病且?guī)в幸?個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者施用有效方案的結(jié)合A β的N末端表位的抗體；向該患者 施用皮質(zhì)類固醇以治療因施用該抗體而導(dǎo)致的血管性水腫。任選地，該方法進(jìn)一步包括監(jiān) 控患者的血管性水腫。任選地，相對(duì)于血管性水腫出現(xiàn)之前施用的劑量或頻率，在血管性水 腫期間施用的抗體劑量或頻率減少或消除。任選地，相對(duì)于血管性水腫出現(xiàn)之前或期間施 用的劑量或頻率，血管性水腫消退后施用抗體的劑量或頻率增加。本發(fā)明進(jìn)一步包括在特征為腦內(nèi)Αβ淀粉樣沉積物的淀粉樣疾病的患者群體中 進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括取決于患者體內(nèi)存在ApoE的哪種等位基因型而向群體 的不同患者施用不同的方案；其中至少一種方案包括向患者施用作為Αβ抗體的藥劑或施 用于患者時(shí)誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑。任選地，不同方案各包括向患者施用作為Αβ抗體的藥 劑或施用于患者時(shí)誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑；在下列患者中，該藥劑的劑量和/或藥劑的施用 頻率和/或藥劑引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力和/或藥劑或由該藥劑誘導(dǎo)的抗體的 平均血清濃度和/或藥劑或由該藥劑誘導(dǎo)的抗體的最高血清濃度降低和/或相對(duì)于疾病演 進(jìn)，治療開始的時(shí)間更早(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝 的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有 零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相 對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。任選地，第一方案包括施用作為A β抗體的藥劑或施用于患者時(shí)誘導(dǎo)Αβ抗體的 藥劑，第二方案缺少Αβ抗體或誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑，而且第一方案施用于帶有零個(gè)拷貝 的ΑροΕ4等位基因的患者，第二方案施用于帶有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的ΑροΕ4等位基因的患者。 任選地，第一方案包括施用第一 A β抗體，第二方案包括施用第二 A β抗體，而且該第二抗 體相對(duì)于第一抗體與Fc γ受體和/或Clq的結(jié)合降低，該第一抗體施用于帶有零個(gè)拷貝 的ΑροΕ4等位基因的患者，第二方案施用于帶有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的ΑροΕ4等位基因的患者。 任選地，第二抗體的恒定區(qū)中具有一個(gè)或多個(gè)能降低與Fc γ受體和/或Clq結(jié)合的突變，而且該突變并不存在于第一抗體中。任選地，該一個(gè)或多個(gè)突變位于重鏈恒定區(qū)中選自位 置234、235、236或237(EU編號(hào))的位置。任選地，該一個(gè)或多個(gè)突變?yōu)槲恢?34、235和 237的突變。任選地，該一個(gè)或多個(gè)突變?yōu)長(zhǎng)234A、L235A和G237A。任選地，該恒定區(qū)的同 種型為人類IgGl。任選地，該恒定區(qū)的同種型為人類IgG2或IgG4。任選地，該第一抗體為 bapineuzumab,而且第二抗體為 bapineuzumab 的 L234A、L235A、G237A 變體。任選地，第一 方案包括施用第一 A β抗體且第二方案包括施用第二 A β抗體，該第一抗體為人類IgGl同 種型且第二抗體為人類IgG4同種型，該第一抗體施用于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的 患者，而且第二抗體施用于帶有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。
在某些方法中，該疾病為阿爾茨海默氏病。某些方法進(jìn)一步包括確定患者體內(nèi)存 在ApoE的哪種等位基因。任選地，不同方案的差異在于施用藥劑的劑量。任選地，不同方案的差異在于施用 藥劑的頻率。任選地，不同方案的差異在于施用藥劑的類型。任選地，藥劑的劑量和/或施用該藥劑的頻率和/或該藥劑引起淀粉樣沉積物 的清除反應(yīng)的能力在以下情況減少(a)帶有兩個(gè)ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè) ApoE4等位基因的患者；和/或(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零 個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者；和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì) 于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。任選地，對(duì)帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的 患者施用藥劑的劑量和/或藥劑的施用頻率和/或該藥劑引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的 能力低于對(duì)帶有ApoE4等位基因的零個(gè)ApoE4等位基因的患者。任選地，對(duì)群體中帶有一 個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者施用0. 15-1!1^/1^劑量的與4 0的殘基1_11中特異結(jié)合 的抗體，而且對(duì)群體中帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者施用0. 5-2!1^/1^劑量的與4 0的殘 基1-11中特異結(jié)合的抗體。任選地，對(duì)群體中帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者施用 的藥劑劑量低于對(duì)帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者施用的藥劑劑量直到血管性水腫出現(xiàn) 并消退，而且之后施用相同劑量的藥劑。任選地，對(duì)群體中帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者施用藥劑的頻率低于對(duì) 帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者施用藥劑的頻率直到血管性水腫出現(xiàn)并消退，而且之后施 用相同劑量的藥劑。任選地，對(duì)群體中帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者施用的抗體 相對(duì)于bapineuzumab引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力降低。任選地，該方法進(jìn)一步包括監(jiān)控群體中至少某些患者的血管性水腫。任選地，該監(jiān) 控由MRI進(jìn)行。任選地，群體中帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者不由MRI進(jìn)行監(jiān)控。任選 地，該藥劑是結(jié)合Αβ的殘基1-11中的表位的抗體。任選地，該抗體具有人類IgGl同種型。 任選地，該抗體為bapineuzumab。任選地，相對(duì)于bapineuzumab，該藥劑是引起淀粉樣沉積 物的清除反應(yīng)的能力降低的抗體。任選地，該抗體為bapineuzumab的L234A、L235A、G237A 變體。任選地，其中向帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者施用1_3劑量的人源化266 抗體，然后施用bapineuzumab的繼續(xù)劑量，而向帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者施用相同 總數(shù)的劑量但全部為bapineuzumab。在某些方法中，該抗體為人源化266抗體。任選地，向 帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者施用人源化266抗體，而向帶有零個(gè)ApoE4等位基 因的患者施用bapineuzumab。
本發(fā)明進(jìn)一步提供對(duì)正在經(jīng)受用A β抗體的藥劑或誘導(dǎo)A β抗體的藥劑治療或預(yù) 防特征為腦內(nèi)Αβ淀粉樣沉積物的疾病的患者群體進(jìn)行監(jiān)控的方法，該方法包括對(duì)該群體 的不同患者進(jìn)行監(jiān)控血管性水腫的不同方案，其中較高的監(jiān)控頻率針對(duì)(a)帶有兩個(gè)拷 貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者；(b)帶有一個(gè) 拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者；和/或(c) 帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。任 選地，該疾病為阿爾茨海默氏病。任選地，該方法進(jìn)一步包括確定群體中各患者體內(nèi)存在 ApoE的哪種等位基因型。任選地，該監(jiān)控是通過腦成像。任選地，該監(jiān)控是通過MRI。任選 地，對(duì)帶有一個(gè)ApoE4等位基因的患者比帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者更頻繁地監(jiān)測(cè)。任 選地，對(duì)帶有兩個(gè)ApoE4等位基因的患者比帶有一個(gè)ApoE4等位基因的患者更頻繁地監(jiān)測(cè)。 任選地，對(duì)帶有一個(gè)ApoE4等位基因的患者比帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者更頻繁地監(jiān) 測(cè)。任選地，帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者不由MRI監(jiān)控血管性水腫。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種在患者中對(duì)特征為腦內(nèi)Αβ淀粉樣沉積物的疾病進(jìn)行治 療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括向帶有至少一個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者施用為針對(duì)Αβ的殘基 1-11中的表位的抗體的藥劑或誘導(dǎo)該Αβ抗體的藥劑，以及由MRI監(jiān)控患者的血管性水腫。 任選地，該藥劑為bapineuzumab。任選地，該藥劑為bapineuzumab的L234A、L235A、G237A 變體。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種在帶有至少一個(gè)ApoE4等位基因的患者中對(duì)特征為腦內(nèi) Αβ淀粉樣沉積物的疾病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括在血管性水腫出現(xiàn)之前向患者 施用第一方案，而且在血管性水腫消退后向患者施用第二方案；其中該第一方案和第二方 案各包括施用作為Αβ抗體的藥劑或施用于患者時(shí)誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑；且相對(duì)于第二方 案，第一方案中該藥劑的劑量和/或藥劑的施用頻率和/或藥劑清除淀粉樣沉積物的能力 降低。任選地，該疾病為阿爾茨海默氏病。任選地，該患者帶有一個(gè)或兩個(gè)ΑροΕ4等位基因。 任選地，該第一方案和第二方案各包括向患者施用特異結(jié)合Αβ的殘基1-11中的表位的抗 體，而且在血管性水腫出現(xiàn)前施用的抗體劑量為0. 15-lmg/kg，在血管性水腫消退后施用的 抗體劑量為0. 5_2mg/kg。任選地，該抗體為bapineuzumab。任選地，該抗體為bapineuzumab 的 L234A、L235A、G237A 變體。本發(fā)明進(jìn)一步提供在患者中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括 向患者向帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者施用特異結(jié)合Αβ的殘基1-11中的表位 的抗體，其中該抗體以其中將0. 15-lmg/kg的抗體按季度通過靜脈內(nèi)施用的方案施用，或 以產(chǎn)生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量、頻率和途徑施用。任選地，該抗體為 bapineuzumab ο 7[壬ifeiiil，i亥齊Ll量為 0. 5mg/kg0本發(fā)明進(jìn)一步提供在患者中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，其包 括向患者向帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者施用特異結(jié)合Αβ的殘基1-11中的表位的抗 體，其中該抗體的劑量是按季度經(jīng)由靜脈內(nèi)施用0. 5-2mg/kg，或?yàn)楫a(chǎn)生相等的血清濃度或 曲線下面積的施用劑量、頻率和途徑。任選地，該抗體為bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體。本發(fā)明進(jìn)一步提供在患者群體中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法， 包括向患者施用特異結(jié)合Αβ的殘基1-11中的表位的抗體，其中所述抗體在帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者群體以0. 15-lmg/kg的劑量施用，在帶有零個(gè)ApoE4等位基因的 患者群體以0. 5-2mg/kg的劑量施用，而且在帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者中的平均劑量 較高。任選地，該抗體為bapineuzumab。任選地，該抗體為bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體。任選地，在帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者群體中的劑量為0. 5mg/kg, 而在帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者群體中的劑量為2mg/kg。本發(fā)明進(jìn)一步提供ApoE4拷貝數(shù)的測(cè)量在選擇用于治療或預(yù)防特征為患者腦內(nèi) 淀粉樣沉積物的疾病的不同方案的用途，其中該不同方案各包括施用作為Αβ抗體的藥劑 或施用于患者時(shí)誘導(dǎo)A β抗體的藥劑，而且施用于下列患者的方案中，該藥劑的劑量和/或 藥劑的施用頻率和/或藥劑引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力和/或藥劑或由該藥劑誘 導(dǎo)的抗體的平均血清濃度和/或藥劑或由該藥劑誘導(dǎo)的抗體的最高血清濃度降低和/或相 對(duì)于疾病演進(jìn)，治療開始的時(shí)間更早(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等 位基因的患者相對(duì)于帶 有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者 相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基 因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。本發(fā)明進(jìn)一步提供選擇用于治療或預(yù)防特征為患者腦內(nèi)淀粉樣沉積物的疾病的 方案的方法，該方法包括確定患者體內(nèi)存在的ApoE4等位基因的數(shù)目；基于存在的ApoE4的 等位基因的數(shù)目選擇不同的方案，其中該不同方案各包括施用作為Αβ抗體的藥劑或施用 于患者時(shí)能誘導(dǎo)A β抗體的藥劑，而且在下列患者中，該藥劑的劑量和/或藥劑的施用頻率 和/或藥劑引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力和/或藥劑或由該藥劑誘導(dǎo)的抗體的平均 血清濃度和/或藥劑或由該藥劑誘導(dǎo)的抗體的最高血清濃度降低和/或相對(duì)于疾病演進(jìn)， 治療開始的時(shí)間較早(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的 ApoE4等位基因的患者，和/或(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè) 拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于 帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。本發(fā)明進(jìn)一步提供ApoE4拷貝數(shù)的測(cè)量在制備用于治療阿爾茨海默氏病的藥物 中的用途，其中該藥物包括Αβ抗體或誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供至少一種作為A β抗體的藥劑或施用于患者時(shí)誘導(dǎo)A β抗體的 藥劑在制備用于通過取決于患者體內(nèi)存在ΑροΕ4等位基因的數(shù)目的不同方案治療或預(yù)防 特征為患者腦內(nèi)淀粉樣沉積物的疾病的藥物中的用途，其中該不同方案包括向患者施用藥 齊U，而且在下列患者中，該藥劑的劑量和/或藥劑的施用頻率和/或藥劑引起淀粉樣沉積物 的清除反應(yīng)的能力和/或藥劑或由該藥劑誘導(dǎo)的抗體的平均血清濃度和/或藥劑或由該藥 劑誘導(dǎo)的抗體的最高血清濃度降低和/或相對(duì)于疾病演進(jìn)，治療開始的時(shí)間較早(a)帶有 兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或 (b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者， 和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因 的患者。本發(fā)明進(jìn)一步提供在患者群體中對(duì)特征為腦內(nèi)Αβ淀粉樣沉積物的淀粉樣疾病 進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，該方法包括取決于患者體內(nèi)存在的ApoE等位基因型對(duì)群體 中的不同患者施用不同的方案；其中該不同方案各包括施用作為Αβ抗體的藥劑或施用于患者時(shí)誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑；該藥劑或由該藥劑誘導(dǎo)的抗體的平均血清濃度和/或藥劑 或由該藥劑誘導(dǎo)的抗體的最高血清濃度在下列患者中降低(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等 位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)帶有一個(gè)拷貝的 ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶有兩個(gè) 拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。 本發(fā)明進(jìn)一步提供在患者群體中對(duì)特征為腦內(nèi)Αβ淀粉樣沉積物的淀粉樣疾病 進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，該方法包括確定患者的ΑροΕ4狀態(tài)；取決于患者體內(nèi)存在 ApoE的哪種等位基因型而對(duì)群體中的不同患者施用不同的方案；其中該不同方案各包括 施用作為Αβ抗體的藥劑或施用于患者時(shí)誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑；且在下列患者中，該藥劑的 劑量和/或藥劑的施用頻率和/或藥劑引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力和/或藥劑或 由該藥劑誘導(dǎo)的抗體的平均血清濃度和/或藥劑或由該藥劑誘導(dǎo)的抗體的最高血清濃度 降低和/或相對(duì)于疾病演進(jìn)，治療開始的時(shí)間較早(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的 患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等 位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的 ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。本發(fā)明進(jìn)一步提供10D5抗體的人源化形式，其包含帶有L234A、L235A和G237A突 變的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。任選地，該同種型為人類IgGl、IgG2或 IgG4，優(yōu)選地為IgGl。10D5雜交瘤在2003年4月8日保藏于ATCC，編號(hào)PTA-5129。ATCC 位于大學(xué)大道10801號(hào)，馬納薩斯，弗吉尼亞州20110 (10801UniversityBlvd.，Manassas, VA20110)。本發(fā)明進(jìn)一步提供12A11抗體的人源化形式，其包含SEQ ID N0:10的人源化輕鏈 可變區(qū)和SEQ ID NO :11的人源化重鏈可變區(qū)，以及帶有L234A、L235A和G237A突變的人類 重鏈恒定區(qū)，其中位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。任選地，該同種型為人類IgGl、IgG2或IgG4， 優(yōu)選地為IgGl。本發(fā)明進(jìn)一步提供3D6抗體的人源化形式，其包含帶有L234A、L235A和G237A突 變的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。3D6雜交瘤在2003年4月8日保藏 于ATCC，編號(hào)PTA-5130。ATCC位于大學(xué)大道10801號(hào)，馬納薩斯，弗吉尼亞州20110。任選 地，該同種型為人類IgGl、IgG2或IgG4，優(yōu)選地為IgGl。3D6雜交瘤在2003年4月8日保 藏于ATCC。本發(fā)明進(jìn)一步提供分離的人源化抗體，其包含SEQ ID NO 2的成熟輕鏈可變區(qū)序 列和SEQ ID NO 3的成熟重鏈可變區(qū)序列，以及帶有L234A、L235A和G237A突變的IgG同 種型的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。任選地，該同種型為人類IgGl同種型。本發(fā)明進(jìn)一步提供12B4抗體的分離的人源化形式，其中該12B4抗體的特征為 SEQ ID NO :31的成熟輕鏈可變區(qū)序列和SEQ ID NO :32的成熟重鏈可變區(qū)序列，以及帶有 L234A、L235A和G237A突變的IgG同種型的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。 任選地，該同種型為人類IgGl同種型。本發(fā)明進(jìn)一步提供對(duì)特征為患者腦內(nèi)Αβ沉積的疾病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方 法，包括向患者施用有效方案的人源化抗體；其中該人源化抗體包含SEQ ID Ν0:2的成熟輕鏈可變區(qū)序列和SEQ ID N0:3的成熟重鏈可變區(qū)序列，以及帶有L234A、L235A和G237A 突變的IgGl同種型的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。任選地，該患者帶有 至少一個(gè)ApoE等位基因。任選地，該劑量為0. 15-lmg/kg。任選地，該劑量為0. 15_2mg/kg。 任選地，該方法進(jìn)一步包括由MRI監(jiān)控血管性水腫。任選地，該方法用于治療患者群體且施 用于群體中不同患者的方案不取決于患者體內(nèi)存在的ApoE4等位基因的數(shù)目。本發(fā)明進(jìn)一步提供對(duì)特征為患者腦內(nèi)Αβ沉積的沉積的疾病實(shí)現(xiàn)預(yù)防的方法，包 括施用有效方案的作為Aβ抗體的藥劑或施用于患者時(shí)誘導(dǎo)Aβ抗體的藥劑，其中該患者 帶有至少一個(gè)ΑροΕ4等位基因。任選地，該患者帶有兩個(gè)ΑροΕ4等位基因。任選地，該患者 是無(wú)癥狀的。任選地，該患者的簡(jiǎn)式心智測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)為27或更高。任選地，該患者的簡(jiǎn)式心 智測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)為20-26。任選地，該患者至少60歲。任選地，該方法進(jìn)一步包括測(cè)定該患者體 內(nèi)ΑροΕ4等位基因的數(shù)目。本發(fā)明進(jìn)一步提供對(duì)特 征為患者腦內(nèi)Αβ淀粉樣沉積物的疾病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn) 預(yù)防的方法，該方法包括向患者施用包括施用作為Αβ抗體的藥劑或誘導(dǎo)抗Αβ的抗體 的藥劑的第一方案；監(jiān)控患者的血管性水腫；如果血管性水腫不出現(xiàn)則保持第一方案；如 果出現(xiàn)血管性水腫則向患者施用第二方案，其中該第二方案中降低藥劑的劑量和/或降低 藥劑的頻率，和/或結(jié)合Fc γ受體和/或Clq的能力降低的不同藥劑或缺乏Αβ抗體或誘 導(dǎo)Αβ抗體的藥劑；其中至少在血管性水腫期間保持該第二方案。任選地，第一方案中的藥 劑為特異結(jié)合Αβ的殘基1-11中的表位的抗體。任選地，該第一方案包括施用第一 Aβ抗 體，而且第二方案包括施用第二 A β抗體，相對(duì)于第一抗體，第二抗體結(jié)合Fc γ受體和/或 Clq的能力降低。任選地，該第一抗體為bapineuzumab，而且第二抗體為bapineuzumab的 L234A、L235A 和 G237A 變體。本發(fā)明進(jìn)一步提供對(duì)患者群體的阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包 括向患者施用特異結(jié)合Αβ的殘基1-11中的表位且在恒定區(qū)中具有使其與Fc γ受體和/ 或Clq的結(jié)合減少的突變的抗體，其中不論患者體內(nèi)ΑροΕ4等位基因數(shù)目，施用于各患者的 抗體劑量和/或頻率相同。任選地，該抗體為bapineuzumab的L234A、L235A和G237A變 體。任選地，該方法進(jìn)一步包括監(jiān)控患者的血管性水腫的步驟。本發(fā)明進(jìn)一步提供對(duì)患者群體的阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包 括施用作為Αβ抗體的藥劑或在施用于群體中某些患者時(shí)誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑，其中該群 體中帶有零個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者接受該藥劑，而且群體中帶有兩個(gè)ΑροΕ4等位基因的 患者不接受該藥劑。任選地，群體中帶有一個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者不接受該藥劑。任 選地，該抗體以約0. 15mg/kg至約2mg/kg的劑量通過靜脈內(nèi)輸注施用。任選地，該抗體為 bapineuzumab。任選地，該劑量為約0. 5mg/kg。任選地，該劑量為約2mg/kg。任選地，該腦 容量減少通過MRI測(cè)量。本發(fā)明還提供了一種確定bap ineuzumab施用方案的方法，包括為醫(yī)療專業(yè) 人員提供說明書，有助于醫(yī)療專業(yè)人員確定帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者 的bapineuzumab施用方案。任選地，所述方案的特征為以0. 5_2mg/kg的劑量施用 bapineuzumab。任選地，所述方案的特征為通過靜脈內(nèi)施用按季度施用0. 5_2mg/kg的 bapineuzumab，或以產(chǎn)生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量頻率和途徑施用。 任選地，所述方案還包括監(jiān)控患者的血管性水腫。任選地，所述監(jiān)控方案不同于帶有一個(gè)或者兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者的監(jiān)控方案。任選地，所述方法還包括確定患者 中存在的ApoE4等位基因的數(shù)量的步驟。任選地，所述方法還包括為醫(yī)療專業(yè)人員提供 bapineuzumab。任選地，所述說明書和bapineuzumab組合提供。任選地，所述方案還包括 監(jiān)控患者的血管性水腫。任選地，所述監(jiān)控通過MRI進(jìn)行。任選地，通過腦成像監(jiān)控。本發(fā)明還提供了一種確定bapineuzumab施用方案的方法，包括為醫(yī)療專業(yè)人員 提供說明書，有助于醫(yī)療專業(yè)人員確定對(duì)帶有一個(gè)或者兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患 者的bapineuzumab施用方案。任選地，所述方案的特征為以0. 15-lmg/kg的劑量施用 bapineuzumab。任選地，所述方案的特征為通過靜脈內(nèi)施用按季度施用0. 15-lmg/kg的 bapineuzumab，或以產(chǎn)生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量頻率和途徑施用。 任選地，所確定的方案包括第一和第二方案，其中在血管性水腫出現(xiàn)之前向患者施用第一 方案，并在血管性水腫消退之后向患者施用第二方案；以及其中所述第一方案和所述第二 方案各包括施用bapineuzumab;其中所述 第一方案在以下(i)_(ii)的至少一個(gè)方面不同 于所述第二方案(i)減少了 bapineuzumab的劑量；(ii)減少了 bapineuzumab的施用頻 率。任選地，所述方案還包括監(jiān)控患者的血管性水腫。任選地，所述監(jiān)控方案不同于帶有 一個(gè)或者兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者的監(jiān)控方案。任選地，所述方案還包括確定患 者中存在的ApoE4等位基因的數(shù)量的步驟。任選地，所述方法還包括為醫(yī)療專業(yè)人員提供 bapineuzumab。任選地，說明書和bapineuzumab組合提供。任選地，所述方案還包括監(jiān)控 患者的血管性水腫。任選地，所述監(jiān)控通過MRI進(jìn)行。任選地，其中通過腦成像監(jiān)控。任選 地，所述監(jiān)控方案不同于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的監(jiān)控方案。任選地，所述監(jiān)控頻 率在以下情況中較大(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的 ApoE4等位基因的患者；(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的 ApoE4等位基因的患者；和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一 個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。本發(fā)明還提供了 一種用于確定bapineuzumab施用方案的藥盒，包括為醫(yī)療專業(yè) 人員提供的說明書，有助于醫(yī)療專業(yè)人員確定bapineuzumab對(duì)帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等 位基因的患者的施用方案。任選地，所述說明書明確規(guī)定了特征為以0. 5-2mg/kg的劑量 施用bapineuzumab的方案。任選地，所述說明書明確規(guī)定了通過靜脈內(nèi)施用按季度施用 0. 5-2mg/kg的bapineuzumab，或以產(chǎn)生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量頻 率和途徑施用。任選地，所述說明書明確規(guī)定了監(jiān)控患者的血管性水腫。任選地，所述說明 書明確規(guī)定了所述監(jiān)控方案不同于帶有一個(gè)或者兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者的監(jiān) 控方案。任選地，所述說明書明確規(guī)定了所確定的方案包括第一和第二方案，其中在血管性 水腫出現(xiàn)之前向患者施用第一方案，并在血管性水腫消退之后向患者施用第二方案；以及 其中所述第一方案和所述第二方案各包括施用bapineuzumab ；其中所述第一方案在以下 (i)-(ii)的至少一個(gè)方面不同于所述第二方案(i)減少了 bapineuzumab的劑量；(ii)減 少了 bapineuzumab的施用頻率。任選地，所述說明書明確規(guī)定了確定患者中存在的ApoE4 等位基因的數(shù)量。任選地，所述藥盒還包括bapineuzumab。任選地，所述說明書明確規(guī)定了 監(jiān)控患者的血管性水腫。任選地，所述說明書明確規(guī)定通過MRI進(jìn)行監(jiān)控。任選地，所述說 明書明確規(guī)定通過腦成像監(jiān)控。本發(fā)明還提供了一種用于確定bapineuzumab施用方案的藥盒，包括為醫(yī)療專業(yè)人員提供的說明書，有助于醫(yī)療專業(yè)人員確定對(duì)帶有一個(gè)或者兩個(gè)拷貝的ApoE4等位 基因的患者的bapineuzumab施用方案。任選地，所述說明書明確規(guī)定了以0. 15-lmg/kg 的劑量施用bapineuzumab。任選地，所述說明書明確規(guī)定了通過靜脈內(nèi)施用按季度施用 0. 15-lmg/kg劑量的bapineuzumab，或以產(chǎn)生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑 量頻率和途徑施用。任選地，所述說明書明確規(guī)定了所確定的方案包括第一和第二方案，其 中在血管性水腫出現(xiàn)之前向患者施用第一方案，并在血管性水腫消退之后向患者施用第二 方案；以及其中所述第一方案和所述第二方案各包括施用bapineuzumab ；其中所述第一方 案在以下(i)-(ii)的至少一個(gè)方面不同于所述第二方案(i)減少了 bapineuzumab的劑 量；(ii)減少了 bapineuzumab的施用頻率。任選地，所述說明書明確規(guī)定了確定患者中存 在的ApoE4等位基因的數(shù)量。任選地，所述藥盒還包括bapineuzumab。任選地，所述說明書 明確規(guī)定了監(jiān)控患者的血管性水腫。任選地，所述說明書明確規(guī)定通過MRI進(jìn)行監(jiān)控。任 選地，所述說明書明確規(guī)定通過腦成像監(jiān)控。任選地，其中所述說明書明確規(guī)定了所述監(jiān)控 方案不同于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者的監(jiān)控方案。任選地，所述說明書明確 規(guī)定所述監(jiān)控頻率在以下情況中較大(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于 帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者；(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì) 于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者；和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的 患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。 本發(fā)明還提供了改善bapineuzumab在帶有一個(gè)或者兩個(gè)ApoE4等位基因的患者 中的安全性的方法，包括建議醫(yī)生給帶有一個(gè)或者兩個(gè)ApoE等位基因的患者相對(duì)于帶有 零個(gè)ApoE等位基因的患者施用較低劑量的bapineuzumab。本發(fā)明還提供了改善bapineuzumab在帶有一個(gè)或者兩個(gè)ApoE4等位基因的患者 中的安全性的方法，包括建議醫(yī)生對(duì)帶有一個(gè)或者兩個(gè)ApoE等位基因的患者相對(duì)于帶有 零個(gè)ApoE等位基因的患者更頻繁地經(jīng)MRI監(jiān)控患者。本發(fā)明進(jìn)一步提供分離的抗體，其包含IgGl同種型的人類重鏈恒定區(qū)，其中在位 置234、235和237 (EU編號(hào))的氨基酸各為丙氨酸。任選地，人類重鏈恒定區(qū)中位置230-240 或315-325以外的氨基酸不被非天然存在于人類IgGl恒定區(qū)中該位置處的氨基酸占據(jù)。 任選地，人類重鏈恒定區(qū)中位置234、235和237以外的氨基酸不被非天然存在于人類IgGl 恒定區(qū)中該位置處的氨基酸占據(jù)。任選地，該人類重鏈恒定區(qū)包含CHl區(qū)、絞鏈區(qū)、CH2區(qū) 和CH3區(qū)。任選地，該人類重鏈恒定區(qū)具有包含SEQ ID NO 66或SEQ ID NO 67的氨基酸 序列或這些序列任一條的同種異型。任選地，該人類重鏈恒定區(qū)具有包含SEQ IDNO :66或 SEQ ID NO :67的氨基酸序列。任選地，該抗體為完全人類抗體。任選地，該抗體為人源化 抗體。任選地，該抗體為嵌合抗體。


圖1顯示在利用無(wú)線性假設(shè)的重復(fù)測(cè)量統(tǒng)計(jì)模型中，經(jīng)治療的患者的ADAS-Cog、 DAD、NTB和CDR-SB相對(duì)于安慰劑患者的變化。高于零的長(zhǎng)條代表相對(duì)于安慰劑的改善。 MITT =修正型意向性治療。圖2顯示在利用無(wú)線性假設(shè)的重復(fù)測(cè)量統(tǒng)計(jì)模型中，完成試驗(yàn)(“完成者”)的經(jīng) 治療的患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和⑶R-SB相對(duì)于安慰劑患者的變化。高于零的長(zhǎng)條代表相對(duì)于安慰劑的改善。圖3顯示在利用無(wú)線性假設(shè)的重復(fù)測(cè)量統(tǒng)計(jì)模型中，經(jīng)治療的ApoE4攜帶者患者 的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB相對(duì)于安慰劑患者的變化。高于零的長(zhǎng)條代表相對(duì)于安慰 劑的改善。圖4顯示在利用無(wú)線性假設(shè)的重復(fù)測(cè)量統(tǒng)計(jì)模型中，完成試驗(yàn)的經(jīng)治療的ApoE4 攜帶者患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和⑶R-SB相對(duì)于安慰劑患者的變化。高于零的長(zhǎng)條代表 相對(duì)于安慰劑的改善。 圖5顯示在利用無(wú)線性假設(shè)的重復(fù)測(cè)量統(tǒng)計(jì)模型中，經(jīng)治療的非ApoE4攜帶者患 者的ADAS-Cog、DAD、NTB和⑶R-SB相對(duì)于安慰劑患者的變化。高于零的長(zhǎng)條代表相對(duì)于安 慰劑的改善。圖6提供類似于圖5的信息，但圖6顯示出基于匪SE量表(scale)的相對(duì)于安慰 劑的變化。圖7顯示在利用無(wú)線性假設(shè)的重復(fù)測(cè)量統(tǒng)計(jì)模型中，完成試驗(yàn)的經(jīng)治療的非 ApoE4攜帶者患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和⑶R-SB相對(duì)于安慰劑患者的變化。高于零的長(zhǎng) 條代表相對(duì)于安慰劑的改善。圖8顯示類似于圖7的信息，但圖8顯示出基于匪SE量表的相對(duì)于安慰劑的變化。圖9顯示在非ApoE4攜帶者群體中，經(jīng)治療的患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB 隨著時(shí)間相對(duì)于安慰劑患者的變化。圖10、11和12顯示全部群體(ApoE4攜帶者和非ApoE4攜帶者)中，ApoE4攜帶 者和非ApoE4攜帶者分別與安慰劑群體相比較的BBSI的變化。圖13顯示與安慰劑患者(ApoE4基因型間并無(wú)區(qū)分)相比較，在經(jīng)治療的患者中 的磷酸_tau的CSF濃度。圖14顯示血清中的bapineuzumab的血清濃度隨著時(shí)間的變化(左圖)和血漿中 的Αβ濃度隨著時(shí)間的變化。圖 15 顯示人類 IgGl (SEQ ID NO 95)、IgG2(SEQ ID NO 96)和 IgG4(SEQ ID NO 97)與小鼠 IgGl (SEQ ID NO 98)和 IgG2a(SEQ ID NO 99)的 CH2 結(jié)構(gòu)域的比對(duì)。圖16顯示藉由鼠3D6IgGl衍生物的小鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞清除A β斑塊。MsIgGl 和MsIgG2a為針對(duì)無(wú)關(guān)抗原的鼠抗體。3D6抗體具有本文所描述的可變區(qū)。3D6/Fc γ Rl表 示IgGl恒定區(qū)的Fc結(jié)合區(qū)中的單一 Ε233Ρ突變體。3D6/Clq表示Clq結(jié)合區(qū)中的三重突 變體。參見如實(shí)施例6和表10。圖17顯示藉由鼠3D6IgG2a衍生物的小鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞清除A β斑塊。IgG2a 為針對(duì)無(wú)關(guān)抗原的鼠抗體。其余抗體和條件描述于如實(shí)施例6和表10中。圖18顯示藉由人源化3D6衍生物的小鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(AAB)清除A β斑塊。該 抗體和條件描述于如實(shí)施例6和表10中。圖19顯示測(cè)量小鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吞噬鼠IgGl包被的小珠的體外測(cè)定的結(jié)果。 條件描述于實(shí)施例6中。圖20顯示使用所指的人源化抗體的類似測(cè)定。條件描述于實(shí)施例6中。圖21顯示藉由所指的人源化抗體測(cè)量Clq結(jié)合的ELISA測(cè)定的結(jié)果。參見實(shí)施 例7。
圖22顯示使用所指的人源化抗體進(jìn)行的抗體依賴性補(bǔ)體細(xì)胞毒性測(cè)定的結(jié)果。 結(jié)果如實(shí)施例7中的描述表示。圖23顯示藉由所指的鼠抗體測(cè)量Clq結(jié)合的ELISA測(cè)定的結(jié)果。參見實(shí)施例8。圖24-25顯示經(jīng)所指的人源化抗體治療的小鼠中情境式恐懼測(cè)定的結(jié)果。如實(shí)施 例9中的描述比較野生型與Tg2576小鼠的結(jié)果。圖26顯示抗Lewis Y Ab02抗體的ADCC活性的結(jié)果。參見實(shí)施例15。圖27顯示抗Lewis Y Ab02抗體的⑶C(補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性)活性的結(jié)果。參 見實(shí)施例15。
定義術(shù)語(yǔ)“免疫球蛋白”或“抗體”(在本文可互換使用)是指具有由兩條重鏈和兩條 輕鏈所組成的基本的四_多肽鏈結(jié)構(gòu)的抗原結(jié)合蛋白，該鏈例如藉由鏈間二硫鍵穩(wěn)定，所 述抗原結(jié)合蛋白具有特異結(jié)合抗原的能力。重鏈和輕鏈二者折疊成結(jié)構(gòu)域。術(shù)語(yǔ)“結(jié)構(gòu)域” 是指包含肽環(huán)(如包含3至4個(gè)肽環(huán))的重鏈或輕鏈多肽的球形區(qū)，該肽環(huán)藉由例如折疊 片和/或鏈內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定。本文進(jìn)一步稱結(jié)構(gòu)域?yàn)椤昂愣ā被颉翱勺儭?，這取決于在“恒定”結(jié) 構(gòu)域的情況中，不同類別成員的結(jié)構(gòu)域內(nèi)相對(duì)缺少序列變化，或者，在“可變”結(jié)構(gòu)域的情況 中，不同類別成員的結(jié)構(gòu)域內(nèi)具有明顯的變化。輕鏈上的“恒定”結(jié)構(gòu)域可互換地稱為“輕 鏈恒定區(qū)”、“輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域”、“CL”區(qū)或“CL”結(jié)構(gòu)域。重鏈上的“恒定”結(jié)構(gòu)域可互換地 稱為“重鏈恒定區(qū)”、“重鏈恒定結(jié)構(gòu)域”、“CH”區(qū)或“CH”結(jié)構(gòu)域。重鏈恒定區(qū)還通常理解 為共同指存在于全長(zhǎng)恒定區(qū)中的結(jié)構(gòu)域，在IgG同種型抗體的情況中，其為CH1、絞鏈、CH2 和CH3結(jié)構(gòu)域。輕鏈上的“可變”結(jié)構(gòu)域可互換地稱為“輕鏈可變區(qū)”、“輕鏈可變結(jié)構(gòu)域”、 “VL”區(qū)或“VL”結(jié)構(gòu)域。重鏈上的“可變”結(jié)構(gòu)域可互換地稱為“重鏈可變區(qū)”、“重鏈可變 結(jié)構(gòu)域”、“VH”區(qū)或“VH”結(jié)構(gòu)域。術(shù)語(yǔ)“區(qū)”是指抗體鏈的一部分或部份并包括本文所定義的恒定結(jié)構(gòu)域或可變結(jié) 構(gòu)域，以及該結(jié)構(gòu)域的較不連續(xù)部分。例如輕鏈可變結(jié)構(gòu)域或區(qū)包括散布在如本文所定義 的“框架區(qū)”或“FR”間的“互補(bǔ)決定區(qū)”或“⑶R”。提及的抗體或免疫球蛋白包括完整抗體和其結(jié)合片段。通常，片段與其衍生來源 的完整抗體競(jìng)爭(zhēng)特異結(jié)合抗原。片段包括分開的重鏈和輕鏈、Fab、Fab，、F(ab，)2、Fabc和 Fv0分開的鏈包括NAN0B0DIES (S卩，分離的來自駱駝或大羊駝(llamas)的抗體重鏈的VH 片段，其任選地人源化)。分離的VH片段還可自其它來源(諸如人類抗體)取得。片段由 重組DNA技術(shù)制造或經(jīng)由酶促或化學(xué)分離完整的免疫球蛋白來制造。術(shù)語(yǔ)“抗體”還包括 一個(gè)或多個(gè)與其它蛋白質(zhì)經(jīng)化學(xué)軛合或以融合蛋白表達(dá)的免疫球蛋白鏈。術(shù)語(yǔ)“抗體”還 包括雙特異性抗體。雙特異性抗體或雙功能抗體為具有兩種不同重/輕鏈對(duì)和兩個(gè)不同結(jié) 合位點(diǎn)的人工雜合抗體。雙特異性抗體可由多種方法制造，包括雜交瘤融合或連接Fab'片 段(參見，如 Songsivilai&Lachmann，Clin. Exp. Immunol. 79 :315_321 (1990) ；Kostelny 等 人，J. Immunol. 148，1547-1553 (1992))。抗體的“特異性結(jié)合”是指該抗體對(duì)抗原或優(yōu)先的表位顯示出可察知的親和力， 優(yōu)選地，不顯示明顯的交叉反應(yīng)性。可察知或優(yōu)先的結(jié)合包括以至少IO6UO7UO8UO9M-1或 IO10M-1的親和力結(jié)合。高于IOl1的親和力(優(yōu)選地高于10 更佳。本文所列舉的那些 數(shù)值中間的數(shù)值也意為包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)且優(yōu)選的結(jié)合親和力可以一定范圍的親和力表示，例如106至IOkT1,優(yōu)選地IO7至IOkT1,更優(yōu)選地IO8至IO1V0 “不顯示明顯的 交叉反應(yīng)性”的抗體是不以可察知的方式結(jié)合至不期望的實(shí)體(如不期望的蛋白性實(shí)體) 的抗體。例如特異結(jié)合Αβ的抗體將以可察知的方式結(jié)合Αβ，但不與非Αβ蛋白質(zhì)或肽 (如包含在斑塊中的非Αβ蛋白或肽)明顯反應(yīng)。例如，特異于優(yōu)先的表位的抗體將不會(huì)與 相同蛋白質(zhì)或肽上的遠(yuǎn)處表位明顯交叉反應(yīng)。特異性結(jié)合可根據(jù)本領(lǐng)域認(rèn)可的用于測(cè)定這 類結(jié)合的任何手段確定。優(yōu)選地，特異性結(jié)合根據(jù)Scatchard分析和/或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定 來確定。
術(shù)語(yǔ)“人源化免疫球蛋白，，或“人源化抗體”是指包括至少一個(gè)人源化免疫球蛋白 或抗體鏈(即，至少一個(gè)人源化輕鏈或重鏈)的免疫球蛋白或抗體。術(shù)語(yǔ)“人源化免疫球蛋 白鏈”或“人源化抗體鏈”(即，“人源化免疫球蛋白輕鏈”或“人源化免疫球蛋白重鏈”)是 指具有可變區(qū)和進(jìn)一步包括恒定區(qū)(如在輕鏈的情況中為至少一個(gè)恒定區(qū)或其部分，在 重鏈的情況中，優(yōu)選地為三個(gè)恒定區(qū))的免疫球蛋白或抗體鏈(即，分別是輕鏈或重鏈)，該 可變區(qū)包括實(shí)質(zhì)上源自人類免疫球蛋白或抗體的可變框架區(qū)(還稱為可變區(qū)框架)和實(shí)質(zhì) 上源自非人類免疫球蛋白或抗體(如嚙齒類，任選地小鼠)的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)(如，至少 一個(gè)⑶R，優(yōu)選地兩個(gè)⑶R，更優(yōu)選地三個(gè)⑶R)。術(shù)語(yǔ)“人源化可變區(qū)”(如“人源化輕鏈可 變區(qū)”或“人源化重鏈可變區(qū)”)是指包括實(shí)質(zhì)上源自人類免疫球蛋白或抗體的可變框架區(qū) (還稱為可變區(qū)框架)和實(shí)質(zhì)上源自非人類免疫球蛋白或抗體的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的可變 區(qū)。短語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上源自人類免疫球蛋白或抗體”或“實(shí)質(zhì)上為人類”是指當(dāng)與人類免 疫球蛋白或抗體氨基酸序列比對(duì)以進(jìn)行比較時(shí)，該區(qū)與人類框架區(qū)或恒定區(qū)序列共有至少 80-90% (如至少90% )，優(yōu)選地90-95%，更優(yōu)選地95-99%的同一性(即，局部序列同一 性)以容許，如保守取代、共有序列取代、種系取代、回復(fù)突變等。引入保守取代、共有序列 取代、種系取代、回復(fù)突變等通常稱為將人源化抗體或鏈“優(yōu)化”。短語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上源自非人類 免疫球蛋白或抗體”或“實(shí)質(zhì)上為非人類”是指具有與非人類有機(jī)體(如非人類哺乳動(dòng)物) 的免疫球蛋白或抗體序列至少80-95 %，優(yōu)選地90-95 %，更優(yōu)選地96 %、97 %、98 %或99 % 相同的免疫球蛋白或抗體序列。因此，人源化免疫球蛋白或抗體，或人源化免疫球蛋白或抗體鏈的所有區(qū)或殘基 (除了可能的CDR外)實(shí)質(zhì)上與一種或多種天然人類免疫球蛋白序列的對(duì)應(yīng)區(qū)或殘基相同。 術(shù)語(yǔ)“對(duì)應(yīng)區(qū)”或“對(duì)應(yīng)殘基”是指當(dāng)將第一與第二序列最佳比對(duì)以進(jìn)行比較時(shí)，在第二氨 基酸或核苷酸序列上，占據(jù)與第一氨基酸或核苷酸序列上的區(qū)或殘基相同(即，相等)位置 處的區(qū)或殘基。術(shù)語(yǔ)“人源化免疫球蛋白”或“人源化抗體”不意為包含如下文中定義的嵌合免疫 球蛋白或抗體。雖然人源化的免疫球蛋白或抗體的構(gòu)造為嵌合的(即，所包含的區(qū)源自一 種以上的蛋白質(zhì)種類)，其包括未在如本文定義的嵌合免疫球蛋白或抗體中發(fā)現(xiàn)的額外特 性(即，可變區(qū)包含供者CDR殘基和接受者框架區(qū)殘基)。術(shù)語(yǔ)“嵌合免疫球蛋白”或抗體是指其可變區(qū)源自第一物種且其恒定區(qū)源自第二 物種的免疫球蛋白或抗體。嵌合免疫球蛋白或抗體可由例如遺傳工程從屬于不同物種的免 疫球蛋白基因區(qū)段構(gòu)造?！翱乖睘榭贵w特異結(jié)合的實(shí)體(如蛋白性實(shí)體或肽)。
術(shù)語(yǔ)“表位”或“抗原決定簇”是指在抗原上，免疫球蛋白或抗體(或其抗原結(jié)合 片段)所特異結(jié)合的部位。表位可從連續(xù)氨基酸或由蛋白質(zhì)的三級(jí)折疊而并列的非連續(xù)氨 基酸形成。從連續(xù)氨基酸形成的表位在暴露于變性溶劑時(shí)通常被保留，而由三級(jí)折疊形成 的表位在以變性溶劑處理時(shí)通常喪失。表位在獨(dú)特的空間構(gòu)象中通常包括至少3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15個(gè)氨基酸。確定表位的空間構(gòu)象的方法包括，例如x_射線 結(jié)晶學(xué)禾口二維核磁共振。參見，如 EpitopeMapping Protocols in Methods in Molecular Biology (分子生物學(xué)方法中的表位定位方案)，第66卷，G. E. Morris編輯(1996)。識(shí)別相同表位的抗體可在顯示一種抗體阻斷另一抗體結(jié)合靶抗原的能力的簡(jiǎn)單 免疫測(cè)定即競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定中鑒定。競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的確定在其中測(cè)試的免疫球蛋白抑制參考 抗體特異結(jié)合至共同抗原(諸如Αβ)的測(cè)定中進(jìn)行。已知多種類型的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定，例 如固相直接或間接放射免疫測(cè)定(RIA)、固相直接或間接酶免疫測(cè)定(EIA)、三明治競(jìng)爭(zhēng) 測(cè) 定(參見，Stahli 等人，Methods in Enzymology (酶學(xué)方法)9 =242(1983))；固相直接 生物素-抗生物素蛋白EIA (參見，Kirkland等人，J. Immunol. 137 :3614 (1986))、固相直 接標(biāo)記測(cè)定、固相直接標(biāo)記三明治測(cè)定(參見，Harlow和Lane，Antibodies =A Laboratory Manual (抗體的實(shí)驗(yàn)手冊(cè))，Cold Spring Harbor Press (1988))；利用 1-125 標(biāo)記的固相 直接標(biāo)記RIA (參見，Morel等人，Mol. Immunol. 25 (1) 7(1988))；固相直接生物素-抗生 物素蛋白EIA(參見，Cheung等人，Virology 176:546(1990))；和直接標(biāo)記RIA(參見， Moldenhauer等人，Scand. J. Immunol. 32 77(1990)。通常，這類測(cè)定涉及使用結(jié)合在攜帶 這些未標(biāo)記的測(cè)試免疫球蛋白和標(biāo)記的參考免疫球蛋白的固體表面或細(xì)胞的純化抗原。競(jìng) 爭(zhēng)性抑制作用由在測(cè)試的免疫球蛋白存在下確定結(jié)合固體表面或細(xì)胞的標(biāo)記的量來測(cè)量。 通常，該測(cè)試的免疫球蛋白過量存在。通常，當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)抗體過量存在時(shí)，其將抑制參考抗體與 共同抗原的特異結(jié)合至少50-55%、55-60%、60-65%、65-70%、70-75%或更多。還可由免疫細(xì)胞(例如B細(xì)胞和/或T細(xì)胞)識(shí)別表位。細(xì)胞性識(shí)別表位的作用 可由測(cè)量抗原依賴性增殖的體外測(cè)定來確定，如由3H-胸苷的摻入、細(xì)胞因子的分泌、抗體 的分泌或抗原依賴性殺傷作用(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞測(cè)定)來確定。示范的表位或抗原決定簇可在人類淀粉樣前體蛋白(APP)中找到，但優(yōu)選地在 APP的Αβ肽中找到。APP同種型有數(shù)種，例如APP695、APP751和APP77°。APP內(nèi)的氨基酸根 據(jù)ΑΡΡ7 同種型的序列編號(hào)(參見，如GenBank編號(hào)Ρ05067)。A β肽的序列和其與APP前 體的關(guān)系在Hardy等人，TINS 20，155-158 (1997)的圖1中說明。例如Αβ42具有下列序 列H2N-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-L eu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-IIe-Ala-OH(SEQ ID NO 1).除非以其它方式從內(nèi)容中明顯，否則所指的Αβ還包括上述序列的天然等位基 因變異，尤其是那些與遺傳疾病相關(guān)的，諸如北極型(Arctic)突變、E693G、APP770編號(hào)。 A β 41、Α β 40禾口 A β 39與A β 42的差別為分別從C末端省略Ala、Ala_Ile和Ala-Ile-Val。 Αβ 43與Αβ 42的差別為C-末端存在蘇氨酸殘基。如本文所描述的優(yōu)選的表位或抗原決 定簇位于Αβ肽的N末端間且包括Αβ的氨基酸1-11中的殘基，優(yōu)選地來自Αβ 42的殘基1-10、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7或3_7。其它優(yōu)選的表位或抗原決定簇包括A β的殘基2_4、5、 6、7或8，Αβ的殘基3-5、6、7、8或9，或Αβ42的殘基4-7、8、9或10。其它優(yōu)選的表位出 現(xiàn)在如下述的中央或C末端區(qū)。A β的N末端表位是指殘基1-11中的表位。C末端區(qū)內(nèi)的表位是指殘基29_43中 的表位，中央?yún)^(qū)內(nèi)的表位是指殘基12-28中的表位?！翱扇苄浴被颉胺纸狻钡腁 β是指非聚集的或崩解的A β多肽。“不可溶性”Αβ是指聚集的Αβ多肽，如由非共價(jià)鍵結(jié)合在一起的Αβ。認(rèn)為 Αβ (如Αβ42)至少部分地由于肽的C末端(APP的跨膜結(jié)構(gòu)域的一部分)存在疏水性殘基 而聚集。一種制備可溶性Αβ的方 法是以超聲處理，將凍干的肽溶解在純DMSO中。將所產(chǎn) 生的溶液離心以去除任何不溶的顆粒。術(shù)語(yǔ)“Fe區(qū)”是指IgG抗體的C末端區(qū)，尤其是該IgG抗體的重鏈C末端區(qū)。雖然 IgG重鏈的Fc區(qū)的界限可稍有變化，F(xiàn)c區(qū)通常定義為從IgG重鏈的約氨基酸殘基Cys226 橫跨至羧基末端。術(shù)語(yǔ)“效應(yīng)子功能”是指存在于抗體(如IgG抗體)的Fc區(qū)中的活性，其包括，例 如抗體結(jié)合效應(yīng)子分子(諸如補(bǔ)體和/或Fc受體)的能力，其可控制抗體的數(shù)種免疫功能， 諸如效應(yīng)子細(xì)胞活性、溶胞作用、補(bǔ)體介導(dǎo)的活性、抗體清除作用和抗體的半衰期。效應(yīng)子 功能還可被絞鏈區(qū)中的突變影響。術(shù)語(yǔ)“效應(yīng)子分子”是指能夠結(jié)合抗體(如IgG抗體)的Fc區(qū)的分子，包括補(bǔ)體 蛋白或Fc受體。術(shù)語(yǔ)“效應(yīng)子細(xì)胞”是指通常經(jīng)由該效應(yīng)子細(xì)胞表面上表達(dá)的Fc受體而能夠結(jié)合 抗體(如IgG抗體)的Fc部分的細(xì)胞，包括但不限于淋巴細(xì)胞，如抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì) 胞。除非另外指明，否則術(shù)語(yǔ)“Kabat編號(hào)”是定義為如Kabat等人(Sequences of Proteins of Immunological Interest ( ^^^iMSS S), H 5 IK · Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda,Md. (1991)) (
入本文)中的殘基編號(hào)。術(shù)語(yǔ)“Fe受體”或“FcR”是指結(jié)合抗體的Fc區(qū)的受體。結(jié)合抗體(如IgG抗體) 的Fc區(qū)的典型Fc受體包括但不限于Fc y RI,Fc γ RII和Fc γ RIII子類別的受體，包括這 些受體的等位基因變體和這些受體的替代剪接形式。Fc受體在Ravetch和Kinet，Annu. Rev. Immunol 9:457-92(1991) ；Capel 等人，Immunomethods 4:25-34(1994)；以及 de Haas 等人，J. Lab. Clin. Med. 126 :330_41 (1995)中綜述。術(shù)語(yǔ)“佐劑”是指當(dāng)與抗原一起施用時(shí)可擴(kuò)大和/或重新導(dǎo)引對(duì)抗原的免疫反應(yīng)， 但當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生對(duì)抗原的免疫反應(yīng)的化合物。佐劑可藉由數(shù)種機(jī)制擴(kuò)大免疫反 應(yīng)，包括淋巴細(xì)胞募集、刺激B和/或T細(xì)胞以及刺激巨噬細(xì)胞。曲線下面積(AUC)為血漿中藥物濃度對(duì)時(shí)間繪圖中的曲線下的面積。在個(gè)體患者 中，曲線下面積代表根據(jù)該患者的曲線下面積。在患者群體中，曲線下面積代表群體中不同 患者在一段相當(dāng)時(shí)間的平均曲線下面積。個(gè)體患者中的平均血清濃度代表經(jīng)一段時(shí)間的抗體(或由活性劑誘導(dǎo)的抗體)平 均濃度?；颊呷后w中的平均血清濃度代表個(gè)體患者經(jīng)一段相當(dāng)時(shí)間的平均血清濃度的平均值。個(gè)體患者中的最高血清濃度代表在治療期間內(nèi)的最高抗體(或由活性劑誘導(dǎo)的 抗體)濃度。個(gè)體群體中的最高血清濃度代表在群體中的個(gè)體間，該抗體或誘導(dǎo)的抗體的 最高濃度平均值。簡(jiǎn)單地說，術(shù)語(yǔ)“ApoE4攜帶者”有時(shí)是指帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者， 而“ApoE4非攜帶者”、“ApoE4非-攜帶者”或“非ApoE4攜帶者”是指帶有零個(gè)ApoE4等位 基因的患者。發(fā)明詳述
I.概論本發(fā)明提供阿爾茨海默氏病和類似疾病的免疫治療方法，其中向患者施用的方案 取決于患者的ApoE基因型。該方法部分根據(jù)(1)觀察到某些免疫治療方案導(dǎo)致帶有一個(gè) ApoE4等位基因(E4)的患者(更經(jīng)常地，帶有兩個(gè)E4等位基因的患者)比缺乏E4等位基 因的患者更常出現(xiàn)血管性水腫(VE)，和/或(2)初步觀察到與非ApoE4攜帶者患者相比， 在ApoE4攜帶者患者中的差別療效，或與接受少于6個(gè)劑量的患者相比，接受至少6個(gè)劑量 的患者中的差別療效。研究結(jié)果還顯示，血管性水腫的病例頻率隨著劑量頻率和量的增加 而增加。雖然本發(fā)明的實(shí)踐不依賴于對(duì)機(jī)制的理解，假設(shè)血管性水腫與ApoE4基因型的關(guān) 聯(lián)可能來自于沉積較多的Αβ沉積，因此，當(dāng)抗體結(jié)合沉積物時(shí)可引起較強(qiáng)的清除反應(yīng)。清 除淀粉樣沉積物可能經(jīng)由數(shù)種機(jī)制中的任一種或全部而導(dǎo)致血管性水腫。從血管壁清除淀 粉樣(血管淀粉樣)可能會(huì)導(dǎo)致血管泄漏；血管周圍空間中較多的淀粉樣可能會(huì)導(dǎo)致組織 間液較慢排出和/或從血管內(nèi)腔流入實(shí)質(zhì)的淀粉樣流凈增加可能導(dǎo)致滲透壓梯度。雖然血 管性水腫的作用通常是無(wú)癥狀的且可逆的，并且不會(huì)阻礙進(jìn)一步的治療，然而期望調(diào)整治 療的方案，以減少發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明提供其中根據(jù)患者的ApoE狀態(tài)而改變免疫治療方案(例如以調(diào)整吞 噬反應(yīng))的方法。雖然吞噬反應(yīng)可用于清除淀粉樣沉積物，但可任選地控制此反應(yīng)，以避免 血管性水腫。一般而言，對(duì)帶有兩個(gè)Ε4等位基因的患者(其最易發(fā)生血管性水腫)以較低 劑量或較低頻率施用與帶有零個(gè)Ε4等位基因的患者相同的藥劑，或施用較不易引起吞噬 反應(yīng)的不同藥劑或通過替代的施用方式(例如皮下施用)來接受該藥劑。帶有一個(gè)Ε4等 位基因的患者可以與帶有零或兩個(gè)Ε4等位基因的患者相同地治療，或可為其定制治療，其 中施用的劑量和/或頻率介于施用于帶有零或兩個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者的劑量和/或頻 率之間。II. APOE人類ApoE 的 UniProtKB/Swiss-Prot 加入編號(hào)為 Ρ02649。E2、E3 和 E4 變體描述 于 Genomics 3 :373_379 (1988)，J. Biol. Chem. 259 :5495_5499 (1984)；和 Proc. Natl. Acad. Sci.U. S. Α. 82 =3445-3449(1985)中。Ε4型與遲發(fā)型阿爾茨海默氏病的關(guān)聯(lián)已報(bào)導(dǎo)于，例 如Corder，Science 261,921-3(1993) ；Farrer, JAMA，278，1349-56(1997)；和 Saunders， Neurology 43，1467-72 (1993)中。存在于任何個(gè)體中的等位基因型可由多種傳統(tǒng)技術(shù)(諸 如直接測(cè)序、使用GeneChip 陣列等、等位基因特異性探針，單堿基延伸法、等位基因特異 性延伸)來確定。還可使用特異于不同的等位基因表現(xiàn)產(chǎn)物的抗體，由ELISA確定蛋白質(zhì)水平的等位基因型。用于遺傳和免疫分析的試劑盒可從市場(chǎng)上購(gòu)得(如Irmogenetics公 司；Graceful Earth公司)。等位基因型的確定通常是在體外進(jìn)行，即，對(duì)移出患者且不再 回到患者的樣品進(jìn)行。
略A.不同的治療方案一些用于阿爾茨海默氏病和其它疾病的免疫療法的免疫治療方案已與某些患者 腦內(nèi)的血管性水腫(VE)關(guān)聯(lián)。一般來說，在某些免疫治療方案中，ApoE4攜帶者的VE發(fā)病 率高于非ApoE4攜帶者和接受較高劑量的某些藥劑的患者。在核磁共振成像(MRI)上觀察 到的VE為涉及腦畸形和腦回腫脹的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列上的高信號(hào)強(qiáng)度。VE 通常在第一次或第二次施用免疫治療劑后進(jìn)行觀察，盡管其在第三次或第四次施用后被觀 察到。MRI上所發(fā)現(xiàn)的VE患者大部分無(wú)癥狀。VE在表現(xiàn)上為異質(zhì)性，而特定患者中的MRI 發(fā)現(xiàn)結(jié)果可能隨著時(shí)間而改變。該腦回腫脹和某種程度上，F(xiàn)LAIR中所觀察到的較大的核 磁共振(MR)變化可用于區(qū)別VE與正常老年人和阿爾茨海默氏病患者的FLAIR上常見的白 質(zhì)變化(Hentschel 等人，2005 ；de Leeuw 等人 2001)。血管性水腫(VE)的特征為由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)大分子血清蛋白(如白蛋白) 的滲透性增加所造成的胞外液量增加。VE可能由腦毛細(xì)血管滲透性增加所造成。當(dāng)確實(shí)存 在時(shí)，VE患者中所觀察到的臨床癥狀為多種多樣的，而且迄今本質(zhì)上大部分為輕度。在例 行的MRI檢查中所觀察到的VE病例中，大多數(shù)患者無(wú)癥狀。與VE的有癥狀病例有關(guān)的臨 床觀察包括心理狀態(tài)改變(例如，精神錯(cuò)亂增加、嗜睡、定向障礙和幻覺)、嘔吐、頭痛、行走 困難、視覺障礙、疲勞、煩躁、共濟(jì)失調(diào)、食欲降低和腹瀉。如上文概述，本發(fā)明根據(jù)患者是否帶有零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)E4等位基因而提供不同 的治療方案。因此，在經(jīng)治療的個(gè)體群體中，對(duì)帶有零個(gè)E4等位基因的患者可以不同于對(duì) 帶有兩個(gè)等位基因的患者的方式治療。對(duì)帶有一個(gè)E4等位基因的患者可以不同于對(duì)帶有 零個(gè)或兩個(gè)E4等位基因的患者的方式(以中間方式)治療或可在任何接下去的方案中與 帶有零個(gè)或兩個(gè)E4等位基因的個(gè)體同組。接著，對(duì)帶有一個(gè)E4等位基因的個(gè)體可以不同 于對(duì)帶有零個(gè)等位基因的個(gè)體的方式治療和/或?qū)в袃蓚€(gè)ApoE4等位基因的個(gè)體可以不 同于對(duì)帶有一個(gè)等位基因的個(gè)體的方式治療。正以某些免疫治療劑取得的經(jīng)驗(yàn)表明VE較 可能在劑量高于5mg/kg時(shí)發(fā)生(參見PCT/US07/09499)。在某些方法中，ApoE4狀態(tài)是確定在不同患者中的不同治療方案的唯一遺傳標(biāo)記。 在其它方法中，不同的治療方案可基于ApoE4和與阿爾茨海默氏病易感性或抗性相關(guān)的其 它遺傳標(biāo)記。受治療的個(gè)體群體任選地包含足夠的患者總數(shù)和足夠數(shù)量的包含不同數(shù)量的 ApoE4等位基因的次群體，不同治療方案與不同ApoE4等位基因間的關(guān)聯(lián)可相對(duì)于不同方 案(具有至少95%的統(tǒng)計(jì)置信)的隨機(jī)分配來觀察。例如，受治療的群體可包含至少100、 500或1000位個(gè)體，其中有10-70% (更常為30-50%)帶有至少一個(gè)ApoE4等位基因。受 治療的群體還可(即，任選地)被視為以特定制造商所制造的特定藥物治療的全部群體。在下文中所更詳細(xì)地討論的某些方法中，對(duì)帶有零個(gè)ApoE4等位基因的個(gè)體以經(jīng) 過設(shè)計(jì)的方案施用藥劑以達(dá)到效果，這些效果在一個(gè)或多個(gè)臨床目標(biāo)中評(píng)估，諸如，例如認(rèn) 知測(cè)量法(如 ADAS-cog, NTB、DAD、MMSE, CDR-SB, NPI)、生物標(biāo)記(如 CSF tau)和腦容量
31(如BBSI、VBSI)，以及其它參數(shù)，諸如，例如有利的安全性、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。在一些 方法中，對(duì)帶有一個(gè)或兩個(gè)E4等位基因的個(gè)體施用與帶有零個(gè)E4等位基因的個(gè)體相同的 藥劑，但減少劑量和/或頻率。這類方法的目標(biāo)是經(jīng)一段時(shí)間遞送降低的平均藥劑血清濃 度(曲線下面積減少)和/或降低的最大峰值濃度。這可通過例如減少劑量但以相同頻率 施用，或降低頻率但施用相同劑量，或以降低的劑量和頻率施用來實(shí)現(xiàn)。如果劑量減少，但 頻率保持不變，則劑量通常減少10-90% (通常約30-75%或40-60% )。如果頻率降低，但 劑量保持不變，則頻率通常降低2至5倍。有時(shí)，僅從施用于帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患 者的方案中省略一個(gè)偶爾的劑量或兩個(gè)連續(xù)劑量來降低頻率。這類劑量在例如患者經(jīng)歷血 管性水腫期間可省略。在其它方法中，以增加的頻率向帶有一個(gè)或兩個(gè)E4等位基因的個(gè)體施用相對(duì)于 帶有零個(gè)E4等位基因的個(gè)體降低的劑量。例如劑量可減半，頻率則加倍。在這類方法中， 隨著時(shí)間遞送給兩個(gè)次群體的全部藥物(即曲線下面積)可為在實(shí)驗(yàn)誤差范圍內(nèi)的相同 量，但在帶有兩個(gè)E4等位基因的個(gè)體中該最高血漿濃度較低。例如，在帶有一個(gè)或兩個(gè)E4 等位基因的患者中，抗體的最高血清濃度優(yōu)選地低于14 μ g/ml，而在帶有零個(gè)等位基因的 患者中，抗體的最高血清濃度優(yōu)選地低于28 μ g/ml。在其它方法中，取決于ApoE4狀態(tài)，相對(duì)于疾病的演進(jìn)在不同階段施用治療。在這 類方法中，相對(duì)于帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者，對(duì)帶有兩個(gè)ApoE4等位基因的患者較 早施用治療，或者，相對(duì)于帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者，對(duì)帶有一個(gè)ApoE4等位基因的 患者較早施用治療和/或相對(duì)于帶有一個(gè)ApoE4等位基因的患者，對(duì)帶有兩個(gè)ApoE4等位 基因的患者較早施用治療。疾病演進(jìn)可由例如MMSE量表測(cè)量，分?jǐn)?shù)為27至20時(shí)被視為正 常，20-26時(shí)被視為輕度的阿爾茨海默氏病。因此，舉例來說，治療開始時(shí)，非ApoE4攜帶者 的平均MMSE分?jǐn)?shù)高于ApoE4攜帶者(帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者)。任選地， ApoE4攜帶者的治療可在臨床癥狀明顯之前以預(yù)防方式開始。這類患者可通過篩選群體的 ApoE4狀態(tài)鑒定出。治療可在檢測(cè)這類狀態(tài)時(shí)或其后當(dāng)患者達(dá)到發(fā)展阿爾茨海默氏病的某 一高風(fēng)險(xiǎn)年齡(例如55、60或65歲)時(shí)開始。雖然對(duì)機(jī)制的理解對(duì)于實(shí)踐這類方法并非 必要，認(rèn)為ApoE4攜帶者的早期治療可能是有益的，因?yàn)锳poE4等位基因降低修復(fù)神經(jīng)元損 傷的能力，和/或因?yàn)榇祟惢颊唧w內(nèi)的Αβ沉積較多。在某些方法中，對(duì)帶有零個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者和帶有一個(gè)ΑροΕ4等位基因的 患者和/或帶有兩個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者經(jīng)由不同途徑施用治療。例如，對(duì)帶有零個(gè) ΑροΕ4等位基因的患者可經(jīng)靜脈內(nèi)途徑施用治療，而對(duì)帶有一個(gè)或兩個(gè)等位基因的患者可 經(jīng)由皮下途徑施用。相對(duì)于ΑροΕ4攜帶者患者，非ΑροΕ4攜帶者患者的施用劑量通常較高 和/或施用頻率較低。在一些方法中，ΑροΕ4攜帶者比非ΑροΕ4攜帶者需要花費(fèi)較長(zhǎng)的時(shí)間對(duì)治療發(fā)展 出正面反應(yīng)(即，抑制認(rèn)知衰退或抑制腦容量減少)。時(shí)間更長(zhǎng)可能反映修復(fù)神經(jīng)元的能 力降低和/或在這類患者中淀粉樣負(fù)荷較多；和/或使用較無(wú)效的治療方案。在這類方法 中，可施用治療至少一年，而且任選地在因缺乏效果而停止治療前施用至少2、3或4年。在 一些方法中，所施用的治療為至少6個(gè)季度的施用。如前述，有時(shí)提供的藥劑帶有禁忌用于ΑροΕ4攜帶者的標(biāo)記。這類藥劑可用于其 中僅非ΑροΕ4攜帶者接受本發(fā)明的藥劑(即，結(jié)合Αβ的抗體或誘導(dǎo)這類抗體的藥劑)的治療方法中。在這類方法中，ApoE4攜帶者不接受結(jié)合Aβ的抗體或誘導(dǎo)這類抗體的藥劑， 但可接受其它治療劑，例如美金剛。其中根據(jù)ΑροΕ4來降低施用劑量和/或頻率的方法對(duì)于起始針對(duì)淀粉樣沉積物的 清除反應(yīng)的藥劑最有用。一般來說，這類藥劑為結(jié)合Aβ 1-11中的表位的抗體(其具有Fc 區(qū))，或誘導(dǎo)這類抗體的Αβ片段(即，在Αβ 1-11間包含一個(gè)表位)。結(jié)合Αβ的中央或 C末端區(qū)中的表位的抗體通常主要結(jié)合可溶形式的Αβ而非淀粉樣沉積物，因此，僅起始很 少(如果有)的淀粉樣沉積物清除反應(yīng)，特別是致密性沉積或血管沉積。合適的施用劑量范圍和頻率的實(shí)例提供如下。施用于具有不同Ε4狀態(tài)的患者的 不同劑量和/或頻率可選自這類劑量和頻率范圍。例如對(duì)帶有一個(gè)或兩個(gè)Ε4等位基因 的患者可每十三周經(jīng)由靜脈內(nèi)輸注施用0. 1至lmg/kg抗體的劑量，對(duì)帶有零個(gè)E4等位基 因的患者可每十三周施用1至2mg/kg的劑量。任選地，每十三周對(duì)帶有兩個(gè)E4等位基因 的患者施用0. 15至0. 5mg/kg的劑量，對(duì)帶有一個(gè)E4等位基因的患者施用0. 15至lmg/kg 的劑量(例如0. 5至lmg/kg)，而且對(duì)帶有零個(gè)E4等位基因的患者施用0. 15至2mg/kg的 劑量(如l-2mg/kg)。在優(yōu)選的方案中，對(duì)帶有一個(gè)或兩個(gè)E4等位基因的患者施用劑量為 0. 5mg/kg的結(jié)合A β的殘基1-11中的表位的抗體(例如bapineuzumab)，對(duì)帶有零個(gè)Ε4等 位基因的患者施用2mg/kg的劑量。該劑量經(jīng)由靜脈內(nèi)途徑按季度施用，直到出現(xiàn)血管性水 腫(如果出現(xiàn))。血管性水腫出現(xiàn)后忽略下一個(gè)劑量，之后，患者恢復(fù)按季度施用0. 15mg/kg 的較低劑量的時(shí)間表。如果再次出現(xiàn)血管性水腫則可終止治療。對(duì)帶有零個(gè)E4等位基因 的患者施用0. 5至2mg/kg的劑量，而帶有零個(gè)E4等位基因的個(gè)別患者任選地接受0. 5mg/ kg、1. Omg/kg、1. 5mg/kg 和 2. Omg/kg 的劑量。另一種實(shí)例為施用于帶有兩個(gè)E4等位基因的患者0.5mg/kg的第一劑量和lmg/kg 的繼續(xù)劑量?？蛇x地，施用于帶有兩個(gè)E4等位基因的患者0. 5mg/kg的第一劑量、lmg/kg的 第二和第三劑量以及2. Omg/kg的繼續(xù)劑量。另一個(gè)實(shí)例為每周一次經(jīng)由皮下途徑施用于帶有零個(gè)E4等位基因的患者 0. 015-0. 2mg/kg抗體的劑量，而對(duì)帶有兩個(gè)E4等位基因的患者可每?jī)芍苁┯孟嗤瑒┝?。與 上述任何方案等效的方案可通過改變施用的數(shù)量或頻率或途徑，以遞送相同的曲線下面積 (即，隨時(shí)間累積的平均劑量)的抗體至血清來設(shè)想。在一些方法中，施用于帶有一個(gè)或兩個(gè)E4等位基因的患者藥劑以使一段時(shí)間內(nèi) 其平均抗體血清濃度比帶有零個(gè)E4等位基因的患者低。較低的平均血清濃度維持至少1 或3個(gè)月的時(shí)期，通常為3個(gè)月至1年或無(wú)限期。所有這類患者的平均血清濃度優(yōu)選地在 2-7 μ g抗體/ml血清的范圍內(nèi)，而帶有一個(gè)或兩個(gè)E4等位基因的患者的平均血清濃度低 于帶有零個(gè)E4等位基因的患者的平均血清濃度。例如，可施用于帶有零個(gè)E4等位基因的 患者以實(shí)現(xiàn)在4. 5-7μ g抗體/ml范圍內(nèi)的平均抗體血清濃度，并可施用于帶有一個(gè)或兩個(gè) E4等位基因的患者藥劑以實(shí)現(xiàn)在2-4. 5μ g抗體/ml范圍內(nèi)的平均血清濃度。在這類方法中，對(duì)任何由帶有兩個(gè)、一個(gè)或零個(gè)E4等位基因而界定的次群體中的 個(gè)體通常施用相同的方案。然而，還可為次群體中的個(gè)人定制方案。在此種情況下，帶有兩 個(gè)E4等位基因的個(gè)體的次群體中，該藥劑或由藥劑誘導(dǎo)的抗體的平均劑量和/或頻率和/ 或平均血清濃度和/或最高濃度低于帶有零個(gè)E4等位基因的個(gè)體。在一些方法中，對(duì)帶有兩個(gè)E4等位基因的個(gè)體與帶有零個(gè)E4等位基因的個(gè)體施
33用的藥劑不同。不同藥劑引起淀粉樣沉積物(即，原先存在的沉積物)的清除反應(yīng)的能力通 常不同。這類能力可，例如，按照美國(guó)專利第6，750，324號(hào)中的描述，在活體外清除測(cè)定中 測(cè)試。簡(jiǎn)言之，將抗體和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與來自生病的阿爾茨海默氏病患者或轉(zhuǎn)基因小鼠 模型的淀粉樣沉積物一起培育，利用經(jīng)標(biāo)記的A β抗體監(jiān)測(cè)清除反應(yīng)。類似地，活性劑的清 除能力可利用由該活性劑誘導(dǎo)的血清(其作為該測(cè)定的抗體來源)測(cè)試。被動(dòng)劑和活性劑 二者的清除能力還可按照也在美國(guó)專利第6，750，324號(hào)中的描述在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中評(píng) 估，或由MRI監(jiān)控在人類患者中評(píng)估。任選地，該清除反應(yīng)是在區(qū)分致密與彌漫性淀粉樣沉 積物的測(cè)定中測(cè)量。某些抗體的清除能力的差異較明顯，或僅在比較清除致密淀粉樣沉積 物的能力時(shí)明顯。任選地，清除反應(yīng)從突變抗體相對(duì)于同種型匹配以其它方式相同的抗體 減少血管淀粉樣的清除進(jìn)行評(píng)估。血管淀粉樣的清除可由以突變抗體和以其它方式相同的 同種型匹配抗體(無(wú)突變)治療的動(dòng)物模型或人類患者群體間的統(tǒng)計(jì)顯著性差異來評(píng)估。除了測(cè)量清除反應(yīng)的測(cè)定以外或可選地，適合用于本發(fā)明方法的一些抗體可通過 其與Clq和/或Fc Y受體的結(jié)合降低來識(shí)別。下文中將更詳細(xì)的討論重鏈絞鏈區(qū)附近的 突變可降低結(jié)合Clq和/或Fc Y受體的能力。能力降低可例如，通過比較突變抗體與缺乏 存在于突變抗體中的突變的同種型匹配的以其它方式相同的抗體(即，帶有來自野生型人 類恒定區(qū)的殘基)(例如，bapineuzumab相對(duì)于ΑΑΒ-003)來確定，或通過比較具有不同同 種型的以其它方式相同的抗體(例如，人類IgGl相對(duì)于人類IgG4)來確定。相對(duì)于匹配的同種型對(duì)照，具有降低的結(jié)合Clq和/或Fc Y受體的能力的某些抗 體可減少微量出血，但保留至少某些抑制認(rèn)知衰退和/或清除淀粉樣沉積物的活性。在某 些抗體中，淀粉樣清除能力降低主要與血管淀粉樣沉積物和/或致密的淀粉樣沉積物的清 除能力降低有關(guān)，與彌漫性淀粉樣沉積物無(wú)關(guān)。這類抗體提供可能的改進(jìn)的效力副作用譜 (profile)，尤其是用于ApoE4攜帶者。與Clq和/或Fc Y受體的結(jié)合降低的抗體可用于如上述的差別治療方法中。例 如，可向帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者施用與Clq和/或Fc γ受體的結(jié)合降低的 抗體，而向帶有零個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者施用無(wú)突變的以其它方式相同的抗體?？蛇x地， 可向患者施用與Clq和/或Fc γ受體的結(jié)合降低的抗體，而不論ΑροΕ4等位基因的數(shù)量。有時(shí)，帶有突變的恒定區(qū)以降低與Clq和/或Fc Y受體結(jié)合的抗體的施用劑量高 于無(wú)突變的以其它方式相同的抗體。對(duì)于一些這類抗體，可將劑量向上調(diào)整以實(shí)現(xiàn)同等療 效，但將減少副作用。清除能力受抗體(或由活性劑片段誘導(dǎo)的抗體)的表位特異性和抗體的效應(yīng)子功 能類型(當(dāng)存在時(shí))二者影響，尤其是受Fc區(qū)(如果存在)結(jié)合Fcy受體的能力影響。雖 然清除淀粉樣沉積物為一種有用的作用機(jī)制，缺乏清除沉積的能力的藥劑可經(jīng)由其它機(jī)制 作用，諸如結(jié)合可溶性Αβ和/或可溶性寡聚型Αβ。這類結(jié)合可降低這類物質(zhì)的毒性和/ 或抑制其在其它可能的機(jī)制中聚集形成沉積。具有引起這類清除反應(yīng)的傾向的藥劑包括結(jié)合Αβ的殘基1-11中(尤其是1-7 中)的表位的抗體，尤其是具有人類IgGl同種型的這類抗體(其與Fc γ受體的相互作用 最強(qiáng))。帶有在殘基1-11中(尤其是1-7中)的表位的Αβ片段在誘導(dǎo)清除反應(yīng)上同樣有 效。任選地，起始清除反應(yīng)的藥劑可帶有禁忌用于帶有一個(gè)或兩個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者 的標(biāo)示。很少或不傾向引起清除反應(yīng)的藥劑包括具有除人類IgGl外的其它同種型的Αβ
34抗體、缺乏Fc區(qū)的抗體(例如，F(xiàn)ab片段、Fv片段或納米抗體)，或帶有經(jīng)由遺傳工程突變 以降低與Fc γ受體的相互作用的Fc區(qū)的抗體。這類藥劑還包括特異結(jié)合Αβ區(qū)內(nèi)除殘基 1-11外的表位(即，結(jié)合如上述的中間-表位或C末端表位)的抗體和特異結(jié)合可溶性或 寡聚型A β而不結(jié)合淀粉樣沉積物的抗體。這類藥劑還包括缺少在Αβ的殘基1-11中的 表位的Αβ片段。在這類方法中，對(duì)帶有兩個(gè)Ε4等位基因的個(gè)體施用誘導(dǎo)吞噬性清除反應(yīng) 的傾向低于在帶有零個(gè)Ε4等位基因的個(gè)體中的藥劑。例如，對(duì)帶有零個(gè)Ε4等位基因的個(gè) 體可施用結(jié)合Αβ的殘基1-11中的表位且具有人類IgGl同種型的抗體，對(duì)帶有兩個(gè)Ε4等 位基因的個(gè)體可施用相同抗體，但該抗體為Fab片段或具有除人類IgGl外的同種型或具有 工程化的Fc區(qū)以降低與Fc γ受體結(jié)合。施用于帶有兩個(gè)Ε4等位基因的個(gè)體的藥劑還可 為針對(duì)Αβ的中間或C末端表位，或來自中間或C末端區(qū)(即，缺乏Αβ -ll中的表位)的 Aβ片段的抗體。在一些方法中，施用于帶有兩個(gè)Ε4等位基因的患者在中央或C末端區(qū)內(nèi)具有表位 的抗體的一個(gè)或多個(gè)初始劑量，和在N末端區(qū)內(nèi)具有表位的抗體的繼續(xù)劑量。這類抗體可 為人源化266抗體，人源化2Η6抗體和去糖基化的人源化2Η6抗體或RN1219。這類抗體還 可為特異結(jié)合Αβ 28-40或Αβ 33-40中的表位的人源化抗體。初始劑量?jī)?yōu)選地包含1、2或 3個(gè)劑量。帶有零個(gè)等位基因的患者可施用在N末端區(qū)內(nèi)具有表位的抗體。取決于不同患者的Ε4狀態(tài)而施用的不同方案可無(wú)限期地保持下去。然而，通常不 必要如此。已發(fā)現(xiàn)，與Ε4等位基因相關(guān)的血管性水腫副作用通常在第三個(gè)劑量前發(fā)生(如 果發(fā)生)。因此，當(dāng)患者已接受約2-3個(gè)治療劑量時(shí)，尚未發(fā)展出血管性水腫的帶有一個(gè)或 兩個(gè)Ε4等位基因的患者可能不會(huì)再發(fā)展出此疾病，而且之后(如果需要)，可按照帶有零個(gè) Ε4等位基因的患者的相同方案治療。同樣的，發(fā)展出血管性水腫的帶有一個(gè)或兩個(gè)ΑροΕ4 等位基因的患者(盡管現(xiàn)有的差別治療方案通常會(huì)解決此狀況)之后可以類似于帶有零個(gè) Ε4等位基因的患者的方式治療(如果需要)。任選地，劑量是在從血管性水腫恢復(fù)后，滴定 至用于非攜帶者的劑量。血管性水腫通常自行消退。然而，如果需要可經(jīng)由施用皮質(zhì)類固醇來促進(jìn)消退。藥劑可與標(biāo)明差別治療程序的標(biāo)示一起包裝，該取決于ΑροΕ4狀態(tài)的差別治療程 序與上述任何方案或其組合一致。B.不同的監(jiān)控方案可選地或此外，本發(fā)明提供取決于Ε4狀態(tài)的對(duì)患者的不同監(jiān)控方案。血管性水腫 是因血漿滲漏到間質(zhì)空間而使腦容量增加。溢出后，流體保留在脈管系統(tǒng)外，主要是在腦的 白質(zhì)中。血管性水腫可由腦成像監(jiān)控，尤其是由MRI、正電子發(fā)射斷層攝影(PET成像)或液 體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列成像(參見，Pediatric Neurology, 20 (3) :241_243 ；AJNR, 26 825-830 ；NEJM, 334 (8) :494_500 ；PediatrN印hrol，18 :1161_1166 ；Internal Medicine Journal，35 :83-90 ;JNNP，68 :790-791 ;AJNR，23 1038-1048 ;Pak J Med Sci,21(2) 149-154和，AJNR，21 =1199-1209)進(jìn)行。血管性水腫在腦白質(zhì)中呈現(xiàn)高信號(hào)強(qiáng)度。觀察到的 血管性水腫通常無(wú)癥狀，但還可伴隨著頭痛、惡心、嘔吐、精神錯(cuò)亂、癲癇發(fā)作、視覺異常、改 變的精神功能、共濟(jì)失調(diào)、額葉癥狀(frontal symptoms)、頂葉癥狀(parietal symptoms)、 昏迷以及局部神經(jīng)學(xué)征兆。根據(jù)本方法，帶有兩個(gè)E4等位基因的患者可比帶有零個(gè)E4等位基因的患者更頻
35繁地接受腦成像。例如，對(duì)帶有兩個(gè)拷貝的E4的患者可在開始治療前攝影，之后按季度攝 影，然而，對(duì)帶有零個(gè)E4等位基因的患者可在開始治療前攝影，然后每年或每?jī)赡陻z影?？?選地，對(duì)帶有零個(gè)E4等位基因的患者可完全省略腦成像。對(duì)帶有一個(gè)E4等位基因的患者 可以介于帶有零個(gè)與兩個(gè)E4等位基因的患者之間的中間頻率攝影，或可與帶有零個(gè)或兩 個(gè)E4等位基因的患者同組。因此，對(duì)帶有一個(gè)E4等位基因的患者可以不同于帶有零個(gè)E4 等位基因的患者的方式監(jiān)控(例如，更頻繁地)，而對(duì)帶有兩個(gè)E4等位基因的患者可以不同 于帶有一個(gè)E4等位基因的患者的方式監(jiān)控(例如，更頻繁地)。在發(fā)展出血管性水腫的患者中，在血管性水腫期間可持續(xù)監(jiān)控，而且持續(xù)至癥狀 消退后約一年。之后，假設(shè)無(wú)神經(jīng)病學(xué)方面的發(fā)現(xiàn)，可任選地進(jìn)行六次每個(gè)月或每年的監(jiān) 控。
藥劑可與標(biāo)明差別治療程序的標(biāo)示一起包裝，該取決于ApoE4狀態(tài)的差別監(jiān)控程 序與上述任何方案或其組合一致。C.通用治療或監(jiān)控方案雖然如上述討論的，ApoE4攜帶者和非ApoE4攜帶者對(duì)治療可具有不同的反應(yīng)，有 些在ApoE4攜帶者中為安全和有效的治療方案在非ApoE4攜帶者中雖然不一定是最優(yōu)但還 是安全和有效的，可用于這兩種類型的患者，而不需考慮患者的ApoE狀態(tài)。在某些這類方 案中，該藥劑為結(jié)合Αβ的N末端表位的抗體，其恒定區(qū)中帶有降低與Fcy受體和/或Clq 結(jié)合的突變。ΑΑΒ-003為這類抗體的一種實(shí)例。在其它方案中，施用或誘導(dǎo)的抗體的劑量和 /或頻率和/或最高血清濃度和/或平均血清濃度限制在如PCT/US2007/009499中所述的 范圍內(nèi)且進(jìn)一步歸納如下，以降低血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)。IV.藥齊[JΑ.抗體在用于免疫治療阿爾茨海默氏病的專利和科學(xué)文獻(xiàn)中已描述多種Αβ抗體，其中 有些處在臨床試驗(yàn)中(參見如美國(guó)專利第6，750，324號(hào))。這類抗體能特異結(jié)合如上述界 定的N末端表位、中間(即，中央)_表位或C末端表位。某些抗體特異于N末端(即，這 類抗體特異結(jié)合A β的N末端而不結(jié)合APP)。如上述，結(jié)合A β 42的殘基1-10、1-3、1-4、 1-5、1-6、1-7 或 3-7，或 Αβ 的殘基 2_4、5、6、7 或 8，或 Aβ 的殘基 3_5、6、7、8 或 9，或 Aβ 42 的殘基4-7、8、9或10中的表位的抗體均可使用。某些抗體特異于C末端(g卩，特異結(jié)合 A β的C末端而不結(jié)合APP)?？贵w可為多克隆抗體或單克隆抗體。多克隆血清通常包含特 異結(jié)合全長(zhǎng)APP上的數(shù)個(gè)表位的混合的抗體群。然而，多克隆血清可特異于A β的特殊區(qū) 段(諸如Αβ 1-11)，而不特異結(jié)合Αβ的其它區(qū)段。優(yōu)選的抗體為嵌合抗體、人源化抗體 (包括鑲嵌的抗體)(參見，Queen 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 10029-10033 (1989) 和 TO 90/07861、美國(guó)專禾Ij 第 5，693，762、5，693，761、5，585，089、5，530，101 號(hào)和 Winter,美國(guó)專利第 5，225，539 號(hào))或人類抗體(Lonberg 等人，WO 93/12227 (1993)； 美國(guó)專利第 5，877，397、5，874，299、5，814，318、5，789，650、5，770，429、5，661，016、 5，633，425,5, 625，126,5, 569，825,5, 545，806 號(hào)、Nature 148，1547-1553 (1994)、Nature Biotechnology 14，826 (1996)、Kucherlapati，WO 91/10741 (1991)、EP1481008，Bleck, Bioprocessing Journal 1(2005 年 9 月 /10 月)、US 2004132066、US2005008625、WO 04/072266、WO 05/065348、WO 05/069970 和 W006/055778)。
3D6抗體、10D5和其變體為可使用的抗體的實(shí)例。二者均描述于US 20030165496、 US 20040087777,WO 02/46237 和 WO 04/080419,WO 02/088306 和 WO 02/088307 中。10D5 抗體還描述于US20050142131中。3D6抗體另外描述于US 20060198851和PCT/US05/45614 中。3D6為一種特異結(jié)合位于人類淀粉樣肽中的N末端表位(尤其是殘基1-5)的單 克隆抗體(mAb)。相比之下，10D5為一種特異結(jié)合位于人類β -淀粉樣肽中的N末端表位 (特別是殘基3-6)的單克隆抗體。制造3D6單克隆抗體的細(xì)胞系(RB963D6. 32. 2. 4)按照 布達(dá)佩斯條約的規(guī)定，于2003年4月8日保藏在美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)(美國(guó) 維吉尼亞州，馬納薩斯，20108)，指派的編號(hào)為ΡΤΑ-5130。制造10D5單克隆抗體的細(xì)胞系 (RB4410D5. 19.21)按照布達(dá)佩斯條約的規(guī)定，于2003年4月8日保藏在ATCC，指派的編號(hào) 為 ΡΤΑ-5129。
bapineuzumab(由世界衛(wèi)生組織命名的國(guó)際非專利名稱)是指包含具有成熟可變 區(qū)(具有定名為SEQ ID NO 2的氨基酸序列)的輕鏈和具有成熟可變區(qū)(具有定名為SEQ ID N0:3的氨基酸序列)的重鏈的人源化3D6抗體。(由世界衛(wèi)生組織命名為bapineuzumab 的抗體的重和輕鏈恒定區(qū)分別為人類IgGl和人類κ鏈)。以下，包含可變區(qū)和恒定區(qū)的 人源化輕鏈定名為SEQ ID NO :48，而包含可變區(qū)和恒定區(qū)的人源化重鏈定名為SEQ ID NO 66或67 (相對(duì)于SEQ ID NO :67，SEQ ID NO 66具有額外的C末端賴氨酸)。人源化3D6輕鏈可變區(qū)Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro GlyGlu Pro Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp GlyLys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln ArgLeu lie Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg ThrPhe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys(SEQ ID NO 2)人源化3D6重鏈可變區(qū)Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr GlyMet Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala SerIle Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp HisTyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO 3)下列顯示包含具有成熟可變區(qū)(具有定名為SEQ ID NO 4的氨基酸序列)的輕鏈 和具有成熟可變區(qū)(具有定名為SEQ ID N0:5的氨基酸序列)的重鏈的人源化3D6抗體的 第二種版本。人源化3D6輕鏈可變區(qū)Tyr Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro GlyGlu Pro Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp GlyLys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln ArgLeu lie Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr LeuLys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg ThrPhe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys (SEQ ID NO 4)人源化3D6重鏈可變區(qū) Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr GlyMet Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala SerIle Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp HisTyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO 5)包含具有定名為SEQ ID NO :6的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 7 的氨基酸序列的重鏈的人源化3D6抗體的第三種版本描述于2005年4月28日公幵的US 2005/0090648A1 (以US 7，318，923授權(quán))(其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化3D6輕鏈Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu GlyGln Pro Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp GlyLys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg ArgLeu lie Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg ThrPhe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser ValPhe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val ValCys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys ValAsp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln AspSer Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys AlaAsp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly LeuSer Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys(SEQ ID NO 6)人源化3D6重鏈Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr GlyMet Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala SerIle Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp HisTyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser ThrSer Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro GluPro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrPhe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val ThrVal Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His LysPro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp LysThr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly GlyPro SerVal Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg ThrPro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu ValLys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr LysPro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu ThrVal Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val SerAsn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly GlnPro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrLys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser AspIle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys LeuThr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser ValMet His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu SerPro Gly Lys (SEQ ID NO :7)。以下顯示一種包含具有成熟可變區(qū)(具有定名為SEQ ID NO :8的氨基酸序列)的 輕鏈和具有成熟可變區(qū)(具有定名為SEQ ID NO :9的氨基酸序列)的重鏈的人源化10D5 抗體的版本。人源化10D5輕鏈可變區(qū) Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu GlyAsp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn lie lie His Ser Asn GlyAsn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Lys Lys Val Glu AlaGlu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu ThrPhe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Glu (SEQ ID NO 8)人源化10D5重鏈可變區(qū)Gln Ala Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly lie Leu Gln Ser Ser GlnThr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Gly Val Ser Trp lie Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Arg Lys Gln Val Phe Leu Lys lie ThrSer Val Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Arg Pro IleThr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser ValThr Val Ser Ser (SEQ ID NO 9)12A11或其嵌合或人源化或納米型抗體為優(yōu)選抗體。12A11抗體或其變體描述于 US 20050118651、US 20060198851、WO 04/108895 和 WO 06/066089 (其為了所有目的通過
參考全文并入本文)中。I2All為一種特異結(jié)合位于人類β-淀粉樣肽中的N-端表位(特別是殘基3_7) 的單克隆抗體。制造12Α11單克隆抗體的細(xì)胞系在2005年12月12日保藏在ATCC(美國(guó) 典型培養(yǎng)物保藏中心，美國(guó)維吉尼亞州，大學(xué)大道10801號(hào)，馬納薩斯，20110-2209)，指派 的 ATCC 編號(hào)為 ΡΤΑ-7271。人源化12Α11抗體的優(yōu)選版本為版本1，其包含具有定名為SEQID NO 10的氨基酸 序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 11的氨基酸序列的重鏈。人源化12Α11的版本1描 述于2005年6月2日公幵的US 20050118651Α1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。
人源化12A11輕鏈Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro GlyGlu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser lie Val His Ser Asn GlyAsn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser Ser His Val Pro Leu ThrPhe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys (SEQ ID NO 10)人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 11)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 12 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第2種版本(版本2)描述于2005年6月2日 公開的US 2005011865IAl (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本2)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 12)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 13 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第3種版本(版本2. 1)描述于2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本2. 1)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 13) 包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 14 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第四種版本(版本3)描述于2005年6月2日公開的WO 02/088306 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本3)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 14) 包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 15 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第5種版本(版本4. 1)描述于2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本4. 1)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr VaL Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 15)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 16 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第6種版本(版本4. 2)描述于2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本4. 2)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 16)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 17 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第7種版本(版本4. 3)描述于2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本4. 3)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys AsnThr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 17)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 18 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第8種版本(版本4. 4)描述于2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本4. 4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 18)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 19 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第9種版本(版本5. 1)描述于2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本5. 1)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 19)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 20 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第10種版本(版本5. 2)描述于2005年6月 2日公開的US 20050118651A1(其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本5. 2)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 20)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 21 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第11種版本(版本5. 3)描述于2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。
人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本5. 3) Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser Val(SEQ ID NO 21)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 22 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第12種版本(版本5. 4)描述于2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本5. 4)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser Val(SEQ ID NO 22)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 23 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第13種版本(版本5. 5)描述于2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本5. 5)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 23)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 24 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第14種版本(版本5. 6)描述于2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本5. 6)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaArg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 24)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 25 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第15種版本(版本6. 1)描述于2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本6. 1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 25)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 26 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第16種版本(版本6. 2)描述于2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本6. 2)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 26)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 27 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第17種版本(版本6. 3)描述于2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本6. 3)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 27)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 28 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第18種版本(版本6. 4)描述于2005年6月 2日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本6. 4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Phe Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 28)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 29 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第19種版本(版本7)描述于2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本7)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser(SEQ ID NO 29)包含具有定名為SEQ ID NO 10的氨基酸序列的輕鏈和具有定名為SEQ ID NO 30 的氨基酸序列的重鏈的人源化12A11抗體的第20種版本(版本8)描述于2005年6月2 日公開的US 20050118651A1 (其為了所有目的通過參考并入本文)中。人源化12A11重鏈可變區(qū)(版本8)Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Ser Val Gly Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln MetAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ThrThr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr ValSer Ser (SEQ ID NO 30)其它示范的抗體包括如US 20040082762A1和WO 03/077858中所描述的12B4抗體或其變體。12B4為一種特異結(jié)合位于人類β-淀粉樣肽的N末端表位(特別是殘基3-7) 的單克隆抗體。12Β4的輕鏈(SEQID NO 31)和重鏈(SEQ ID NO 32)具有下列可變區(qū)(不 包括信號(hào)序列)。Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu GlyAsp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn lie Val His Ser Asn GlyAsn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu ThrPhe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys(Seq ID NO 31)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly lie Leu Gln Pro Ser GlnThr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn GlyMet Gly Val Ser Trp lie Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuAla His lie Tyr Trp Asp Glu Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val Phe Leu Lys IleThr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg ArgIle lie Tyr Asp Val Glu Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr ThrLeu Thr Val Ser Ser (SEQ ID NO 32)其它示范的抗體為如US 20060165682和WO 06/06604中所描述的6C6抗體或其 變體。6C6為一種特異結(jié)合位于人類淀粉樣肽的N末端表位(特別是殘基3-7)的單 克隆抗體。制造抗體6C6的細(xì)胞系按照布達(dá)佩斯條約的規(guī)定，于2005年11月1日保藏在 ATCC，指派的編號(hào)為ΡΤΑ-7200。其它示范的抗體為如US 20060257396中所描述的2Η3抗體和其變體。2Η3為一種 特異結(jié)合位于人類淀粉樣肽的N末端表位(特別是殘基2-7)的單克隆抗體。制造抗 體2Η3的細(xì)胞系按照布達(dá)佩斯條 約的規(guī)定，于2005年12月13日保藏在ATCC，指派的編號(hào) 為 ΡΤΑ-7267。其它示范的抗體包括如US 20060257396中所描述的3Α3和其變體。3Α3為一種特 異結(jié)合位于人類淀粉樣肽的N末端表位(特別是殘基3-7)的單克隆抗體。制造抗體 3Α3的細(xì)胞系按照布達(dá)佩斯條約的規(guī)定，于2005年12月13日保藏在ATCC，指派的編號(hào)為 ΡΤΑ-7269。其它示范的抗體為2Β 1、1C2或9G8。制造抗體2Β 1、1C2或9G8的細(xì)胞系按照布達(dá) 佩斯條約的規(guī)定，于2005年11月1日保藏在ATCC，指派的編號(hào)分別為PTA-7202、PTA-7199 和 PTA-7201。另一示范的抗體為人源化266抗體或其變體。266抗體結(jié)合Aβ的殘基13_28中的 表位。制造抗體266的細(xì)胞系按照布達(dá)佩斯條約的規(guī)定，于2004年7月20日保藏在ATCC， 指派的編號(hào)為ΡΤΑ-6123。266抗體的人源化形式描述于US 20040265308,US 20040241164、 W003/016467 和 US 7, 195, 761 中。266 抗體的輕鏈(SEQ ID NO 33)和重鏈(SEQ ID Ν0: 34)具有下列可變區(qū)序列(不包括信號(hào)序列)。Asp Xaa Val Met Thr Gln Xaa Pro Leu Ser Leu Pro Val Xaa Xaa GlyGln Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Tyr Ser Asp GlyAsn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Xaa LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Xaa Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp ThrPhe Gly Xaa Gly Thr Xaa Xaa Glu lie Lys Arg(SEQ ID NO 33)其中位置2處的Xaa為Val或Ile ；位置7處的Xaa為Ser或Thr ；位置14處的 Xaa為Thr或Ser ；位置15處的Xaa為L(zhǎng)eu或Pro ；位置30處的Xaa為Ile或Val ；位置50 處的Xaa為Arg、Gln或Lys ；位置88處的Xaa為Val或Leu ；位置105處的Xaa為Gln或 Gly ；位置108處的Xaa為L(zhǎng)ys或Arg ；且位置109處的Xaa為Val或Leu ；和Xaa Val Gln Leu Val Glu Xaa Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr SerMet Ser Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Xaa Leu Val Ala GlnIle Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Xaa Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Asp Asn Xaa Xaa Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Asp TyrTrp Gly Gln Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO 34)其中位置1處的Xaa為Glu或Gln ；位置7處的Xaa為Ser或Leu ；位置46處的 Xaa 為 Glu、Val、Asp 或 Ser ；位置 63 處的 Xaa 為 Thr 或 Ser ；位置 75 處的 Xaa 為 Ala、Ser、 Val或Thr ；位置76處的Xaa為L(zhǎng)ys或Arg ；位置89處的Xaa為Glu或Asp ；且位置107處 的 Xaa 為 Leu 或 Thr。 一種示范的人源化266抗體包含下列輕鏈(SEQ ID NO 35)和重鏈(SEQ ID NO: 36)序列(不包括信號(hào)序列)。Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu GlyGln Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu lie Tyr Ser Asp GlyAsn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp ThrPhe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser ValPhe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val ValCys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys ValAsp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln AspSer Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys AlaAsp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly LeuSer Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys(SEQ ID NO 35)Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr SerMet Ser Trp Val Ary Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val Ala GlnIle Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Asp TyrTrp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerVal Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala LeuGly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp AsnSer Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser SerGly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Va Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly ThrGln Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val AspLys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro LysPro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val AspGly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr AsnSer Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp LeuAsn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala ProIle Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro AryGlu Pro Gln Val TyrThr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu SerAsn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp SerAsp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg TrpGln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His AsnHis Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys(SEQ ID NO 36)該抗體還可為15C11或其人源化形式(參見US 20060165682)，此抗體特異結(jié)合 Aβ 15-24中的表位。該抗體還可為20C2的人源化形式或其變體。這類抗體描述于如US 2007081998 中。20C2的核心線性表位相當(dāng)于Αβ 1-42的氨基酸殘基3-8，其帶有取決于來自Αβ殘基 17-42中的成分的構(gòu)象性表位。人源化20C2抗體(版本1)的輕鏈(SEQ ID NO 37)和重 鏈(SEQ ID NO 38)具有下列可變區(qū)序列(不包括信號(hào)序列)。Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro GlyGlu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser lie Leu His Ser Asn GlyAsn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Leu Val Pro Leu ThrPhe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys(SEQ ID NO 37)Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr GlnThr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Gly Val Gly Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr MetThr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg GlnLeu Gly Leu Arg Ser lie Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr ThrVal Thr Val Ser Ser (SEQ ID NO 38)一種另外的人源化20C2抗體(版本2)包含SEQ ID NO 37的輕鏈可變區(qū)序列和 SEQ ID NO 39的重鏈可變區(qū)序列(不包括信號(hào)序列)。Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr GlnThr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Gly Val Gly Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp LeuAla His lie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr MetThr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg GlnLeu Gly Leu Arg Ser lie Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr ThrVal Thr Val Ser (SEQ ID NO 39)可根據(jù)本發(fā)明使用的另一抗體為C705或其變體，其結(jié)合包含Αβ肽的氨基酸7_12 的表位(如WO 05/028511中所述)。C705抗體包含SEQ ID NO :40的輕鏈可變區(qū)序列和 SEQ ID NO 41的重鏈可變區(qū)序列(信號(hào)序列下方劃線)。Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp lie Pro GlySer Ser Ser Asp Val Met Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val SerLeu Gly Asp Gln AlaSer lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His SerAsn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Met Gln Lys Pro Gly Gln Ser ProMet Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Ser Val GluAla Glu Asp Leu Gly Val Phe Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Arg Val Pro LeuThr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg(SEQ ID NO 40)Met Asp Arg Leu Thr Ser Ser Phe Leu Leu Leu lie Val Pro Ala TyrVal Leu Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly lie Leu Gln Pro SerGln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr SerGly Met Gly Val Ser Trp lie Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu TrpLeu Ala His lie Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu LysSer Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Phe Leu Lys IleThr Ser Val Asp Thr Thr Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser SerGly Ser lie Val lie Ala Thr Gly Phe A la Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu ValThr Val Ser Ala (SEQ ID NO 41)可根據(jù)本發(fā)明使用的另一抗體為C706或其變體，其結(jié)合包含Αβ肽的氨基酸6_11 的表位(如WO 05/028511中所述)。C706抗體包含SEQ ID NO :42的輕鏈可變區(qū)序列和 SEQ ID NO :43的重鏈可變區(qū)序列。信號(hào)序列下方劃線。Met Asp Phe Gln Val Gln lie Phe Ser Phe Leu Leu lie Ser Ala SerVal Ile lie Ser Arg Gly Gln lie Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala lie Met SerAla Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val SerTyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp lie TyrAsp Ser Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly GlySer Gly Thr Ser Tyr Ser Pro Thr lie Ser Asn Met Glu Ala Glu Asp Ala AlaThr Tyr Phe Cys Gln Asn Trp Arg Ser Ser Pro Thr Phe Gly Ala Gly ThrLys Leu Glu Leu Lys Arg(SEQ ID NO 42)Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala GlyVal His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys ProGly Ala Ser Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Thr SerTrp lie Glu Trp lie Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp lie Gly GluVal Leu Pro Gly Ser Gly Lys Ser Asn His Asn Ala Asn Phe Lys Gly ArgAla Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ala Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu SerSer Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly SerAsn Asn Asn Ala Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val SerAla (SEQ ID NO 43)可根據(jù)本發(fā)明使用的其它抗體包括人源化2286抗體和其變體。這些抗體識(shí)別包 含Αβ肽的氨基酸28-40的表位(如US 20070160616中所述)。人源化2286抗體(版本 1)包含SEQ ID NO 44的輕鏈可變區(qū)和SEQ ID NO 45的重鏈可變區(qū)(不包括信號(hào)序列)。DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSSLHSGVPSRFSGSGSGT DFTFTISSLQPEDIATYYCQQYRKLPYTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO 44)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRYWMNWVRQAPGKGLEWVSEINPDSSTINYTPSLKDRFT ISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQMGYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO 45)人源化2286的另一種形式包含SEQ ID NO 44的輕鏈可變區(qū)和SEQ ID NO 46的重鏈可變區(qū)(不包括信號(hào)序列)。 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFDF SRYWMNWIRQPPGKGLEWIGEINPDSSTINYTPSLKDRV TISKDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQMGYWGQGTLVTVS S (SEQ ID NO 46)可根據(jù)本發(fā)明使用的其它抗體為人源化3D6的第4種版本和人源化10D5的第2 種版本(分別揭示于US 7，318，923和7，320，790中)。如上述的，這些抗體結(jié)合A β肽的 N末端。人源化3D6(版本4)包含SEQ ID NO 71的輕鏈可變區(qū)序列和SEQ ID NO :72的重 鏈可變區(qū)序列。Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr LeuGly Gln Pro Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser AspGly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro ArgArg Leu lie Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg PheSer Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg ThrPhe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg(SEQ ID NO 71)Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr GlyMet Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala SerIle Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly ArgPhe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met AsnSer Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp HisTyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO 72)人源化10D5抗體(版本2)包含SEQ ID NO 73的輕鏈可變區(qū)序列和SEQ ID NO 74的重鏈可變區(qū)序列。Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu GlyGln Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn lie lie His Ser Asn GlyAsn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg LeuLeu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe SerGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu AlaGlu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu ThrPhe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg(SEQ ID NO 73)Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr GluThr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser GlyMet Gly Val Ser Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp LeuAla His lie Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerArg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Val Leu Thr MetThr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Arg ProIle Thr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr LeuVal Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO 74)另一示范的抗體為人源化2E7(揭示于WO 07/113172中)。2E7抗體結(jié)合Αβ肽 的殘基1-12，但不結(jié)合殘基2-13，或該肽的較長(zhǎng)變體。人源化2Ε7抗體(版本1)包含SEQ ID NO 75的輕鏈可變區(qū)序列和SEQ ID NO 76的重鏈可變區(qū)序列。DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRVSQSLLHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQTRHVPYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO 75)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIDYADTVTGRFT ISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVS S(SEQ ID NO 76)人源化2E7抗體的第二種版本包含SEQ ID NO 75的輕鏈可變區(qū)和SEQ ID NO 77 的重鏈可變區(qū)序列(參見如WO 07/113172)。EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIDYADTVTGRFT ISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYW QGTLVTVS S(SEQ ID NO 77)人源化2E7抗體(版本3)包含SEQ ID NO 75的輕鏈可變區(qū)序列和SEQ ID NO 78的重鏈可變區(qū)序列(參見如WO 07/113172)。EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWISFISNLAYSIDYADTVTGRFT ISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO 78)可根據(jù)本發(fā)明使用的另一抗體包括如WO 06/036291中所描述的人源化9TL抗體 (ATCC編號(hào)PTA-6124和PTA-6125)。重鏈和輕鏈可變區(qū)分別顯示為SEQ ID NO 79和SEQ ID而80(無(wú)信號(hào)序列)。QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYYTEAYYIHWVRQAPGQGLEWMGRIDPATGNTKYAPRLQDRVT MTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCASLYSLPVYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO 79)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSDAKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYQISRLDPGVPDRFSG SGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGTHYPVLFGQGTRLEIKRT(SEQ ID NO 80)6G抗體的人源化版本也可根據(jù)本發(fā)明使用。重鏈和輕鏈可變區(qū)分別顯示為SEQ ID NO 81和SEQ ID NO 82 (無(wú)信號(hào)序列)。QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYAIHWVRQAPGQGLEWMGFTSPYSGVSNYNQKFKGRVT MTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARFDNYDRGYVRDYWGQGTLV(SEQ ID NO 81)DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVDNDRISFLNWYQQKPGQPPKLLIYAATKQGTGVPDRFSGS GSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEFPWSFGGGTKVEIKRTV(SEQ ID NO 82)可根據(jù)本發(fā)明使用的其它抗體為如WO 06/081171中所描述的2. 1抗體的人源化 版本。這些抗體依賴于鼠2. 1抗體的⑶R和來自人類VKII A19/JK4輕鏈可變框架區(qū)的取 代殘基。用于取代的重鏈可變框架區(qū)大致上基于VH 2-70。示范的人源化2.1抗體包含分 別顯示為SEQ IDNO 83和84的重鏈和輕鏈可變區(qū)(無(wú)信號(hào)序列)。QVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLRTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIffffDDDKSYNPSLKSQL TISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARRNYYYDDYFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO 83)DVLMTQSPLSLPVTLGQPASISCRS SQSIVHSNGNTYLEWYLQRPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFS GSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLEIK(SEQ ID NO 84)可根據(jù)本發(fā)明使用的其它抗體包括CW1181和CW1185抗體。這些抗體特異結(jié)合Αβ 肽的兩個(gè)區(qū)(如WO 03/070760和US 20050196399中所描述)。第一區(qū)包含AEFRHDSGY (SEQ ID NO 85)或其片段(如:AEFRHD (SEQ ID NO :86)、或 EFRHDSG (SEQ ID NO :87)、EFRHD (SEQ ID N0:88))，而且第二區(qū)包含氨基酸序列YEVHHQKLVFFAEDVG(SEQ ID NO 89)或其片段 (如=VFFA(SEQID NO 90)、或 QKLFFAEDV(SEQ ID NO :91))?？筛鶕?jù)本發(fā)明使用的另一抗體為單克隆抗體NAB61抗體。NAB61結(jié)合Αβ 1_11，但 不結(jié)合全長(zhǎng)的APP或C99 (如WO 07/062088所揭示的)。類似地，單克隆抗體82Ε1可根據(jù)本發(fā)明使用。82E1結(jié)合Αβ肽的N末端，但不結(jié)合全長(zhǎng)APP(如US 20080025988中所揭示 的)。本發(fā)明的其它抗體為抗-ADDL抗體。這類抗體已被制造出并選擇其特異結(jié)合 八001^，而不結(jié)合々0單體或淀粉樣纖維的能力。參見如WO 04/031400。
可使用的其它抗體包括(i)催化性抗體ABP 102 (抗體酶(Abzyme)， 自 Abiogen Pharma ) ； (i i)ACI-OlAb7C2 (AC ImmuneGenentech)；
(iii)AZD-3102 (AstraZeneca/Dyax) ； ( iν)I VIg (GammagardS/D Immune Globulin Intravenous(人類)， 來 自 Baxter Bioscience) ； (ν)BAN 2401 (BioArctic Neuroscience AB/Eisai Co. Ltd. ) ； (vi) R1450 (Hoffman-La Roche/MorphoSys) ； (vii)LY2062430 (Eli Lilly) ； (viii)h3D6 (Eli Lilly) ； (ix) ACU-5A5 (來自Merck/Acumen的α ADDL單抗)；α -淀粉樣球狀體(ASPD)抗 體(Mitsubishi Pharma Corp. ) ； (xi)源 自 AM792 患者的 PBMC 的抗體 (Neurimmune Therapeutics AG ) ； (xii) BC05 (Takeda) ； (xiii) CEN701-CEN706 抗體 (Centocor/Johnson&Johnson)；和(xiv)PF-CM36O365(還稱為 RN-I2I9(h2286)，來自 Pfizer/Rinat Neurosciences )。所有這些抗體可各根據(jù)本發(fā)明的任何方法使用。如US 6，387，674和WO 99/06536中的描述，ABP 102抗體裂解聚集的A β。如US 20070166311 中的描述，ACI-01Ab7C2 抗體結(jié)合至 Αβ 肽的殘基 10-20 間。IVIg Gammagard SD免疫球蛋白抗體描述于，例如Baxter. com的Baxter生物科學(xué)網(wǎng)站。BAN 2401抗體為 一種結(jié)合A β原纖維的人源化抗體，其描述于如WO 05/123775中。人類R_1450HuCAL抗體 具有雙重266/3D6表位。人源化LY2062430抗體(IgG)結(jié)合至Αβ肽的殘基16-23間且描 述于如美國(guó)專利第7，195，761號(hào)中。人源化11306抗體結(jié)合至4 0肽的殘基1_5間且描述 于如美國(guó)專利第7，318，923號(hào)中。80)5抗體結(jié)合々0表位的C末端且描述于Asami-Odaka 等人(2005)Neurodegenerative Diseases 2:36-43 中。CEN701-CEN706 抗體描述于如 WO 05/028511中。人源化PF-04360365抗體結(jié)合至Aβ肽的殘基28-40間且描述于如WO 04/032868 中。本文所描述的任何抗體或抗體片段可利用標(biāo)準(zhǔn)方法來設(shè)計(jì)或制備，如US 20040038304、 US 20070020685、 US 200601660184、 US20060134098、 US 20050255552、 US 20050130266、US 2004025363、US 20040038317、US 20030157579 和 US 7，335，478 中所揭示的。上述的任何抗體可制造成具有不同的同種型或突變同種型以控制結(jié)合不同F(xiàn)c Y 受體的程度。缺乏Fc區(qū)的抗體(例如，F(xiàn)ab片段)無(wú)法結(jié)合Fc γ受體。同種型的選擇還影 響與Fc γ受體的結(jié)合。不同人類IgG同種型對(duì)3種Fc γ受體Fc γ RI、Fc γ RII和Fc YRIII 的各自親和力已被確定。(參見，Ravetch&Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9，457 (1991))。 Fc YRI為以單體形式結(jié)合IgG的高親和力受體，后兩者為僅以多聚形式結(jié)合IgG的低親 和力受體。一般而言，IgGl和IgG3 二者對(duì)所有三種受體均具有顯著的結(jié)合活性，IgG4僅 對(duì)Fc γ RI且IgG2僅對(duì)一種類型的Fc y RII (稱為IIaui)具結(jié)合活性(參見，Parren等人， J. Immunol. 148,695(1992))。因此，當(dāng)需要與Fc γ受體加強(qiáng)結(jié)合時(shí)通常選擇人類同種型 IgGl，而較弱的結(jié)合通常選擇IgG2。所有同種型中，鄰接或接近絞鏈區(qū)中的部位的突變(例如以另一殘基取代殘基234、235、236和/或237)可降低對(duì)Fc γ受體的親和力，尤其是Fc γ RI受體(參見如US 6，624，821)。任選地，位置234、236和/或237被丙氨酸取代而位置235被谷氨酰胺取代。 (參見例如US 5，624，821)。人類IgG2同種型中缺少位置236。人類IgG2的位置234,235 和 237 處的示范性氨基酸區(qū)段為 Ala Ala Gly, Val Ala Ala、Ala Ala Ala、Val Glu Ala 和Ala Glu Ala。人類同種型IgGl的突變體的優(yōu)選組合為L(zhǎng)234A、L235A和G237A。特別優(yōu) 選的抗體為具有人類同種型IgG和Fc區(qū)的這三種突變的bapineuzumab。降低與Fc γ受 體結(jié)合的其它取代為Ε233Ρ突變(尤其是在小鼠IgGl中)和D265A(尤其是在小鼠IgG2a 中)。降低Fc和/或Clq結(jié)合的突變和突變組合的其它實(shí)例描述于實(shí)施例中(E318A/K320A/ R322A(尤其是在小鼠 IgGl 中)，L235A/E318A/K320A/K322A(尤其是在小鼠 IgG2a 中))。 類似地，人類IgG4中的殘基241 (Ser)可被如脯氨酸取代以干擾Fc結(jié)合。
恒定區(qū)中可制造另外的突變以調(diào)節(jié)效應(yīng)子活性。例如，可在IgG2a恒定區(qū)的 A330S、P331S或此二處制造突變。對(duì)于IgG4，可在E233P、F234V和L235A制造突變，并帶有 G236缺失，或其任何組合。IgG4還可具有一個(gè)或兩個(gè)下列突變S228P和L235E。使用中斷 的恒定區(qū)序列來調(diào)節(jié)效應(yīng)子功能進(jìn)一步描述于，例如WO 06/118959和W006/036291中。人類IgG的恒定區(qū)中可制造另外的突變以調(diào)節(jié)效應(yīng)子活性(參見，如WO 06/03291)。這些包括對(duì)人類 IgGl 的下列取代(i) A327G、A330S、P331S ； (ii)E233P、L234V、 L235A、G236 缺失；(iii)E233P、L234V、L235A ； (iv)E233P、L234V、L235A、G236 缺失、A327G、 A330S、P331S ；和(ν)E233P、L234V、L235A、A327G、A330S、P331S?？贵w對(duì)FcR的親和力可通過將重鏈恒定區(qū)中的某些殘基進(jìn)行突變來改變。例如， 破壞人類IgGl的糖基化部位可降低FcR結(jié)合，從而降低抗體的效應(yīng)子功能(參見，例如WO 06/03629)。三肽序列NXS、NXT和NXC (其中X為脯氨酸外的任何氨基酸)為將N殘基糖基 化的酶促識(shí)別部位。該三肽氨基酸的任何破壞(尤其是在IgG的CH2區(qū)中)將阻止該部位 的糖基化。例如，人類IgGl的N297的突變阻止糖基化且降低抗體與FcR結(jié)合。以下顯示數(shù)種示范性人源化3D6抗體和其組成部分的序列。人類恒定區(qū)顯示出 在不同個(gè)體間具有同種異型變化和異構(gòu)同種異型(isoallallotypic)變化，S卩，該恒定區(qū) 在不同個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)多形性位置處可能不同。異構(gòu)同種異型不同于同種異型之處 在于識(shí)別異構(gòu)同種異型的血清結(jié)合一個(gè)或多個(gè)其它同種型的非多形性區(qū)。以下顯示的 3D6 (AAB-001)的IgGl恒定區(qū)的同種異型為Glmz，其在位置356處具有Glu，位置358處具 有Met。以下顯示的κ恒定區(qū)的同種異型為Km3，其在位置153處具有Ala，位置191處具有 Val。不同的同種異型為Km(I)，其分別在位置153處具有Val，位置191處具有Leu。同種 異型變體在 J Immunogen 3 :357_362 (1976)和 Loghem，.MonogrAllergy 19 :40_51(1986) 中綜述。包括闡述的恒定區(qū)的其它同種異型和異構(gòu)同種異型變體。還包括具有占據(jù)天然同 種異型中的多形性位置的殘基的任何排列的恒定區(qū)。其它重鏈IgGl同種異型的實(shí)例包括 Glm(f)、Glm(a)和Glm(x)。Glm(f)與Glm(z)的不同處在于其在位置214處具有Arg而非 Lys0 Glm(a)在位置 355-358 處具有氨基酸 Arg、Asp、Glu、Leu。人源化3D6全長(zhǎng)輕鏈(信號(hào)序列下方劃線)(bapineuzumab和AAB-003)MDMRVPAQLLGLLMLffVSGSSGDVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNffLLQKPGQ SPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO 47) 人源化3D6全長(zhǎng)輕鏈，不包括信號(hào)序列(bapineuzumab和AAB-003) DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSG
SGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP
REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO 48)編碼人源化3D6輕鏈編碼序列的DNA (信號(hào)序列下方劃線)(bapineuzumab和 AAB-003)ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTGGGTGTCCGGCTCCTCCGGCGAC GTGGTGATGACCCAGTCCCCCCTGTCCCTGCCCGTGACCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCTCCCA GTCCCTGCTGGACTCCGACGGCAAGACCTACCTGAACTGGCTGCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCGCCTGA TCTACCTGGTGTCCAAGCTGGACTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTG AAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCTGGCAGGGCACCCACTTCCCCCGCACCTTCGG CCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGT TGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTG GATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAG CAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGA GCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO 49)人類重鏈恒定區(qū)，IgGl同種型，L234A/G237AASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCW VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 50)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCW VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO :51)。人源化3D6全長(zhǎng)重鏈(IgGl同種型，L234A/G237A)，包括信號(hào)序列(下方劃線)MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLEffVAS IRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSR EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 52)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。
MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLE WVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO :53)。人源化3D6全長(zhǎng)重鏈，不包括信號(hào)序列(IgGl同種型，L234A/G237A)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS TYRVVSVLTVLHQDffLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 54)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO 55)。人類重鏈恒定區(qū)，IgG4同種型，S241P (Kabat編號(hào))；S228P(EU編號(hào))ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV SQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO 56)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV SQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO 57)
人源化3D6全長(zhǎng)重鏈(IgG4同種型，S241P)，包括信號(hào)序列(下方劃線) MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLEffVAS IRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGV EVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNH YTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO 58)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLEffVAS IRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNV DHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGV EVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNH YTQKSLSLSLG(SEQ ID NO :59)。人源化3D6重鏈，不包括信號(hào)序列(IgG4同種型，S241P)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO 60)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO 61)。人類重鏈恒定區(qū)，IgGl同種型(AAB-003)，L234A/L235A/G237AASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 62)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO :63)。人源化3D6全長(zhǎng)重鏈，包括信號(hào)序列(IgGl同種型，L234A/L235A/G237A) :AAB_003MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLEffVAS IRSGGGRTYYSDNVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 64)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。MEFGLSffLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSffVRQAPGKGLEffVA SIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGP SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY ICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO :65)。人源化3D6重鏈，不包括信號(hào)序列(IgGl同種型，L234A/L235A/G237A) :AAB_003EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 66)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO 67)。編碼人源化3D6重鏈編碼區(qū)的DNA，包括信號(hào)序列(下方劃線)(IgGl同種型， L234A/L235A/G237A) :ΑΑΒ_003ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTG CTGGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCTCCCTGCGCCTGTCCTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTC CAACTACGGCATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCTCCATCCGCTCCGGCGGCG GCCGCACCTACTACTCCGACAACGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCCGCGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGCGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGCGCTACGACCACTACTCCGGCTCCTCCGA CTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGCGTCGACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCT CCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCT CAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCA ACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA GCCGCTGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGT CACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGC ATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCAC CAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCAT CTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACC AGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCG GAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGA CAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGA AGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAATGA(SEQ ID NO 68)bapineuzumab的全長(zhǎng)重鏈，不包括信號(hào)序列，IgGl同種型，無(wú)Fc突變EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS TYRVVSVLTVLHQDffLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO 69)如以下指出的，C-末端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO 70)在某些抗體中，人類IgG重鏈恒定區(qū)的位置234、235和237可分別為AAA、分別為 LLA、分別為L(zhǎng)AG、分別為ALG、分別為AAG、分別為ALA、或分別為L(zhǎng)AA。如上所示，AAB-003為 bapineuzumab的L234A、L235A和G237A變體(g卩，具有與bapineuzumab相同的氨基酸序 列，除了 L234A、L235A和G237A突變，丙氨酸(A)為變體氨基酸以外)。如同bapineuzumab， AAB-003具有全長(zhǎng)的人類κ輕鏈恒定區(qū)和全長(zhǎng)的人類IgGl重鏈恒定區(qū)(在bapineuzumab 或AAB-003中，C末端賴氨酸殘基有時(shí)在細(xì)胞內(nèi)裂解，有時(shí)從最終產(chǎn)品中遺漏)。雖然AAB-003中的三種突變接近絞鏈區(qū)而不是補(bǔ)體結(jié)合區(qū)，但相對(duì)于 bapineuzumab,AAB-003與Fc γ受體和Clq的結(jié)合降低。因此，ΑΑΒ-003抗體具有降低的引起吞噬作用和補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的能力。此外，AAB-003與具有少于AAB-003中所存在的三個(gè)突變 的以其它方式相同的抗體(如在殘基234和237處具有取代)相比，顯示與人類FcyRII 的結(jié)合降低，這表示AAB-003FC區(qū)中所有的三個(gè)突變有助于降低效應(yīng)子功能。重鏈恒定區(qū) 中減少與Fc γ受體和/或Clq相互作用的突變可減少小鼠模型中的微量出血，而不消除有 用的活性。小鼠中的微量出血為一種可能有助于人體中出現(xiàn)血管性水腫的因素。帶有這類 突變的抗體保留抑制認(rèn)知衰退的能力和清除淀粉樣沉積物的能力。類似地，重鏈恒定區(qū)突變體還可兼有上述的可變區(qū)序列，例如人源化12A11和 12B4抗體所具有的。下表顯示帶有上述抗體的突變的重鏈可變區(qū)和重鏈恒定區(qū)的示范組 合。表中所示的特定抗體(如12A11)的重鏈可與上述的用于與輕鏈恒定區(qū)連接的抗體的 任何輕鏈可變區(qū)配對(duì)，例如如下列的人類κ輕鏈恒定區(qū)RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO 85)
或其同種異型或異構(gòu)同種異型。表 1全長(zhǎng)重鏈SEQ ID NO與各自可變區(qū)和恒定區(qū)SEQ ID NO的關(guān)聯(lián)
~lm重鏈可變區(qū)重鏈恒定區(qū)
~10D5(版本 1)950
951
956
957
962
963
~12B43250
3251
3256
3257
3262
3263
~12A11 (版本 1) Π50Π56
Π57
Π62
Π63
~12Α11 (版本 2) 1250
1251
1256
1257
1262
1263 ~12Α11 (版本 2. 1) 1350
1351表 1全長(zhǎng)重鏈SEQ ID NO與各自可變區(qū)和恒定區(qū)SEQ ID NO的關(guān)聯(lián)
抗體重鏈可變區(qū)重鏈恒定區(qū)
1356
1357
1362
1363 ~12A11 (版本 3) 1450
1451 1456~~1457
1462
1463 ~12A11 (版本 4. 1) 1550
1551 1556 1557 1562
1563 ~12A11 (版本 4. 2) 1650
1651 1656 1657 1662
1663 ~12A11 (版本 4. 3) 1750
1751 1756 1757表 1 全長(zhǎng)重鏈SEQ ID NO與各自可變區(qū)和恒定區(qū)SEQ ID NO的關(guān)聯(lián)
抗體重鏈可變區(qū)重鏈恒定區(qū)
1762~~1763
~12A11 (版本 4. 4) 1850
1851
1856
1857
1862 1863 ~12A11 (版本 5. 1) 1950
1951 1956 1957 1962
1963 ~12A11 (版本 5. 2) 2050
2051 2056 2057 2062
2063 ~12A11 (版本 5. 3) 2150
2151 2156 21572162
2163表1全長(zhǎng)重鏈SEQ ID NO與各自可變區(qū)和恒定區(qū)SEQ ID NO的關(guān)聯(lián)
抗體重鏈可變區(qū)重鏈恒定區(qū)
~12A11 (版本 5. 4) 2250
2251 2256 2257 2262
2263 ~12A11 (版本 5. 5) 2350
2351 2356 2357 2362
2363 ~12A11 (版本 5. 6) 2450
2451 2456 2457 2462 2463~12A11 (版本 6. 1) 2550
2551
2556
2557
2562
2563 ~12A11 (版本 6. 2) 2650
2651表1全長(zhǎng)重鏈SEQ ID NO與各自可變區(qū)和恒定區(qū)SEQ ID NO的關(guān)聯(lián)
~lm重鏈可變區(qū)重鏈恒定區(qū)
2656
2657
2662
2663 ~12A11 (版本 6. 3) 2750
2751 2756 2757 2762
2763 ~12A11 (版本 6. 4) 2850
285權(quán)利要求
一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向帶有零個(gè)ApoE4等位基因(“非ApoE4攜帶者患者”)并患有阿爾茨海默氏病的患者施用有效方案的抗體，該抗體特異性結(jié)合Aβ的N 末端表位。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗體特異性結(jié)合在以下殘基中的表位A β的殘基1-7 ；A β的殘基1-5 ；或A β的殘基3-7。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在約0.15mg/kg至約2mg/kg范圍中的抗體劑 量通過靜脈內(nèi)輸注施用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述劑量每隔以下間隔施用4至16周；10至14周；或13周。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的方法，其中所述劑量是約0.5mg/kg至約2mg/kg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號(hào) PTA-5130)的人源化形式，而且重鏈恒定區(qū)中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala 占據(jù)，其中所述位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法，還包括監(jiān)控血管性水腫。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，包括向患者施用皮質(zhì)類固醇以治療由所述監(jiān)控所檢測(cè) 到的血管性水腫。
10.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括以有效保持抗體的平均血清濃度在約 0. 1 μ g/ml至約60 μ g/ml的范圍中的方案向非ApoE4攜帶者患者施用特異性識(shí)別A β的 N-末端區(qū)的抗體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中患者體內(nèi)所述抗體的最高血清濃度低于約 28 μ g抗體/ml血清。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述最高血清濃度在約4-28μ g抗體/ml血清 的范圍中。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號(hào)PTA-5130) 的人源化形式，而且重鏈恒定區(qū)中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala占據(jù)，其中 所述位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
15.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括以有效實(shí)現(xiàn)平均血漿Αβ濃度為至少 450pg/ml的方案向非ApoE4攜帶者患者施用特異性識(shí)別Αβ的N-末端區(qū)的抗體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述平均血漿Αβ濃度在約600pg/ml至約 3000pg/ml的范圍中。
17.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括以有效實(shí)現(xiàn)平均血漿Αβ濃度為至少 450pg/ml的方案向非ApoE4攜帶者患者施用特異性識(shí)別Aβ的N-末端區(qū)的抗體。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述平均血漿Αβ濃度在約600pg/ml至約3000pg/ml的范圍中。
19.一種在帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者(“非ApoE4攜帶者患者”)中減少認(rèn)知衰 退的方法，包括以相對(duì)于未被施用抗體的對(duì)照患者有效減少患者認(rèn)知衰退的方案向患者施用特 異性結(jié)合A β的N-末端表位的抗體；其中所述非ΑροΕ4攜帶者患者和所述對(duì)照患者已被診斷為患有輕度至中度阿爾茨海默氏??；而且所述認(rèn)知衰退通過ADAS-COG、NTB、MMSE或CDR-SB測(cè)量。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述抗體通過靜脈內(nèi)輸注以約0.15mg/kg至約 2mg/kg范圍中的劑量施用。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號(hào) PTA-5130)的人源化形式，而且重鏈恒定區(qū)中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala 占據(jù)，其中所述位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
22.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
23.一種在帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者(“非ApoE4攜帶者患者”)中降低腦容量 減少的方法，包括以相對(duì)于未被施用抗體的對(duì)照患者有效降低非ApoE4攜帶者患者腦容量減少的 方案向非ApoE4攜帶者患者施用特異性結(jié)合Αβ的N-末端表位的抗體；其中所述非ΑροΕ4攜帶者患者和所述對(duì)照患者已被診斷為患有輕度至中度阿爾茨海 默氏病。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述抗體通過靜脈內(nèi)輸注以約0.15mg/kg至約 2mg/kg范圍中的劑量施用。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號(hào) PTA-5130)的人源化形式，而且重鏈恒定區(qū)中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala 占據(jù)，其中所述位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
26.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述腦容量減少通過MRI測(cè)量。
28.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向患有該疾病并帶有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的 ApoE4等位基因的患者經(jīng)皮下施用有效方案的抗體，該抗體結(jié)合于A β的N-末端表位。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，還包括監(jiān)控血管性水腫。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述抗體以0.01-0. 6mg/kg的劑量和每周一次 與每月一次之間的頻率施用。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述抗體以0.05-0. 5mg/kg的劑量施用。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述抗體以l_40mg的劑量和每周一次與每月一 次之間的頻率施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求28-32任一項(xiàng)所述的方法，還包括監(jiān)控血管性水腫。
34.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括向患有所述疾病并帶有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者施用有效方案的抗體，該抗體結(jié)合于A β的N-末端表位；向患者施用皮質(zhì)類固醇以治療由所述抗體的施用所導(dǎo)致的血管性水腫。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，還包括監(jiān)控患者的血管性水腫。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中在血管性水腫期間的所述抗體的施用劑量或頻 率相對(duì)于血管性水腫之前的劑量或頻率被減少或消除。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中在血管性水腫消退之后的所述抗體的施用劑量 或頻率相對(duì)于血管性水腫之前或期間的劑量或頻率被增加。
38.一種在特征為腦中Αβ淀粉樣沉積物的淀粉樣疾病的患者群體中治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防 的方法，包括取決于患者體內(nèi)存在ApoE的哪種等位基因型而向群體中不同患者施用不同方案；其 中至少一種方案包括向患者施用Αβ抗體。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中第一方案包括向患者施用Αβ抗體而第二方案 缺少A β抗體或誘導(dǎo)A β抗體的藥劑，而且所述第一方案施用于帶有零個(gè)拷貝的ΑροΕ4等 位基因的患者而所述第二方案施用于帶有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的ΑροΕ4等位基因的患者。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述不同方案包括各包括施用Aβ抗體的第一 方案和第二方案；而且所述第二方案在以下(i)-(vi)的至少一個(gè)方面不同于所述第一方 案(i)減少了抗體的劑量；( )減少了抗體的施用頻率；(iii)減少了抗體引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力；(iv)減少了抗體的平均血清濃度；(ν)減少了抗體的最高血清濃度；(vi)相對(duì)于疾病演進(jìn)，治療開始的時(shí)間更早；由此施用第一方案和第二方案以使以下(a)、(b)和(c)的至少一種發(fā)生(a)所述第二方案施用于帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者；(b)所述第二方案施用于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者；和/或(c)所述第二方案施用于帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。
41.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述第一方案包括施用第一Αβ抗體而所 述第二方案包括施用第二 Αβ抗體，而且所述第二抗體與所述第一抗體相比降低了對(duì)Fc γ 受體和/或Clq的結(jié)合，并且所述第一抗體施用于帶有零個(gè)拷貝的ΑροΕ4等位基因的患者 而所述第二抗體施用于帶有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的ΑροΕ4等位基因的患者。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述第二抗體的恒定區(qū)中具有降低對(duì)Fcγ受體 和/或Clq結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)突變，所述突變不存在于第一抗體中。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)突變是在重鏈恒定區(qū)中選自由 位置234、235、236和237 (EU編號(hào))所組成的組的位置。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)突變是在位置234、235和237的突變。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)突變是L234A、L235A和G237A。
46.根據(jù)權(quán)利要求42-45任一項(xiàng)所述的方法，其中所述恒定區(qū)的同種型是人類IgGl。
47.根據(jù)權(quán)利要求42-45任一項(xiàng)所述的方法，其中所述恒定區(qū)的同種型是人類IgGl。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述第一抗體是bapineuzumab而所述第二抗體 是 bapineuzumab 的 L234A、L235A、G237A 變體。
49.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述第一方案包括施用第一A β抗體而所 述第二方案包括施用第二Αβ抗體，所述第一抗體是人類IgGl同種型而所述第二抗體是人 類IgG4同種型，而且所述第一抗體施用于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第 二抗體施用于帶有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。
50.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。
51.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，還包括確定患者體內(nèi)存在ApoE的哪種等位基因。
52.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述不同方案中施用抗體的劑量不同。
53.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述不同方案中施用抗體的頻率不同。
54.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述不同方案中施用抗體的類型不同。
55.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述抗體的劑量和/或所述抗體的施用 頻率和/或所述抗體引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力在以下情況中減少(a)帶有兩 個(gè)ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)ApoE4等位基因的患者；和/或(b)帶有一個(gè)拷 貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)帶 有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。
56.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述藥劑的劑量和/或所述藥劑的施用頻 率和/或所述藥劑引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力在帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因 的患者中比帶有ApoE4等位基因的零個(gè)ApoE4等位基因的患者中減少。
57.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述群體中帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基 因的患者被施用0. 15-lmg/kg的劑量的特異性結(jié)合在A β的殘基1-11中的抗體，而且所述 群體中帶有零個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者被施用0. 5-2mg/kg的劑量的特異性結(jié)合在A β的 殘基1-11中的抗體。
58.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述群體中帶有一個(gè)或兩個(gè)ΑροΕ4等位基 因的患者被施用比帶有零個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者更低劑量的藥劑直到血管性水腫出現(xiàn) 和消退，而且此后施用相同劑量的藥劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述群體中帶有一個(gè)或兩個(gè)ΑροΕ4等位基 因的患者被施用以比帶有零個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者更低頻率的施用藥劑直到血管性水 腫出現(xiàn)和消退，而且此后施用相同劑量的藥劑。
60.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述群體中帶有一個(gè)或兩個(gè)ΑροΕ4等位基 因的患者被施用與bapineuzumab相比具有減少的引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力的 抗體。
61.根據(jù)權(quán)利要求38-60任一項(xiàng)所述的方法，還包括監(jiān)控群體中至少一些患者的血管 性水腫。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述監(jiān)控通過MRI進(jìn)行。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述群體中帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者未 被MRI監(jiān)控。
64.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述抗體結(jié)合于在Aβ的殘基1-11中的表位。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述抗體具有人類IgGl同種型。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
67.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述抗體與bapineuzumab相比具有減少 的引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力。
68.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、 L235A, G237A 變體。
69.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者被 施用1-3次給藥的人源化266抗體，然后是bapineuzumab的繼續(xù)給藥，而且?guī)в辛銈€(gè)ApoE4 等位基因的患者被施用相同總數(shù)量的給藥但都是bapineuzumab。
70.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者被 施用人源化266抗體而帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者被施用bapineuzumab。
71.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，其中所述抗體是人源化266。
72.ApoE4拷貝數(shù)的測(cè)量在選擇用于治療或預(yù)防特征為患者腦中淀粉樣沉積物的疾病 的不同方案中的用途，其中第一方案和第二方案的至少一種包括施用Αβ抗體。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的用途，其中所述不同方案包括第一方案和第二方案，其中 所述第一方案和所述第二方案各包括施用Aβ抗體，而且所述第二方案在以下(i)-(vi)的 至少一個(gè)方面不同于所述第一方案(i)減少了抗體的劑量；( )減少了施用抗體的頻率；(iii)減少了抗體劑引起淀粉樣沉積物的清除反應(yīng)的能力；(iv)減少了抗體的平均血清濃度；(ν)減少了抗體的最高血清濃度；(vi)相對(duì)于疾病演進(jìn)，治療開始的時(shí)間更早；由此(a)至(c)的至少一種發(fā)生(a)所述第二方案施用于帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者；(b)所述第二方案施用于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者；和(c)所述第二方案施用于帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者而所述第一方案施用 于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者。
74.ApoE4拷貝數(shù)的測(cè)量在制備用于治療阿爾茨海默氏病的藥物中的用途，其中所述藥 物包括A β抗體。
75.—種對(duì)正在經(jīng)受用Αβ抗體治療或預(yù)防特征為腦中Aβ淀粉樣沉積物的疾病的患 者群體進(jìn)行監(jiān)控的方法，所述方法包括對(duì)群體中不同患者進(jìn)行血管性水腫的不同監(jiān)控方案，其中所述監(jiān)控頻率在以下情況中 較大(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4的患者；(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的 患者；和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的^^ ο
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。
77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，還包括確定群體中每個(gè)患者體內(nèi)存在ApoE的哪種等 位基因型。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述監(jiān)控是通過腦成像。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述監(jiān)控是通過MRI。
80.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中帶有一個(gè)ApoE4等位基因的患者比帶有零個(gè) ApoE4等位基因的患者更頻繁地受到監(jiān)控。
81.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中帶有兩個(gè)ApoE4等位基因的患者比帶有一個(gè) ApoE4等位基因的患者更頻繁地受到監(jiān)控。
82.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中帶有一個(gè)ApoE4等位基因的患者比帶有零個(gè) ApoE4等位基因的患者更頻繁地受到監(jiān)控。
83.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者的血管性水腫 未被MRI監(jiān)控。
84.—種對(duì)正在經(jīng)受用誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑治療或預(yù)防特征為腦中Aβ淀粉樣沉積物 的疾病的患者群體進(jìn)行監(jiān)控的方法，所述方法包括對(duì)群體中不同患者進(jìn)行血管性水腫的不同監(jiān)控方案，其中所述監(jiān)控頻率在以下情況中 較大(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4的患者；(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的 患者；和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的^^ ο
85.一種在特征為腦中Αβ淀粉樣沉積物的疾病的患者中治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括向帶有至少一個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者施用針對(duì)在Αβ的殘基1-11中的表位的抗體 或誘導(dǎo)這樣的A β抗體的藥劑，并通過MRI監(jiān)控患者的血管性水腫。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號(hào)ΡΤΑ-5130) 的人源化形式，而且重鏈恒定區(qū)中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala占據(jù)，其中 所述位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
87.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
88.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、G237A變體，并包含具有包括SEQ ID NO :48在內(nèi)的氨基酸序列的人源化輕鏈以及具有包括 SEQ ID NO 66或67在內(nèi)的氨基酸序列的人源化重鏈。
89.一種在帶有至少一個(gè)ApoE4等位基因的患者中對(duì)特征為腦中Αβ淀粉樣沉積物的 疾病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括在血管性水腫出現(xiàn)之前向患者施用第一方案，并在血管性水腫消退之后向患者施用第 二方案；其中所述第一方案和所述第二方案各包括施用Αβ抗體；其中所述第一方案在以下 (i)-(iii)的至少一個(gè)方面不同于所述第二方案 (i)減少了抗體的劑量； ( )減少了抗體的施用頻率； (iii)減少了抗體清除淀粉樣沉積物的能力。
90.一種在帶有至少一個(gè)ApoE4等位基因的患者中對(duì)特征為腦中Αβ淀粉樣沉積物的 疾病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括在血管性水腫出現(xiàn)之前向患者施用第一方案，并在血管性水腫消退之后向患者施用第二方案；其中所述第一方案和所述第二方案各包括在施用于患者時(shí)誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑的施 用；其中所述第一方案在以下(i)-(iii)的至少一個(gè)方面不同于所述第二方案 (i)減少了藥劑的劑量； ( )減少了藥劑的施用頻率； (iii)減少了藥劑清除淀粉樣沉積物的能力。
91.根據(jù)權(quán)利要求89或90所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。
92.根據(jù)權(quán)利要求89或90所述的方法，其中所述患者帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因。
93.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述第一方案和所述第二方案各包括向患 者施用特異性結(jié)合在Αβ的殘基1-11中的表位的抗體，而且在血管性水腫出現(xiàn)之前以 0. 15-lmg/kg的劑量施用抗體并在血管性水腫消退之后以0. 5-2mg/kg的劑量施用抗體。
94.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
95.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體。
96.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體，并包含具有包括SEQ ID NO :48在內(nèi)的氨基酸序列的人源化輕鏈和具有包括 SEQ ID NO :66或67在內(nèi)的氨基酸序列的人源化重鏈。
97.一種在患者中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括向患者向帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因的患者施用特異性結(jié)合在Αβ的殘基 1-11中的表位的抗體，其中所述抗體以如下的方案施用通過靜脈內(nèi)施用按季度施用 0. 15-lmg/kg抗體或以產(chǎn)生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量、頻率和途徑施 用。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號(hào)PTA-5130) 的人源化形式，而且重鏈恒定區(qū)中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala占據(jù)，其中所述位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
99.根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
100.根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體，并包含具有包括SEQ ID NO 48在內(nèi)的氨基酸序列的人源化輕鏈和具有包括 SEQ ID NO 66或67在內(nèi)的氨基酸序列的人源化重鏈。
101.根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法，其中所述劑量是0.5mg/kg。
102.一種在患者中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括向患者向帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者施用特異性結(jié)合在Αβ的殘基1-11中的表 位的抗體，其中所述抗體的劑量是通過靜脈內(nèi)施用按季度施用0. 5-2mg/kg，或以產(chǎn)生相等 的血清濃度或曲線下面積的施用劑量、頻率和途徑施用。
103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號(hào) PTA-5130)的人源化形式，而且重鏈恒定區(qū)中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala 占據(jù)，其中所述位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
104.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
105.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體，并包含具有包括SEQ IDNO :48在內(nèi)的氨基酸序列的人源化輕鏈和具有包括SEQ ID NO 66或67在內(nèi)的氨基酸序列的人源化重鏈。
106.一種在患者群體中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括向患者施用特異性結(jié)合在Αβ的殘基1-11中的表位的抗體，其中所述抗體在帶有一個(gè) 或兩個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者群體中以0. 15-lmg/kg的劑量施用，在帶有零個(gè)ApoE4等位 基因的患者群體中以0. 5-2. 5mg/kg的劑量施用，而且在帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者中 的平均劑量更高。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中所述抗體是小鼠3D6抗體(ATCC編號(hào) PTA-5130)的人源化形式，而且重鏈恒定區(qū)中的位置234、235和237分別被Ala、Ala和Ala 占據(jù)，其中所述位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
108.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab。
109.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體，并包含具有包括SEQ IDNO :48在內(nèi)的氨基酸序列的人源化輕鏈和具有包括SEQ ID NO 66或67在內(nèi)的氨基酸序列的人源化重鏈。
110.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中所述劑量在帶有一個(gè)或兩個(gè)ApoE4等位基因 的患者群體中是0. 5mg/kg,而在帶有零個(gè)ApoE4等位基因的患者群體中是2mg/kg。
111.一種對(duì)特征為患者腦中Αβ沉積的沉積的疾病實(shí)現(xiàn)預(yù)防的方法，包括施用有效方案的作為Aβ抗體的藥劑或在施用于患者時(shí)誘導(dǎo)Aβ抗體的藥劑，其中所 述患者帶有至少一個(gè)ΑροΕ4等位基因。
112.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中所述患者帶有兩個(gè)ΑροΕ4等位基因。
113.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中所述患者是無(wú)癥狀的。
114.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中所述患者的簡(jiǎn)式心智測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)是27或更高。
115.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中所述患者的簡(jiǎn)式心智測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)是20-26。
116.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中所述患者至少六十歲。
117.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，還包括確定患者體內(nèi)ApoE4等位基因的數(shù)目。
118.—種對(duì)特征為患者腦中Αβ淀粉樣沉積物的疾病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括施用各包括向患者施用Aβ抗體的第一方案和第二方案； 監(jiān)控患者的血管性水腫； 如果血管性水腫不出現(xiàn)則保持第一方案；而且 如果血管性水腫出現(xiàn)則向患者施用第二方案，其中所述第二方案在以下(i)-(v)的至少一個(gè)方面不同于所述第一方案 (i)減少了抗體的劑量； ( )減少了抗體的施用頻率；(iii)結(jié)合Fcγ受體的能力減少的不同抗體；(iv)結(jié)合Clq的能力減少的不同抗體； (ν)不施用A β抗體；其中至少在血管性水腫的持續(xù)期間保持所述第二方案。
119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中所述第一方案中的抗體是特異性結(jié)合在Αβ 的殘基1-11中的表位的抗體。
120.根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中所述第一抗體是bapineuzumab而所述第二抗 體是bapineuzumab的L234A、L235A、G237A變體，并包含具有包括SEQ ID NO 48在內(nèi)的氨 基酸序列的人源化輕鏈和具有包括SEQ ID NO :66或67在內(nèi)的氨基酸序列的人源化重鏈。
121.—種在患者群體中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括向患者施用特異性結(jié)合在Αβ的殘基1-11中的表位并且在恒定區(qū)中具有減少對(duì)Fc γ 受體和/或Clq結(jié)合的突變的抗體，其中以相同劑量和/或頻率向各患者施用所述抗體而 不論患者體內(nèi)ΑροΕ4等位基因的數(shù)目。
122.根據(jù)權(quán)利要求121所述的方法，其中所述抗體是bapineuzumab的L234A、L235A、 G237A變體，并包含具有包括SEQ IDNO :48在內(nèi)的氨基酸序列的人源化輕鏈和具有包括SEQ ID NO 66或67在內(nèi)的氨基酸序列的人源化重鏈。
123.根據(jù)權(quán)利要求121所述的方法，還包括監(jiān)控患者血管性水腫的步驟。
124.—種在患者群體中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括向群體中的一些患者施用Αβ抗體，其中所述群體中帶有零個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者 接受所述抗體而所述群體中帶有兩個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者不接受所述抗體。
125.根據(jù)權(quán)利要求124所述的方法，其中所述群體中帶有一個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者 不接受所述抗體。
126.—種在患者群體中對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括向群體中的一些患者施用在施用時(shí)誘導(dǎo)Αβ抗體的藥劑，其中所述群體中帶有零個(gè) ΑροΕ4等位基因的患者接受所述藥劑而所述群體中帶有兩個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者不接受 所述藥劑。
127.根據(jù)權(quán)利要求126所述的方法，其中所述群體中帶有一個(gè)ΑροΕ4等位基因的患者 不接受所述藥劑。
128.—種對(duì)特征為患者腦中Αβ沉積的疾病進(jìn)行治療或?qū)崿F(xiàn)預(yù)防的方法，包括向患者施用有效方案的人源化抗體；其中所述人源化抗體包含SEQ ID NO 2的成熟輕鏈可變區(qū)序 列和SEQ ID NO 3的成熟重鏈可變區(qū)序列以及帶有L234A、L235A和G237A突變的IgGl同 種型的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置以EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
129.根據(jù)權(quán)利要求128所述的方法，其中所述患者帶有至少一個(gè)ApoE4等位基因。
130.根據(jù)權(quán)利要求128所述的方法，其中所述劑量是0.15-lmg/kg。
131.根據(jù)權(quán)利要求128所述的方法，其中所述劑量是0.15-2mg/kg。
132.根據(jù)權(quán)利要求128所述的方法，還包括通過MRI監(jiān)控患者的血管性水腫。
133.根據(jù)權(quán)利要求128所述用于治療患者群體的方法，其中向群體中不同患者施用的 方案不取決于患者體內(nèi)存在的ApoE4等位基因數(shù)目。
134.一種10D5抗體(ATCC編號(hào)PTA-5129)的人源化形式，包含帶有L234A、L235A和 G237A突變的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
135.根據(jù)權(quán)利要求134所述的人源化抗體，包含SEQID NO 8或SEQ ID NO 73的輕 鏈可變區(qū)和SEQ ID NO 9或SEQ ID NO 74的重鏈可變區(qū)。
136.根據(jù)權(quán)利要求134或135所述的人源化抗體，其中所述同種型是人類IgGl、IgG2 或IgG4，優(yōu)選地是IgGl。
137.一種12A11抗體(ATCC編號(hào)PTA-7271)的人源化形式，包含帶有L234A、L235A和 G237A突變的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
138.根據(jù)權(quán)利要求137所述的人源化抗體，包含SEQID NO 10的輕鏈可變區(qū)和SEQ ID NO 11的重鏈可變區(qū)。
139.根據(jù)權(quán)利要求137或138所述的人源化抗體，其中所述同種型是人類IgGl、IgG2 或I gG4，優(yōu)選地是IgGl。
140.一種3D6抗體(ATCC編號(hào)PTA-5130)的人源化形式，包含帶有L234A、L235A禾口 G237A突變的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
141.根據(jù)權(quán)利要求140所述的人源化抗體，其中所述同種型是人類IgGl、IgG2或 IgG4，優(yōu)選地是IgGl。
142.根據(jù)權(quán)利要求141所述的人源化抗體，包含具有包括SEQIDNO :48在內(nèi)的氨基酸 序列的人源化輕鏈和具有包括SEQ ID NO :66或67在內(nèi)的氨基酸序列的人源化重鏈。
143.一種人源化抗體，包含具有包括SEQ ID NO :48在內(nèi)的氨基酸序列的人源化輕鏈 和具有包括SEQ ID NO 66或67在內(nèi)的氨基酸序列的人源化重鏈。
144.一種具有包括SEQ ID NO :68在內(nèi)的序列的分離的核酸，前提是編碼信號(hào)序列的 殘基1-57可存在或可不存在。
145.一種分離的人源化抗體，包含SEQ ID NO :2的成熟輕鏈可變區(qū)序列和SEQ ID NO: 3的成熟重鏈可變區(qū)序列以及帶有L234A、L235A和G237A突變的IgG同種型的人類重鏈恒 定區(qū)，其中位置以EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
146.根據(jù)權(quán)利要求145所述的分離的抗體，具有人類IgGl同種型。
147.—種12B4抗體的分離的人源化形式，其中所述12B4抗體特征為SEQ ID NO :31的 輕鏈可變區(qū)序列和SEQ ID NO 32的重鏈可變區(qū)序列以及帶有L234A、L235A和G237A突變 的IgG同種型的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置以EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
148.根據(jù)權(quán)利要求147所述的分離的抗體，具有人類IgGl同種型。
149.一種266抗體(ATCC編號(hào)PTA-6123)的人源化形式，包含帶有L234A、L235A和 G237A突變的人類重鏈恒定區(qū)，其中位置由EU編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。
150.根據(jù)權(quán)利要求149所述的人源化抗體，包括SEQID NO :33的輕鏈可變區(qū)和SEQ ID NO 34的重鏈可變區(qū)。
151.根據(jù)權(quán)利要求149或150所述的人源化抗體，其中所述同種型是人類IgGl、IgG2 或IgG4，優(yōu)選地是IgGl。
152.一種分離的抗體，包含同種型IgGl的人類重鏈恒定區(qū)，其中在位置234、235和 237 (EU編號(hào))的氨基酸各為丙氨酸。
153.根據(jù)權(quán)利要求152所述的抗體，其中所述人類重鏈恒定區(qū)中位置230-240或 315-325以外的氨基酸不被人類IgGl恒定區(qū)中該位置處非天然存在的氨基酸所占據(jù)。
154.根據(jù)權(quán)利要求153所述的抗體，其中所述人類重鏈恒定區(qū)中位置234、235和237 以外的氨基酸不被人類IgGl恒定區(qū)中該位置處非天然存在的氨基酸所占據(jù)。
155.根據(jù)權(quán)利要求152所述的抗體，其中所述人類重鏈恒定區(qū)包含CH1、鉸鏈、CH2和 CH3 區(qū)。
156.根據(jù)權(quán)利要求152所述的抗體，其中所述人類重鏈恒定區(qū)具有包括SEQID NO 66 或SEQ ID NO :67在內(nèi)的氨基酸序列或這些序列中任一條的同種異型。
157.根據(jù)權(quán)利要求152所述的抗體，其中所述人類重鏈恒定區(qū)具有包括SEQID NO 66 或SEQ ID NO 67在內(nèi)的氨基酸序列。
158.根據(jù)權(quán)利要求152所述的分離的抗體，所述分離的抗體是完全人類抗體。
159.根據(jù)權(quán)利要求152所述的分離的抗體，所述分離的抗體是人源化抗體。
160.根據(jù)權(quán)利要求152所述的分離的抗體，所述分離的抗體是嵌合抗體。
161.一種確定bapineuzumab施用方案的方法，包括為醫(yī)療專業(yè)人員提供說明書，有助 于醫(yī)療專業(yè)人員確定對(duì)帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者的bapineuzumab施用方案。
162.根據(jù)權(quán)利要求161所述的方法，其中所述方案的特征為以0.5-2mg/kg的劑量施用 bapineuzumabο
163.根據(jù)權(quán)利要求161所述的方法，其中所述方案的特征為通過靜脈內(nèi)施用按季度施 用0. 5-2mg/kg的bapineuzumab，或以產(chǎn)生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用劑量 頻率和途徑施用。
164.根據(jù)權(quán)利要求161所述的方法，其中所述方案還包括監(jiān)控患者的血管性水腫。
165.根據(jù)權(quán)利要求164所述的方法，其中所述監(jiān)控方案不同于帶有一個(gè)或者兩個(gè)拷貝 的ApoE4等位基因的患者的監(jiān)控方案。
166.—種確定bapineuzumab施用方案的方法，包括為醫(yī)療專業(yè)人員提供說明書，有助 于醫(yī)療專業(yè)人員確定對(duì)帶有一個(gè)或者兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者的bapineuzumab 施用方案。
167.根據(jù)權(quán)利要求166所述的方法，其中所述方案的特征為以0.15-lmg/kg的劑量施 用 bapineuzumabο
168.根據(jù)權(quán)利要求166所述的方法，其中所述方案的特征為通過靜脈內(nèi)施用按季度施 用0. 15-lmg/kg劑量的bapineuzumab，或以產(chǎn)生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用 劑量頻率和途徑施用。
169.根據(jù)權(quán)利要求161或權(quán)利要求166所述的方法，其中所確定的方案包括第一和第 二方案，其中在血管性水腫出現(xiàn)之前向患者施用第一方案，并在血管性水腫消退之后向患 者施用第二方案；以及其中所述第一方案和所述第二方案各包括施用bapineuzumab ；其中所述第一方案在 以下(i)-(ii)的至少一個(gè)方面不同于所述第二方案(i)減少了bapineuzumab 的劑量；(ii)減少了bapineuzumab的施用頻率。
170.根據(jù)權(quán)利要求161或權(quán)利要求166所述的方法，還包括確定患者中存在的ApoE4 等位基因的數(shù)量的步驟。
171.根據(jù)權(quán)利要求161或權(quán)利要求166所述的方法，還包括為醫(yī)療專業(yè)人員提供 bapineuzumabο
172.根據(jù)權(quán)利要求171所述的方法，其中說明書和bapineuzumab組合提供。
173.根據(jù)權(quán)利要求166所述的方法，其中所述方案還包括監(jiān)控患者的血管性水腫。
174.根據(jù)權(quán)利要求165和權(quán)利要求173所述的方法，其中所述監(jiān)控通過MRI進(jìn)行。
175.根據(jù)權(quán)利要求165和權(quán)利要求173所述的方法，其中通過腦成像監(jiān)控。
176.根據(jù)權(quán)利要求173所述的方法，其中所述監(jiān)控方案不同于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4 等位基因的監(jiān)控方案。
177.根據(jù)權(quán)利要求176所述的方法，其中所述監(jiān)控頻率在以下情況中較大(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的 患者；(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的 患者；和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的^^ ο
178.一種用于確定bapineuzumab施用方案的藥盒，包括為醫(yī)療專業(yè)人員提供的說明 書，有助于醫(yī)療專業(yè)人員確定對(duì)帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者的bapineuzumab施用方案。
179.根據(jù)權(quán)利要求178所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定了特征為以0.5-2mg/kg 的劑量施用bapineuzumab的方案。
180.根據(jù)權(quán)利要求178所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定了通過靜脈內(nèi)施用按季 度施用0. 5-2mg/kg的bapineuzumab，或以產(chǎn)生相等的平均血清濃度或曲線下面積的施用 劑量頻率和途徑施用。
181.根據(jù)權(quán)利要求178所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定了監(jiān)控患者的血管性水腫。
182.根據(jù)權(quán)利要求178所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定了所述監(jiān)控方案不同于 帶有一個(gè)或者兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者的監(jiān)控方案。
183.—種用于確定bapineuzumab施用方案的藥盒，包括為醫(yī)療專業(yè)人員提供的說 明書，有助于醫(yī)療專業(yè)人員確定對(duì)帶有一個(gè)或者兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者的 bapineuzumab Hffl^f胃。
184.根據(jù)權(quán)利要求183所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定了以0.15-lmg/kg的劑 量施用 bapineuzumab。
185.根據(jù)權(quán)利要求183所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定了通過靜脈內(nèi)施用按季 度施用0. 15-lmg/kg劑量的bapineuzumab，或以產(chǎn)生相等的平均血清濃度或曲線下面積的 施用劑量頻率和途徑施用。
186.根據(jù)權(quán)利要求178或權(quán)利要求183所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定了所確 定的方案包括第一和第二方案，其中在血管性水腫出現(xiàn)之前向患者施用第一方案，并在血 管性水腫消退之后向患者施用第二方案；以及其中所述第一方案和所述第二方案各包括施用bapineuzumab ；其中所述第一方案在 以下(i)-(ii)的至少一個(gè)方面不同于所述第二方案(i)減少了bapineuzumab 的劑量；(ii)減少了bapineuzumab的施用頻率。
187.根據(jù)權(quán)利要求178或權(quán)利要求183所述的方法，其中所述說明書明確規(guī)定了確定 患者中存在的ApoE4等位基因的數(shù)量。
188.根據(jù)權(quán)利要求178或權(quán)利要求183所述的藥盒，還包括bapineuzumab。
189.根據(jù)權(quán)利要求178所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定了監(jiān)控患者的血管性水腫。
190.根據(jù)權(quán)利要求21或權(quán)利要求185所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定通過MRI 進(jìn)行監(jiān)控。
191.根據(jù)權(quán)利要求21或權(quán)利要求185所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定通過腦成像監(jiān)控。
192.根據(jù)權(quán)利要求185所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定了所述監(jiān)控方案不同于 帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者的監(jiān)控方案。
193.根據(jù)權(quán)利要求185所述的藥盒，其中所述說明書明確規(guī)定所述監(jiān)控頻率在以下情 況中較大(a)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的 患者；(b)帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的 患者；和/或(c)帶有兩個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的患者相對(duì)于帶有一個(gè)拷貝的ApoE4等位基因的^^ ο
194.改善bapineuzumab在帶有一個(gè)或者兩個(gè)ApoE4等位基因的患者中的安全性的方 法，包括建議醫(yī)生給帶有一個(gè)或者兩個(gè)ApoE等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)ApoE等位基 因的患者施用較低劑量的bapineuzumab。
195.改善bapineuzumab在帶有一個(gè)或者兩個(gè)ApoE4等位基因的患者中的安全性的方 法，包括建議醫(yī)生對(duì)帶有一個(gè)或者兩個(gè)ApoE等位基因的患者相對(duì)于帶有零個(gè)ApoE等位基 因的患者更頻繁地經(jīng)MRI監(jiān)控患者。
全文摘要
本發(fā)明提供阿爾茨海默(Alzheimer)氏病和類似疾病的免疫治療方法，其中施用于患者的方案取決于該患者的ApoE基因型。
文檔編號(hào)A61K39/00GK101969988SQ200880120952
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月17日
發(fā)明者伊萬(wàn)·里伯格, 基斯·M格里格, 安哥拉·維德姆, 拉爾斯·艾克曼, 杰克·斯蒂芬·雅各布森, 羅納德·布萊克, 詹姆斯·卡拉維, 達(dá)溫德·吉爾, 邁克爾·格倫德曼, 里奧迪瑪拉·奇斯迪亞科娃 申請(qǐng)人:楊森阿爾茨海默氏癥免疫治療公司;惠氏有限責(zé)任公司