專利名稱：：Cgrp拮抗劑的制作方法CGRP拮抗劑本發(fā)明涉及通式I的新CGRP-拮抗劑，其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如下文所定義；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，含有這些化合物的藥物組合物，其用途以及其制備方法。發(fā)明詳述在第一實(shí)施方案中，在上述通式I中R1表示通式IIa或IIb的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(Ila)或_,R2表示H或Cp3-烷基，或R1和R2連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示通式IIIa或IIIb的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(IIla)或(IIIb),G表示C-R11或N，T表示N-R1·2或0，R11彼此獨(dú)立地表示(a)H,(b)鹵素、C1^3-烷基、-OH、-CN、-Ο-。-烷基、"C(O)-O-C1^3-烷基、C2_4_烯基、-C2_4_炔基、Ch-烷基-S、環(huán)丙基、-NH2、-C00H、-NH-C(0)-O-C1^3-烷基、-NH-C(0)-C1^3-烷基，(C)C^3-烷基或Cu-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R12彼此獨(dú)立地表示(a)H或(Wcv3-烷基，R1·3表示(a)H,(b)F、-CN、C1^3-烷基、-CO2-Rl3·1或(c)CV3-烷基，其中每一亞甲基可被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基可被至多3個(gè)氟原子取代，R1.3.1表示(a)H,(WCV6烷基，R3表示被基團(tuán)R3_\R32和R33取代的6元或10元芳基，或表示通過(guò)碳原子連接的被基團(tuán)R31、R32和R33取代的6元雜芳基，R3·1表示(a)H,(b)鹵素、-NH2、Ch-烷基_NH、(C1^4-烷基)2N、C1^3"烷基-C(0)_NH、C1^3"烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(0)-NH-C1^3-烷基，(c)CV4-烷基、R3·L1-C1^3亞烷基、C2_4-烯基、C2_4-炔基、CV3-烷基_0、C^3-烷基-S(0)m、環(huán)丙基，(COCV3-烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，(e)-C(O)-R3.1.2,(f)-S(O)2-R3.1.3,R3·L1表示(a)H,(b)C3_6環(huán)烷基、C5_6環(huán)烯基，(C)(R3111)2N,(d)在氮原子處被基團(tuán)R3111取代且在碳原子處被一或兩個(gè)基團(tuán)R3112取代的飽和、單不飽和或二不飽和5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，或(e)在碳原子處被基團(tuán)R3112取代的雜芳基，R3111彼此獨(dú)立地表示(a)H、C1-4-烷基、C3_6環(huán)烷基，(b)雜環(huán)基，(c)芳基-CQ_3-亞烷基或雜芳基-CQ_3-亞烷基，R3112彼此獨(dú)立地表示(a)H、F、C1-3-烷基、-CN、-OH、-O-CV3-烷基、-⑶(0)R3.LL2'\H2N,(C1-4烷基)-NH、((V4-烷基)2N，(b)苯基或苯基-CH2,(c)CV3-烷基或-O-Ch-烷基，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，或妒_1_1_21表示!1、(1_6烷基、芐基，R3·L2表示-O-CV3-烷基、-OH、-NR3-L2_1R3'L2·2，R3·1·2·1表示H、Cu-烷基，R3l22表示H、Ch-烷基，R3·工·2_1與R3_122一起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，R3·L3表示-O-CV3-烷基、-NR3·L3·1R3'L3·2,R3.131表示H、Ch-烷基，R3.132表示H、Ch-烷基，R3·工·3_1與R3_132一起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，R3·2表示(a)H,(b)鹵素、-NHyCH-烷基-NH、和_4-烷基)2N、CV3-烷基-C(0)_NH、C^3-烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(0)-NH-C1^3-烷基，(C)CV4-烷基、C2_4-烯基、C2_4_炔基、C^3-烷基_0、C1^3"烷基-S(O)m、環(huán)丙基，(COCV3-烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，(e)-C(0)-R3-21,(f)-S(O)2-R3.2.2,R3.2.1表示-O-CV3-燒基、_0H、-NR3.2.1.1R3.2.12，R3·211表示H、Ch-烷基，R3·2·1·2表示H、Cp3-烷基，R3·2_工·1與R3_212一起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，R3·2'2表示-NR3-2'2'1R3'2·2·2,R3·2·21表示H、Ch-烷基，R3·2·22表示H、Ch-烷基，R3221與R3222—起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，R3·3表示(a)H,(b)鹵素、-NH2、C1^4-烷基-NH、(C1^4-烷基)2N、C1^3"烷基-C(0)-NH、C1^3"烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(0)-NH-C1^3-烷基，(C)CV4-烷基、C2_4-烯基、C2_4_炔基、C^3-烷基_0、C1^3"烷基-S(O)m、環(huán)丙基，(COCV3-烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，(e)-C(0)-R3'31,(f)-S(O)2-R3.3.2,R3.3.1表示-O-Ch-^S.-OI-NR3.3.1.1!3.3.1.2，鏟“^表示！^卜廣烷基，R3'31'2表示HaCh-烷基，R3_3_1與R3_312一起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，R3'3.2表示-O-Ch-燒基、-NR3'3'2':R3'3.2.2，R3'3'21表示HaCh-烷基，R3_3_2_2表示H、Ci_3-烷基，R3321與R3322—起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，或R32和R33連同與其鍵接的碳原子一起形成單不飽和5元或單不飽和或二不飽和6元雜環(huán)基團(tuán)或5元至6元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)可含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R333取代，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R334取代，R3'3_3彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基，或(b)C3_6環(huán)烷基，R3_34彼此獨(dú)立地表示(a)CV4-烷基，或(b)C3_6環(huán)烷基，(c)鹵素、CK-Ch-烷基、-NH2，(cOCm-烷基或Ci_3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，U表示N、N_氧化物或C-R4，V表示N、N_氧化物或C-R5，X表示N、N_氧化物或CR6，Y表示N或C-R7，而先前所提及的基團(tuán)U、V、X或Y中至多三個(gè)同時(shí)表示氮原子，R4表示(a)H,(b)(V6烷基或cv3-烷基-0-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R41取代，(c)R4_2R4_3N、R^R4-^!^亞烷基，(d)鹵素、-cki-cooh^h-烷基_0、C卜3_烷基-o-c卜3亞烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基亞烷基、Cm-烷基-C(0)-o-c^亞烷基，(e)(V3-烷基或Ci_3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R4.1表示H、0H或-0-CH3,R42表示H或(V3-烷基，R43表示H或(V3-烷基，或R42和R4_3連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示3元至6元雜環(huán)基團(tuán)，R5表示(a)H,(b)(V6烷基或(V3-烷基-0-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R51取代，(c)-NR5-2R5-3、NR5-2R5-亞烷基，(d)鹵素、-ckh^h-烷基-O-Ch亞烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-cv4亞烷基、烷基-c(0)-O-Ch亞烷基，(e)芳基-CQ_3-亞烷基-0-基團(tuán)，(f)(V3-烷基或Ci_3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R5'1表示H、0H或-0-CH3，R5'2表示H或(V6烷基，R5'3表示H、(V6烷基或-SOfCH-烷基，或R52和R5_3連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示3元至6元雜環(huán)基團(tuán)，R6表示(a)H,(b)(V6烷基或(V3_烷基-0-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R61取代，(c)R6'2R6'3N、R6-2R6'M-Ch亞烷基，(d)鹵素、-cki-cooh^h-烷基_0、C卜3_烷基-o-c卜3亞烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基亞烷基、Cm-烷基-c(0)-o-c^亞烷基，(e)(V3-烷基或Ci_3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R6'1表示H、0H或-0-CH3，R6'2表示H或(V3-烷基，R6_3表示H或(V3-烷基，或R62和R6_3連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示3元至6元雜環(huán)基團(tuán)，且R7表示H、鹵素或Ch-烷基，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第二實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R2和R3如上文在第一實(shí)施方案中所定義，且R1表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R11表示(a)H,(b)鹵素、Ch-烷基、-OH、-CN、-0-Ch-烷基、_C(0)-O-Ch-烷基、C2_4_烯基、C2_4_炔基、3_焼基_S、_NH2，(c)(V3-烷基或Ci_3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，且R1'2表示(a)H，或(b)CH3,其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第三實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y和R3如上文在第一實(shí)施方案中所定義，且R1和R2連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>且R11表示(a)H,(b)鹵素、Ch-烷基、-OH、-CN、-O-Ch-烷基、_C(0)-O-Ch-烷基、C2_4_烯基、C2_4_炔基、3_焼基_S、_NH2，(c)(V3-烷基或Ci_3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第四實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，基中U、V、X、Y、R2和R3如上文在第一實(shí)施方案中所定義，且R1表示選自下列的基團(tuán)且R11表示(a)F、CH3、_0H、-0_CH3，或(b)CF3,其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第五實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y和R3如上文在第一實(shí)施方案中所定義，且R1和R2連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>R11表示(a)F、CH3、-OH、-0_CH3或CF3，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第六實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R2和R3如上文在第一實(shí)施方案中所定義，且R1表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第七實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y和R3如上文在第一實(shí)施方案中所定義，且R1和R2連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第八實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第四或第六實(shí)施方案中所定義，且R3表示通式IV的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>A彼此獨(dú)立地表示C-H、C-F或N，R31表示(a)H,(b)鹵素、-NH2、Ch-烷基-NH、(Ch-烷基)2N、C"-烷基_C(0)_NH、烷基_S(0)2-NH、-CN、-OH、-0-C(0)-NH-Ch-烷基，(c)(V4-烷基、R3_l'-C^亞烷基、C2_4-烯基、C2_4-炔基、Ch-烷基-CKC^-烷基-S，(cOCm-烷基或Ci_3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，(e)-C(0)-R31.2，(f)-S(0)2-R31-3,R3.1.1表示(a)H,(b)C3_6環(huán)烷基、C5_6環(huán)烯基，(c)(R3.L11)2N，(d)在氮原子處被基團(tuán)R3_111取代且在碳原子處被一或兩個(gè)基團(tuán)R3112取代的飽和、單不飽和或二不飽和5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，或(f)-s(o)2-r3.2.2，r3.21表示-o-cv廠烷基、-oh、r3.2〃表示札；3_燒基Jr3.212表示H、(V3_燒基Jr3.22表示_nr3_2_2.2.2.2r3.2“表示札；3_燒基Jr3.222表示H、(V3_燒基Jr3.3表示《3.2.1.2.1.2(e)-C(0)-R3'31,(f)-S(0)2-R3'3'2,R3.3.1表示-O-Ch-烷基、-OH、_NR3.3.L:R3'3.L2，鏟^^表示札^^-烷基，R3_3L2表示HaCh-烷基，R3.3.2表示-O-Ch—燒基、-NR3.3.2.:R3'3.2.2，R3321表示H、Ci_3-烷基，鏟^表示！^“-烷基，或R32和R33連同與其鍵接的碳原子一起形成單不飽和5元或單不飽和或二不飽和6元雜環(huán)基團(tuán)或5元至6元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)可含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R333取代，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R33_4取代，R3_33彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基，或(b)C3_6環(huán)烷基，R3_34彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基、C3_6環(huán)烷基，(b)鹵素、CICh-烷基-0-、-NH2，(c)(V3-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第九實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第四或第六實(shí)施方案中所定義，且R3表示通式IV的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>A彼此獨(dú)立地表示C-H、C-F或N，R3'1表示(a)H,(b)鹵素、-NH2、Ch-烷基-NH、烷基)2N、烷基_C(0)_NH、_CN、_0H、_0_C(o)-m-c^-烷基，(c)(V4-烷基、C2_4_烯基、C2_4_炔基、烷基-0、烷基_S，(cDC^-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R3'2表示(a)H,(b)鹵素、-M^Ch-烷基-NH、(Ch-烷基)力丄卜廣烷基-C(0)-NH、-CN、-0H、-0_C(o)-m-c^-烷基，(c)(V4-烷基、C2_4_烯基、C2_4_炔基、烷基-0、烷基_S，(cDC^"烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R3'3表示(a)H,(b)鹵素、-NH2、Ch-烷基-NH、烷基)2N、烷基_C(0)_NH、_CN、_0H、_0_C(o)-m-c^-烷基，(c)(V4-烷基、C2_4_烯基、C2_4_炔基、烷基-0、烷基_S，(cDC^-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R32和R33連同與其鍵接的碳原子一起形成單不飽和5元或單不飽和或二不飽和6元雜環(huán)基團(tuán)或5元至6元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)可含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R333取代，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R334取代，R3_33彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基，或(b)C3_6環(huán)烷基，R3_34彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基、C3_6環(huán)烷基，(b)鹵素、CICh-烷基-0-、-NH2，(c)(V3-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第十實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第四或第六實(shí)施方案中所定義，且R3表示通式IVa的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>R3'1表示(a)H,(b)F、CI、Br、_NH2、C"-烷基_NH、((卜廠烷基)2N、C"-烷基_C(0)_NH、_CN、-OH,(c)(V4-烷基、C2_4_烯基、C2_4_炔基、烷基-0、烷基_S，(cDC^-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R3'2表示(a)H,(b)F、CI、Br、H2N、(C^-烷基)_NH、(。-烷基)2N、(。-烷基)_C(0)_NH、-OH,(c)CV4-烷基，(cDC^-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R3'3表示(a)H,(b)F、CI、Br、H2N、(C^-烷基)_NH、(。-烷基)2N、(。-烷基)_C(0)_NH、-OH,(c)CV4-烷基，(cDC^-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R32和R33連同與其鍵接的碳原子一起形成單不飽和5元或單不飽和或二不飽和6元雜環(huán)基團(tuán)或5元至6元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)可含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R333取代，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R334取代，R3_33彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基，或(b)C3_6環(huán)烷基，R3_34彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基、C3_6環(huán)烷基，(b)鹵素、CICh-烷基-0-、-NH2，(c)(V3-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，且R3'4表示H或F，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第十一實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第四或第六實(shí)施方案中所定義，且R3表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第十二實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七實(shí)施方案中所定義，且R3表示通式IVb的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>R31表示(a)H,(b)F、CI、Br、_NH2、C"-烷基_NH、((卜廠烷基)2N、C"-烷基_C(0)_NH、-CN、-OH,(c)(V4-烷基、C2_4_烯基、C2_4_炔基、烷基-0、烷基_S，(cDC^-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R32和R33連同與其鍵結(jié)的碳原子一起形成單不飽和5元或單不飽和或二不飽和6元雜環(huán)基團(tuán)或5元至6元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可各自任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R3_33取代，且可各自任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R334取代，R3_33彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基，或(b)C3_6環(huán)烷基，且R3_34彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基、C3_6環(huán)烷基，(b)鹵素、-CK-Ch-烷基、-NH2，(c)(V3-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第十三實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七實(shí)施方案中所定義，且R3表示通式IVb的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>R3'1表示(a)H,(b)F、CI、Br、_NH2、C"-烷基_NH、((卜廠烷基)2N、C"-烷基_C(0)_NH、-CN、-OH,(c)(V4-烷基、C2_4_烯基、C2_4_炔基、烷基-0、烷基_S，(d)C1-3烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R32和R3_3連同與其鍵結(jié)的碳原子一起形成單不飽和5元雜環(huán)基團(tuán)或5元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且可各自任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R333取代，且可各自任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R334取代，R3_33彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基，或(b)C3_6環(huán)烷基，且R3_34彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基、C3_6環(huán)烷基，(b)鹵素、-CK-Ch-烷基、-NH2，(c)(V3-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第十四實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七實(shí)施方案中所定義，且R3表示通式IVc的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>T^^0,S,CH2,NH^N-R3-3-3,R3'1表示(a)H,(b)F、CI、Br、_NH2、C"-烷基_NH、((卜廠烷基)2N、C"-烷基_C(0)_NH、_CN、-OH,(c)(V4-烷基、C2_4_烯基、C2_4_炔基、烷基-0、烷基_S，(cDC^-烷基或Ci_3_烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，且R3_33彼此獨(dú)立地表示(a)(V4-烷基，或(b)C3_6環(huán)烷基，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第十五實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七實(shí)施方案中所定義，且R3表示選自下列的基團(tuán)(IVc)40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第十六實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中Y、R1、R2和R3如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五實(shí)施方案中所定義，且U-V-X表示選自下列的基團(tuán)-N=N-(C-R6)=、-N=(C-R5)-N=、-N=(C-R5)-(C-R6)=、_(N-氧化物)=(C-R5)-(CRe)=、-(CR4)=N-N=,-(CR4)=N-(CRe)=、-(C-R4)=N(氧化物)-(C-R6)=、-(CR4)=(C-R5)-N=、-(CR4)=(C-R5)-(N-氧化物)=、-(CR4)=(C-R5)-(CRe)=，且R4表示(a)H,(b)(V6烷基或CV3-烷基-0-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R41取代，(c)R4·2R4'3N、R4·2R4'3N-C1^3亞烷基，(d)鹵素、-CN、-0H、-C00H、CV3-烷基_0、C卜3_烷基_0_(卜3亞烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-C^4亞烷基、CV3-烷基-C(0)-O-CV3亞烷基，(e)(V3-烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R4·1表示H、OH或-0_CH3，R42表示H或CV3-烷基，R4_3表示H或CV3-烷基，或R42和R43連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示3元至6元雜環(huán)基團(tuán)，R5表示(a)H,(b)(V6烷基或CV3-烷基-0-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R51取代，(c)-NR5-2R5'3、NR5'2R5''-C1^3亞烷基，(d)鹵素、-CN、-0H、CV3-烷基-O-CV3亞烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-(^4亞烷基、(V3-烷基-C(0)-O-CV3亞烷基，(e)芳基-C。_3-亞烷基-0-基團(tuán)，(f)(V3_烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R5·1表示H、OH或-0_CH3，R52表示H或CV6烷基，R5·3表示H、CV6烷基或-SO2-Ch-烷基，R6表示(a)H,(b)(V6烷基或CV3-烷基-0-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R61取代，(c)R6·2R6'3N、R6·2R6'3N-C1^3亞烷基，(d)鹵素、-CN、-0H、-C00H、CV3-烷基-(KC1^-烷基-O-Ch亞烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-C^4亞烷基、CV3-烷基-C(0)-O-CV3亞烷基，(e)(V3-烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R6·1表示H、OH或-O-CH3,R6·2表示H或CV3-烷基，R6·3表示H或CV3-烷基，或R62和R63連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示3元至6元雜環(huán)基團(tuán)，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第十七實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中Y、R1、R2和R3如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五實(shí)施方案中所定義，且Λ環(huán)H表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第十八實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中R1表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>R2表示H，R3表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>環(huán)H表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第十九實(shí)施方案包括上述通式I的化合物，其中R1和R2連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>R3表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。下列化合物作為最尤其優(yōu)選的上述通式I化合物的實(shí)例而提及<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。所用的術(shù)語(yǔ)和定義根據(jù)化學(xué)鍵的慣例和規(guī)則來(lái)解釋本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明中所包括的化合物為那些化學(xué)穩(wěn)定的化合物。除非另外說(shuō)明，否則所有取代基彼此獨(dú)立。若(例如)在一基團(tuán)中存在復(fù)數(shù)個(gè)C1^4-烷基作為取代基，在3個(gè)Cy-烷基取代基的情況下，則彼此獨(dú)立地，一個(gè)可表示甲基、一個(gè)表示乙基且一個(gè)表示正丙基。在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)，在可能取代基的定義中，這些取代基亦可以以結(jié)構(gòu)式的形式來(lái)表示。若存在，則取代基結(jié)構(gòu)式中的星號(hào)(*)應(yīng)當(dāng)理解為與分子其余部分的連接點(diǎn)。舉例而言，苯基顯示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>此外，繼連接點(diǎn)之后的取代基的原子視作處于1號(hào)位置的原子。本發(fā)明的主題亦包括本發(fā)明的化合物(包括其鹽)，其中一或多個(gè)氫原子(例如1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)氫原子)被氘置換。術(shù)語(yǔ)"(V3-烷基”(包括那些作為其它基團(tuán)一部分的Ch-烷基)是指具有1至3個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基，術(shù)語(yǔ)“Ci_4-烷基”是指具有1至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基，且術(shù)語(yǔ)“Cu烷基”是指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基。實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或正己基?？s寫(xiě)Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-BU、t-BU等亦可任選用于上文所提及的基團(tuán)。除非另外說(shuō)明，否則定義丙基和丁基包括所述基團(tuán)的所有可能異構(gòu)形式。因此，舉例而言，丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基和叔丁基等。術(shù)語(yǔ)“Cu-亞烷基”(包括那些作為其它基團(tuán)一部分的CV6亞烷基)是指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烷基，且術(shù)語(yǔ)"(V3-亞烷基”是指具有1至3個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烷基。實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞乙基、亞丁基、1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、亞戊基、1，1-二甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、1，2-二甲基亞丙基、1，3-二甲基亞丙基或亞己基。除非另外說(shuō)明，否則定義亞丙基包括具有相同碳數(shù)的所述基團(tuán)的所有可能異構(gòu)形式。因此，舉例而言，亞丙基亦包括1-甲基亞乙基，且亞丁基包括1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2_二甲基亞乙基。Ctl-亞烷基的定義表示化學(xué)鍵。術(shù)語(yǔ)“C2_6_烯基”(包括那些作為其它基團(tuán)一部分的C2_6_烯基)是指具有2至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烯基，術(shù)語(yǔ)“C2_4-烯基”是指具有2至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烯基，其條件為其包含至少一個(gè)雙鍵。具有2至4個(gè)碳原子的烯基為優(yōu)選的。實(shí)例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另外說(shuō)明，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基包括所述基團(tuán)的所有可能異構(gòu)形式。因此，舉例而言，丙烯基包括1-丙烯基和2-丙烯基，丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。術(shù)語(yǔ)“C2_6_炔基”(包括那些作為其它基團(tuán)一部分的C2_6_炔基)是指具有2至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈炔基，術(shù)語(yǔ)“C2_4-炔基”是指具有2至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈炔基，其條件為其包含至少一個(gè)叁鍵。實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另外說(shuō)明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基包括所述基團(tuán)的所有可能異構(gòu)形式。因此，舉例而言，丙炔基包括1-丙炔基和2-丙炔基，丁炔基包括1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。術(shù)語(yǔ)“C3_6_環(huán)烷基”(包括那些作為其它基團(tuán)一部分的C3_6環(huán)烷基)是指具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，且術(shù)語(yǔ)“C5_6環(huán)烷基”是指具有5至6個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。除非另外說(shuō)明，否則環(huán)狀烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴和碘的基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)“C5_6_環(huán)烯基”(包括那些作為其它基團(tuán)一部分的C5_6環(huán)烯基)是指具有5個(gè)或6個(gè)碳原子的環(huán)狀烯基，其含有不飽和鍵。實(shí)例包括環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。除非另外說(shuō)明，否則環(huán)狀烯基可被一或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴和碘的基團(tuán)取代。除非在定義中另外描述，否則術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基團(tuán)”是指穩(wěn)定的5元、6元或7元單環(huán)雜環(huán)體系或8元、9元、10元或11元二環(huán)雜環(huán)體系，其在至少一個(gè)環(huán)中不形成芳環(huán)體系，除碳原子外可帶有1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。氮原子和硫原子均可任選被氧化，且氮原子可被季銨化。雜環(huán)可含有一或兩個(gè)與氮原子相鄰的羰基、硫羰基(thiocarbonyl)或氰基亞氨基。先前所提及的雜環(huán)可通過(guò)碳原子或氮原子連接至分子的其余部分。除非另外說(shuō)明，否則雜環(huán)可經(jīng)一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代(a)OH、NO2,CN、OCF3>OCHF2,OCH2F,NH2,(b)鹵素，優(yōu)選氟或氯，(c)CV6烷基，優(yōu)選CV3-烷基，尤其優(yōu)選乙基、甲基、異丙基或叔丁基，(d)-SO2-O-C1^3-烷基，優(yōu)選-O-甲基，(e)-O-C1^3-烷基，優(yōu)選_0_甲基或_0_乙基，(f)C00H、COO-C1^3-烷基，優(yōu)選C0-0-甲基或C0-0-乙基，而基團(tuán)可為相同或不同的。下列化合物以實(shí)施例的方式提及，但本發(fā)明不限于它們氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷二氧化物(thietanedioxide)、四氫呋喃、二氫呋喃、二氧雜環(huán)戊烷、咪唑烷、咪唑啉、咪唑烷酮、二氫咪唑酮、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、吡咯烷酮、二氫吡唑、吡咯烷、吡咯啉、嗎啉、四氫吡啶、二氫吡喃、四氫吡喃、二噁烷、哌嗪、哌啶、哌嗪酮、哌啶酮、吡喃、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S-二氧化物、硫代嗎啉、二氫噁嗪、嗎啉二酮、嗎啉硫酮、全氫噻嗪二氧化物(perhydrothiaznedioxide)^-己內(nèi)酰胺、氧氮雜環(huán)庚燒酮(oxaz印anone)、二氮雜環(huán)庚燒酮(diaz印anone)、硫氮雜環(huán)庚燒酮(thiaz印anone)、全氫氮雜革、二氫喹唑啉酮、二氫吲哚、二氫異吲哚、苯并噁唑酮、苯并咪唑酮、苯并二氫吡喃-4-酮(chromanone)、四氫喹啉、四氫苯并噁唑、四氫苯并異噁唑、四氫苯并噻吩、四氫噻吩并吡啶、四氫苯并呋喃、四氫噁唑并吡啶、四氫異噁唑并吡啶。根據(jù)本發(fā)明，下列雜環(huán)為優(yōu)選的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>術(shù)語(yǔ)“芳基”(包括那些作為其它基團(tuán)一部分的芳基)是指具有6個(gè)碳原子的單環(huán)芳環(huán)體系或具有10個(gè)碳原子的二環(huán)芳環(huán)體系。實(shí)例包括苯基、1-萘基或2-萘基；優(yōu)選芳基為苯基。除非另外說(shuō)明，否則芳基可被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代(a)OH、NO2,CN、OCF3>OCHF2,OCH2F,NH2,(b)鹵素，優(yōu)選氟或氯，(c)CV6烷基，優(yōu)選CV3-烷基，尤其優(yōu)選乙基、甲基、異丙基或叔丁基，(d)-SO2-O-C1^3-烷基，優(yōu)選-O-甲基，(e)-O-C1^3-烷基，優(yōu)選_0_甲基或_0_乙基，(f)C00H、CO-O-C1^3-烷基，優(yōu)選C0-0-甲基或C0-0-乙基，而所述基團(tuán)可為相同或不同的。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指穩(wěn)定的5元或6元雜環(huán)芳香基團(tuán)或8元至10元二環(huán)雜芳環(huán)，其在各環(huán)中可含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，以及另外足以形成芳香體系的共軛雙鍵。5元或6元雜環(huán)芳香基團(tuán)的實(shí)例如下(但本發(fā)明不限于這些雜環(huán)芳香基團(tuán))呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、異噻唑、異噁唑、噁二唑、三唑、四唑、呋咱、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪。根據(jù)本發(fā)明，下列5元雜環(huán)芳香基團(tuán)為優(yōu)選的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>根據(jù)本發(fā)明，下列6元雜環(huán)芳香基團(tuán)為優(yōu)選的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>9元或10元二環(huán)雜芳環(huán)的實(shí)例如下(但本發(fā)明不限于這些二環(huán)雜芳環(huán))B引哚、異吲哚、B引唑、B引嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并噠嗪、嘧啶并嘧啶、蝶啶、嘌呤、喹嗪、苯并噁唑腈、喹啉、異喹啉、喹嗪、蝶啶、嘌呤、喹嗪、苯并噁唑腈。根據(jù)本發(fā)明，下列二環(huán)雜芳環(huán)為優(yōu)選的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>除非另外說(shuō)明，否則先前所提及的雜芳基可被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代(a)OH、NO2,CN、OCF3>OCHF2,OCH2F,NH2,(b)鹵素，優(yōu)選氟或氯，(c)CV6烷基，優(yōu)選CV3-烷基，尤其優(yōu)選乙基、甲基、異丙基或叔丁基，(d)-SO2-O-C1^3-烷基，優(yōu)選-O-甲基，(e)-O-CV3-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，(f)COOH、CO-O-C1^3-烷基，優(yōu)選CO-O-甲基或CO-O-乙基，而所述基團(tuán)可為相同或不同的。二環(huán)雜芳環(huán)可優(yōu)選在苯基被取代。術(shù)語(yǔ)“商素”是指氟、氯、溴或碘原子。通式I化合物可具有酸性基團(tuán)(主要為羧基)和/或堿性基團(tuán)(如氨基官能團(tuán))。因此通式I化合物可以以內(nèi)鹽的形式存在，可以為與藥學(xué)上可使用的無(wú)機(jī)酸(如氫溴酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸)形成的鹽，或與有機(jī)酸(如蘋(píng)果酸、琥珀酸、乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸)形成的鹽；藥學(xué)上可使用的堿，如堿金屬或堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)或碳酸鹽、氨、氫氧化鋅或氫氧化銨，或有機(jī)胺(如二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺)形成的鹽。本發(fā)明的化合物可以以外消旋體的形式存在，其條件為其僅具有一個(gè)手性元素，但亦可以以純對(duì)映異構(gòu)體形式(亦即以(R)或(S)形式)獲得。具有碳碳雙鍵的化合物可以以E和Z兩種形式存在。下列含氮雜芳基可以不同的互變異構(gòu)形式存在<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>此是指在每一情況下制備的化合物不限于一種互變異構(gòu)形式而包括所有的互變異構(gòu)形式。然而，本申請(qǐng)亦包括單個(gè)對(duì)映體的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)或其混合物(如果在通式I化合物中存在一個(gè)以上對(duì)手性元素的條件下獲得)，以及組成上文所提及的外消旋體的單個(gè)光學(xué)活性對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明涉及所述的化合物，其任選呈單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體、單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的混合物的形式，呈互變異構(gòu)體的形式以及呈游離堿或與藥理學(xué)上可接受的酸形成的相應(yīng)酸加成鹽的形式。本發(fā)明亦包括通式I化合物的所謂前藥。術(shù)語(yǔ)前藥用于表示向哺乳動(dòng)物給藥后在體內(nèi)釋放通式I的活性成份的任何分子。前藥本身可具有極低藥理活性或不具有藥理活性，但給藥后在體內(nèi)釋放通式I的活性成份，且此活性成份具有所述的活性。正如本領(lǐng)域技術(shù)人元所熟知的，通式I化合物的前藥可通過(guò)修飾通式I化合物中的適宜的官能團(tuán)來(lái)制備(H·Bundgaard(編)，DesignofProdrugs.(1986)，Elsevier)。本發(fā)明亦包括源自通式I化合物的那些代謝物。在本文中，代謝物是指給藥后在體內(nèi)由通式I化合物形成的化合物。代謝物的實(shí)例包括-可使通式I化合物的甲基轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)羥基甲基(-CH3->-CH2OH)；-可使通式I化合物的烷氧基轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的羥基(-OR->-0H)；-可使通式I化合物的仲胺轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的伯胺(-NR1R2->-NHR1或-NHR2)；-可使通式I化合物的氮原子轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的氮氧化物(=N->=N+-(0_)-)。制備方法本發(fā)明亦涉及一種制備通式I化合物的方法，其中取代基具有先前所指定的意義。在下列合成反應(yīng)方程式及實(shí)施例中示例性地說(shuō)明制備本發(fā)明的通式I化合物的一些方法々V、U^XWR2O⑴其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如上文所定義。在一些情況下，進(jìn)行反應(yīng)反應(yīng)方程式的順序可改變以使反應(yīng)簡(jiǎn)化或防止不需要的副產(chǎn)物。提供以下實(shí)施例以使本發(fā)明易于理解。這些實(shí)施例意欲示例性地說(shuō)明本發(fā)明而不應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明。在一些情況下，最終產(chǎn)物可(例如)通過(guò)利用取代基而進(jìn)一步衍生化。這些手段通常為本領(lǐng)域技術(shù)人元所熟知，如氧化、還原、烷基化、?；退?，但不限于此。起始化合物通過(guò)本領(lǐng)域中已知或本文中所述的方法制備。進(jìn)行反應(yīng)之前，可將化合物中相應(yīng)的官能團(tuán)通過(guò)常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。可在反應(yīng)順序中的合適階段使用本領(lǐng)域中已知的方法再將這些脫除(P.G.M.Wuts，T.W.Greene"Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第四版，WileyInterscience)。本發(fā)明的化合物可根據(jù)所提供的反應(yīng)方程式和特定的實(shí)施例或相應(yīng)修改，利用已知和/或可用的起始物質(zhì)、試劑和常規(guī)的合成方法制備。亦可實(shí)施本領(lǐng)域的技術(shù)人元已知但在本文中未加以詳細(xì)描述的對(duì)這些反應(yīng)的改變。下列制備本發(fā)明的通式I化合物及其前體的方法經(jīng)證明為尤其合適的起始化合物為市售的或通過(guò)文獻(xiàn)中所述、本領(lǐng)域技術(shù)人元已知或本文中所述的方法制備。進(jìn)行反應(yīng)前，可將化合物中的任何相應(yīng)的官能團(tuán)經(jīng)常規(guī)保護(hù)基保護(hù)?？稍诜磻?yīng)順序中的合適階段使用本領(lǐng)域中已知的方法再將這些保護(hù)基脫除。在下文所述的反應(yīng)中，可在反應(yīng)期間通過(guò)常規(guī)的保護(hù)基來(lái)保護(hù)所存在的如羥基、羧基、氨基、烷基氨基、酰氨基或亞氨基的任何活性基團(tuán)，在反應(yīng)后再將這些常規(guī)保護(hù)基脫除。舉例而言-用于羥基的適宜的保護(hù)基可為甲氧基、苯甲氧基、三甲基硅基、乙?；?、苯甲?；?、叔丁基、三芐基、芐基或四氫吡喃基，_用于羧基的適宜的保護(hù)基可為三甲基硅基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基，且-用于酰氨基的適宜的保護(hù)基可為N-甲氧基甲基(MOM)、N_苯甲氧基甲基(BOM)、N-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、N-叔丁基二甲基硅氧基甲基、N-叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、N-三異丙基硅基(TIPS)、N-芐基、N-4-甲氧基芐基(PMB)、N_三苯基甲基(Trt)、N-叔丁氧基羰基(BOC)、N-苯甲氧基羰基(Cbz)或N-三甲基硅基乙基磺?；?SES)，-用于氨基、烷基氨基或亞氨基的適宜的保護(hù)基可為乙酰基、三氟乙?；⒈郊柞；⒁已趸驶?、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、芐基、甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基，以及另外用于氨基的酞酰基。其它保護(hù)基及其脫除描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Wiley，2006中。任選隨后例如通過(guò)在如三氟乙酸、鹽酸或硫酸的酸存在下或在如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿金屬堿存在下，于水性溶劑中，例如于水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中水解，或通過(guò)(例如)在三甲基碘硅烷存在下在o°c與100°C之間的溫度下，優(yōu)選在10°C與50°C之間的溫度下醚裂解來(lái)使所用的任何保護(hù)基脫除。然而，芐基、甲氧基芐基或苯甲氧基羰基(例如)用氫在如鈀/炭的催化劑存在下在如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸中，任選添加如鹽酸的酸，在0°C與50°C之間的溫度下，但優(yōu)選在環(huán)境溫度下且在1巴至7巴，但優(yōu)選1巴至5巴的氫壓力下以氫解方式脫除。甲氧基芐基亦可在如硝酸鈰(IV)銨的氧化劑存在下在如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水的溶劑中，在0°c與50°C之間的溫度下，但優(yōu)選在環(huán)境溫度下脫除。甲氧基適宜在三溴化硼存在下于如二氯甲烷的溶劑中在_35°C與_25°C之間的溫度下分解。2，4_二甲氧基芐基優(yōu)選在苯甲醚存在下于三氟乙酸中分解。叔丁基或叔丁氧基羰基優(yōu)選通過(guò)任選使用如二氯甲烷、二噁烷或乙醚的溶劑用如三氟乙酸或鹽酸的酸處理來(lái)脫除。酞?；鶅?yōu)選在胼或伯胺(如甲胺、乙胺或正丁胺)存在下于如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷的溶劑中在20°C與50°C之間的溫度下脫除。甲氧基甲基可在如濃鹽酸的酸存在下于如二甲氧基乙烷的溶劑中脫除。或者，亦可在無(wú)溶劑的情況下使用如三氟乙酸的酸。N-(三甲基硅基)乙氧基甲基可在TBAF和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(IH)-嘧啶酮存在下脫除?；蛘?，SEM保護(hù)基亦可在如二噁烷或乙醇的有機(jī)溶劑中用如氯化氫的酸來(lái)脫除。烯丙基氧基羰基通過(guò)優(yōu)選在如四氫呋喃的溶劑中且優(yōu)選在過(guò)量堿(如嗎啉)存在下于o°c與ioo°c之間的溫度下，優(yōu)選在環(huán)境溫度下且在惰性氣體下用催化量的肆-(三苯基膦)_鈀(0)處理，或通過(guò)在如含水乙醇的溶劑中且任選在如1，4_二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷的堿存在下于20°C于70°C之間的溫度下用催化量的氯化叁_(三苯基膦)_銠(I)處理來(lái)脫除。下列制備本發(fā)明的通式I化合物及其前體的方法經(jīng)證明為尤其合適的最終的通式I化合物(其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如上文所定義)可通過(guò)將通式(1-1)化合物與具有離去基LG的通式(1-2)的缺電子化合物反應(yīng)獲得。鹵素(優(yōu)選氯和溴)、-S02CH3、-OSO2CH3>-OSO2C6H4-CH3或-S-CH3(-S-CH3需要進(jìn)一步與有機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)以轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)際的離去基團(tuán))等可用作離去基LG，但不限于此。使用氯為最尤其優(yōu)選的。反應(yīng)方程式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>反應(yīng)可通過(guò)在0°C至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，使用助劑堿在惰性溶劑中親核性芳香取代來(lái)進(jìn)行。該反應(yīng)在如四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二烷基甲酰胺(尤其優(yōu)選二甲基甲酰胺)、環(huán)狀酰胺(尤其優(yōu)選N-甲基-吡咯烷酮)、1，4_二噁烷、乙腈的合適惰性溶劑中或在惰性溶劑混合物中進(jìn)行。合適助劑堿包括叔胺如三乙胺或乙基二異丙胺、堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀或碳酸鈉、氫化鈉(NaH)或二異丙基氨基鋰(LDA)。所用的惰性溶劑必須可與所用的堿兼容。該反應(yīng)優(yōu)選在二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度與溶劑回流溫度之間的溫度下，在叔胺堿的存在下進(jìn)行?；蛘?，反應(yīng)方程式1中所示的通式(1-3)的結(jié)構(gòu)(其中隊(duì)乂^^^^鏟和鏟如上文所定義)可通過(guò)過(guò)渡金屬催化的反應(yīng)來(lái)合成。在催化劑和助劑堿的存在下，通式(1-1)化合物可與具有離去基LG的通式(1-2)化合物在惰性溶劑中反應(yīng)。另外，催化劑可使用適宜的配體。氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根和甲苯磺酸根，但并限于此。二甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、1，4_二噁烷、乙腈或溶劑混合物可用作惰性溶劑。優(yōu)選的溶劑為二甲苯。適宜的堿尤其為胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺，亦或無(wú)機(jī)堿如碳酸銫、乙酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀。在常壓下，優(yōu)選反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度。典型的催化劑為(例如)過(guò)渡金屬催化劑，如叁(二亞芐基丙酮)_二鈀(0)、肆_(三苯基膦)_鈀(0)、乙酸鈀(II)、Pd(PPH3)2C12、Pd(CH3CN)2C12、戸(1((10(12或氯化鈀(II)類型的鈀催化劑。典型的配體為(例如)三苯基膦、三苯基砷、BINAP,XPhos,XantPhos或2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯?？扇绶磻?yīng)方程式2中所示來(lái)制備通式(2-4)化合物(其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如上文所定義)。反應(yīng)方程式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>反應(yīng)自通式(2-1)化合物開(kāi)始，其中Hal表示鹵素原子，優(yōu)選氯、溴或碘。通式(2-2)的格氏(Grignard)或鋰化的化合物可自通式(2_1)的相應(yīng)鹵化的化合物通過(guò)所謂的鹵素-金屬交換或通過(guò)將金屬插入鹵素-碳鍵中來(lái)制備。為合成通式(2-2)的相應(yīng)鋰化的化合物，可(例如)用有機(jī)_鋰化合物如正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰來(lái)進(jìn)行鹵素-金屬交換。相應(yīng)的鎂化合物(格氏化合物)亦可通過(guò)用如異丙基溴化鎂或仲丁基溴化鎂或異丙基氯化鎂或仲丁基氯化鎂或二異丙基氯化鎂或二仲丁基氯化鎂的相應(yīng)格氏試劑連同可加速金屬化過(guò)程的如氯化鋰的鹽或在該鹽存在下進(jìn)行鹵素-金屬交換而獲得。相應(yīng)的金屬轉(zhuǎn)移化有機(jī)鎂化合物亦可由相應(yīng)的前體原位合成(參看(例如)Angew.Chem.2004，116，3396-3399及Angew.Chem.2006，118，165-169及其中所含有的參考文獻(xiàn))。另外，亦可使用有機(jī)鎂化合物的酸根型絡(luò)合物，其由(例如)丁基氯化鎂或丁基溴化鎂或異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂與丁基鋰的混合所產(chǎn)生(參見(jiàn)Angew.Chem.2000，112，2594-2596及TetrahedronLett.2001，42，4841-4844及其中所引用的參考文獻(xiàn))。鹵素-金屬交換優(yōu)選在-100°C與40°C之間(尤其優(yōu)選者為-80°C至10°C的溫度范圍)于優(yōu)選烷基醚(尤其優(yōu)選乙醚)、環(huán)狀醚(尤其優(yōu)選1，4_二噁烷或四氫呋喃)、甲苯、己烷的惰性溶劑或其溶劑混合物中進(jìn)行?？扇芜x用如三氯化鈰、氯化鋅或溴化鋅、氯化銦或溴化銦的金屬鹽將由此獲得的鎂或有機(jī)鋰化合物金屬轉(zhuǎn)移化，以合成亦適于所述反應(yīng)的通式(2-2)的替代性有機(jī)金屬化合物?；蛘?，有機(jī)金屬化合物(2-2)亦可通過(guò)將金屬插入碳-鹵素鍵中來(lái)制備。對(duì)于此轉(zhuǎn)化而言，鋰或鎂為合適的元素金屬。插入反應(yīng)優(yōu)選在-80°C與100°C之間(而尤其優(yōu)選者為-70°C至40°C的溫度范圍)在優(yōu)選烷基醚(尤其優(yōu)選乙醚)、環(huán)狀醚(尤其優(yōu)選1，4_二噁烷或四氫呋喃)、甲苯、己烷的惰性溶劑或其溶劑混合物中進(jìn)行。在不發(fā)生自發(fā)反應(yīng)的情形下，可能需要用(例如)1，2-二溴乙烷、碘、三甲基氯硅烷、乙酸、氯化氫或超聲來(lái)使金屬活化。通式(2-2)的有機(jī)金屬化合物與化合物(2-3)的反應(yīng)優(yōu)選在-100°C至100°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而-80°C至50°C的溫度范圍尤其優(yōu)選。在如優(yōu)選烷基醚(尤其優(yōu)選乙醚、二甲氧基乙烷)、環(huán)狀醚(尤其優(yōu)選1，4-二噁烷或四氫呋喃)、芳香烴(尤其優(yōu)選甲苯或苯)、己烷的惰性溶劑或其溶劑混合物中進(jìn)行反應(yīng)。所有反應(yīng)可在空氣中進(jìn)行，但其優(yōu)選在如氬氣或氮?dú)獾谋Ｗo(hù)氣體氛圍中進(jìn)行。經(jīng)證明暫時(shí)性保護(hù)化合物(2-3)中的官能團(tuán)是有利的。通式(2-2)的鋰取代或鎂取代的化合物可以以所需的方式與含有羧基的通式(2-3)化合物或其衍生物(如酯、腈、酰氯或酰胺(諸如葡萄藤(grapevine)酰胺))反應(yīng)。這些反應(yīng)通?？稍跓o(wú)任何額外過(guò)渡金屬催化劑或不與如鈰、銦或鋅的另一金屬發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移化反應(yīng)的情形進(jìn)行。然而，在一些情形下，所提及的兩種變化亦證明為有利的。芳香硼酸、自其衍生的酯、二烷基芳基硼烷或芳基三氟硼酸酯可與酰氯或羧酸在作為催化劑的過(guò)渡金屬(如鈀)存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的酮(V.Polackova，St.Toma,I.Augustinova,Iveta；Tetrahedron；2006；62；50；11675-11678及其中所引用的參考文獻(xiàn)和R.Kakino,H.Narahashi,I.Shimizu,A.Yamamoto,Bull.Chem.Soc.Jpn.,2002,75,1333-1345)。可自金屬化的物質(zhì)通過(guò)與如硼親電子試劑硼酸酯或其衍生物的反應(yīng)來(lái)合成相應(yīng)的硼取代的化合物，如硼酸、二烷基芳基硼烷或硼酸酯。亦可使用過(guò)渡金屬催化劑(優(yōu)選鈀)和硼(boron)或硼雜環(huán)戊烷(borolan)化合物自鹵化或類鹵化(pseudohalogenated)的前體分子來(lái)合成硼取代的化合物(TetrahedronLett.2003，4895-4898及其中所引用的參考文獻(xiàn))。亦可在微型反應(yīng)器中和/或在微型混合器中進(jìn)行金屬化和/或偶合反應(yīng)?？稍诓蛔魅魏瘟硗馓砑拥那樾蜗逻M(jìn)行加成反應(yīng)，或在非活性反應(yīng)物的情形下，亦可添加如BF3*0Et2的促進(jìn)劑(參見(jiàn)M.Schlosser，OrganometallicsinSynthesis,JohnWiley&Sons，Chichester/NewYork/Brisbane/Toronto/Singapore，1994)。通式(2-1)的鹵化的化合物為市售的或可通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的專業(yè)文獻(xiàn)中所述的方法來(lái)合成(參見(jiàn)(例如)J.March，AdvancedOrganicReactions,ReactionsMechanism,andStructure,第四版，JohnWiley&Sons,Chichester/NewYork/Brisbane/Toronto/Singapore,1992及其中所引用的文獻(xiàn))。用于合成的用途的過(guò)渡金屬和有機(jī)金屬化合物在專論中詳細(xì)地進(jìn)行了描述(參見(jiàn)(例如)L.Brandsma,S.F.Vasilevsky,H.D.Verkruijsse,ApplicationofTransitionMetalsCatalystsinOrganicSynthesis,Springer-Verlag,Berlin/Heidelberg,1999；Μ.Schlosser,OrganometallicsinSynthesis,JohnWiley&Sons,Chichester/NewYork/Brisbane/Toronto/Singapore,1994；P.J.Stang,F.Diederich,Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions,ffiley-VCH,ffeinheim,1997及其中所引用的參考文獻(xiàn))。反應(yīng)方程式3中示例性地說(shuō)明合成通式(3-4)化合物(其中U、V、X、Y和R3如上文所定義)的方法。反應(yīng)方程式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>自通式(3-1)的經(jīng)鹵化的化合物(尤其優(yōu)選者為氯化物、溴化物及碘化物)開(kāi)始，可通過(guò)(例如)與丁基鋰、鹵化異丙基鎂或二異丙基鎂的鹵素-金屬交換反應(yīng)或通過(guò)將元素金屬插入鹵素-碳鍵中來(lái)合成相應(yīng)的鋰或鎂取代的化合物。可自金屬化的物質(zhì)通過(guò)與硼親電子試劑如硼酸酯或其衍生物的反應(yīng)來(lái)合成相應(yīng)的硼取代的化合物，如硼酸、二烷基芳基硼烷或硼酸酯。亦可使用過(guò)渡金屬催化劑(優(yōu)選鈀)和硼或硼雜環(huán)戊烷化合物自鹵化或類鹵化的前體分子來(lái)合成硼取代的化合物(TetrahedronLett.2003，4895-4898及其中所引用的參考文獻(xiàn))?？蓪⑼ㄊ?3-2)的鋰取代或鎂取代的化合物添加至含有羧基的通式(3-3)化合物或其衍生物(如酯、腈、酰氯或酰胺(如葡萄藤酰胺))中。這些反應(yīng)通常可在無(wú)任何額外過(guò)渡金屬催化劑或不與如鈰、銦或鋅的另一金屬進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移化反應(yīng)的情況下進(jìn)行。然而，在一些情形下，所提及的兩種變化亦證明為有利的。芳香硼酸、自其衍生的酯、二烷基芳基硼烷或芳基三氟硼酸酯可與酰氯或羧酸在作為催化劑的過(guò)渡金屬(如鈀)存在下反應(yīng)，獲得相應(yīng)的酮(V.Polackova，St.Toma,I.Augustinova,Iveta；Tetrahedron；2006；62；50；11675-11678及其中所引用的參考文獻(xiàn)和R.Kakino,H.Narahashi,I.Shimizu,A.Yamamoto,Bull.Chem.Soc.Jpn.,2002,75,1333-1345)?？扇绶磻?yīng)方程式4中所示來(lái)制備通式(4-3)化合物(其中U、V、X、Y和R3如上文所定義)。反應(yīng)方程式4<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>具有離去基LG和酰鹵基團(tuán)的通式(4-1)化合物可與通式(4_2)的芳香化合物在Friedel-Crafts酰化條件或其變化形式下反應(yīng)。在以催化量或化學(xué)計(jì)量使用的催化劑的存在下進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)。具體而言，適宜的催化劑為A1C13、FeCl3、碘、鐵、ZnCl2Jt酸或三氟甲磺酸。亦可使用相應(yīng)的羧酸、酸酐、酯或腈來(lái)替代酸鹵化物。反應(yīng)優(yōu)選在鹵代烴中進(jìn)行。二氯甲烷和1，2_二氯乙烷尤其優(yōu)選。在_30°C至120°C，優(yōu)選30°C至100°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)。然而，亦可在無(wú)溶劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)。亦可在微波中進(jìn)行反應(yīng)。可如反應(yīng)方程式5中所示的制備通式(5-3)化合物(其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如上文所定義)。反應(yīng)方程式5<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>類似于Τ.Ishiyama等人的方法(J.Org.Chem.，1998，63，4726)，可(優(yōu)選)在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，將具有離去基LG的通式(5-1)化合物與硼取代的化合物(如硼酸(R=H)、硼酸酯(R=烷基)、二烷基芳基硼烷)在催化劑和堿的存在下于惰性溶劑和一氧化碳?xì)夥罩蟹磻?yīng)。優(yōu)選地，在高的一氧化碳?jí)毫ο?，使?0°C至110°C的高反應(yīng)溫度。另外，對(duì)于催化劑亦可使用適宜的配體?？商砑訅A金屬碘化物如碘化鈉或碘化鉀作為添加劑。溴離子、碘離子、三氟乙酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基和甲苯磺酸酯基可用作離去基LG，但不限于此。所用的惰性溶劑可為二甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、苯甲醚、1，4_二噁烷、乙腈或溶劑混合物。優(yōu)選的溶劑為苯甲醚。適宜的堿為無(wú)機(jī)堿如碳酸銫、乙酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀。反應(yīng)在一氧化碳?xì)夥罩羞M(jìn)行，其中一氧化碳?jí)毫蔀?巴至50巴。典型的催化劑為(例如)鈀催化劑，如叁(二亞芐基丙酮)_二鈀(0)、肆-(三苯基膦)_鈀(0)、乙酸鈀_(II)、Pd(PPH3)2C12、Pd(CH3CN)2C12、Pd(dppf)Cl2或氯化鈀(II)。典型的配體為(例如)三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、三苯基砷、2，2'-雙(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘(BINAP)、2-二叔丁基膦基-2'，4'，6'-三異丙基聯(lián)苯(XPhos)、4，5-雙-二苯基膦基(diphenylphosphanyl)-9,9-二甲基-9H-二苯并吡喃(XantPhos)或2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(Dppf)、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(dPPP)及1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(dppb)。尤其優(yōu)選使用Pd(PPH3)2Cl2作為催化劑、碳酸鉀作為堿、1巴一氧化碳、碘化鉀作為添加劑以及苯甲醚作為溶劑。相應(yīng)的經(jīng)硼取代的化合物為市售的或可自經(jīng)金屬化的化合物通過(guò)與硼親電子試劑如硼酸酯或其衍生物的反應(yīng)來(lái)合成。此外，可在過(guò)渡金屬催化的反應(yīng)中用(例如)鈀和二硼雜環(huán)戊烷(diborolane)或硼雜環(huán)戊烷化合物自相應(yīng)的鹵化或類鹵化的前體分子制備硼取代的化合物(TetrahedronLett.2003，4895-4898及其中所引用的參考文獻(xiàn))。反應(yīng)方程式6中顯示的為合成通式(6-3)化合物(其中U、V、X、Y和R3如上文所定義)的方法。反應(yīng)方程式6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>類似于A.Miyashita等人的方法(Heterocycles，1997，第45卷，第11期，2159-2173)，可將具有離去基LG的通式(6_1)化合物與芳香醛在催化劑和堿的存在下于惰性溶劑中反應(yīng)，得到通式(6-3)化合物。氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基和甲苯磺酸基可用作離去基LG，但不限于此。尤其優(yōu)選的為氯離子和溴離子。環(huán)狀醚(優(yōu)選四氫呋喃)和烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)可用作惰性溶劑。適宜的催化劑為唑鐺鹽，如碘化1，3_二甲基咪唑鐺或碘化1，3_二甲基苯并咪唑鐺。適宜的堿為金屬氫化物。氫化鈉尤其優(yōu)選。在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。高溫為優(yōu)選的。亦可在高溫下用對(duì)甲苯亞磺酸鈉替代唑鐺鹽及堿在堿金屬氰化物(優(yōu)選氰化鉀)存在下于惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)(A.Miyashita等人，Heterocycles，1998，第47卷，第1期，407-414)。可類似于A.Miyashita等人(Heterocycles，1997，第45卷，第11期，2159-2173)及其中所引用的文獻(xiàn)，如反應(yīng)方程式7中所示來(lái)制備通式(7-4)化合物(其中U、V、X、Y和R3如上文所定義)。反應(yīng)方程式7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將具有離去基LG的通式(7-1)化合物與2_芳基乙腈或2_雜芳基乙腈在堿的存在下于惰性溶劑中反應(yīng)，得到通式(7-3)化合物。氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基和甲苯磺酸酯基可用作離去基LG，但不限于此。尤其優(yōu)選的為氯和溴。惰性溶劑可為二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)。金屬氫化物適于作為堿。氫化鈉尤其優(yōu)選。在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選在高溫下進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)將通式(7-3)化合物氧化脫氰反應(yīng)合成通式(7-4)化合物。氧化脫氰反應(yīng)在堿的存在下于惰性溶劑(使氧氣通過(guò)該等惰性溶劑)中進(jìn)行。環(huán)狀醚(優(yōu)選四氫呋喃)可用作惰性溶劑。適宜的堿為金屬氫化物。氫化鈉尤其優(yōu)選。在-20°C至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選在室溫進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明的通式I的新化合物可含有一或多個(gè)手性中心。若(例如)存在兩個(gè)手性中心，則化合物可以以兩個(gè)非對(duì)映的對(duì)映體對(duì)形式存在。本發(fā)明包括單個(gè)異構(gòu)體以及其混合物。非對(duì)映異構(gòu)體可基于其不同物理化學(xué)特性，(例如)通過(guò)自適宜的溶劑中分步結(jié)晶、通過(guò)高壓液相色譜或柱層析，使用手性或(優(yōu)選)非手性固定相來(lái)分離。通式I所包括的外消旋體可(例如)通過(guò)HPLC于適宜的手性固定相(例如手性AGP,ChiralpakAD)上分離。含有堿性或酸性官能團(tuán)的外消旋體亦可經(jīng)由非對(duì)映的光學(xué)活性鹽來(lái)分離，這些鹽可通過(guò)與光學(xué)活性酸例如⑴或(-)_酒石酸、(+)或(-)_二乙酰酒石酸、(+)或(-)_酒石酸單甲酯或(+)或(-)_樟腦磺酸，或光學(xué)活性堿例如(R)-⑴-1-苯乙胺、(s)-(-)-i-苯乙胺或(S)-馬錢子堿的反應(yīng)而產(chǎn)生。根據(jù)分離異構(gòu)體的常規(guī)方法，將通式I化合物的外消旋體與上文所提及的光學(xué)活性的酸或堿中之一以等摩爾量在溶劑中反應(yīng)，并利用其不同溶解度來(lái)使所得的結(jié)晶、非對(duì)映光學(xué)活性鹽分離。該反應(yīng)可在任何類型的溶劑中進(jìn)行，其條件為該溶劑對(duì)所述鹽的溶解度顯著地不同。優(yōu)選地，使用甲醇、乙醇或其混合物(例如體積比為5050)。接著將每一光學(xué)活性鹽溶于水中，小心地用堿如碳酸鈉或碳酸鉀或用適宜的酸如稀鹽酸或甲磺酸水溶液中和，且以此方式獲得呈(+)或(_)形式的相應(yīng)的游離化合物。通式I所包括的單獨(dú)(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體或兩種光學(xué)活性非對(duì)映化合物的混合物頁(yè)可通過(guò)用(R)或(S)構(gòu)型的適宜的反應(yīng)組份進(jìn)行上文所述的合成獲得。通式I的新化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽基于其選擇性CGRP-拮抗特性而具有重要的藥理學(xué)特性。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物、其用途以及其制備。上文所提及的新化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽具有CGRP-拮抗特性，并在CGRP受體結(jié)合研究中顯示出良好的親和性。這些化合物在下文所述的藥理測(cè)試體系中顯示出CGRP-拮抗特性。進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)以證明上文所提及的化合物對(duì)于人CGRP-受體的親和性以及它們的拮抗特性A.SK-N-MC細(xì)胞(表達(dá)人CGRP受體)的結(jié)合研究將SK-N-MC細(xì)胞于“Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基”中培養(yǎng)。自融合的培養(yǎng)物中移除培養(yǎng)基。細(xì)胞用PBS緩沖液(Gibco041-04190M)洗滌兩次，通過(guò)添加混合有0.02%EDTA的PBS緩沖液將細(xì)胞剝離，并通過(guò)離心分離。再懸浮于20πιΓ‘平衡鹽溶液”[BSS(以mM計(jì))=NaCl120，KCl5.4，NaHCO316.2，MgSO40.8，NaHPO41.0，CaCl21.8，D-葡萄糖5.5，HEPES30,pH7.40]中后，細(xì)胞以100Xg離心兩次，并再懸浮于BSS中。測(cè)定細(xì)胞數(shù)目后，使用Ultra-Turrax將細(xì)胞均質(zhì)化，并以3000Xg離心10分鐘。棄去上清液，并將沉淀在富含牛血清白蛋白和0.桿菌肽的Tris緩沖液(IOmMTris、50mMNaCl、5mMMgCl2UmMEDTA，pH7.40)中再離心，并再懸浮(每1000000個(gè)細(xì)胞Iml)。將經(jīng)均質(zhì)化的產(chǎn)物于_80°C冷凍。膜制劑在這些條件下是穩(wěn)定的，超過(guò)6周。解凍后，將經(jīng)均質(zhì)化的產(chǎn)物用測(cè)試緩沖液(50mMTris、150mMNaCl、5mMMgCl2UmMEDTA,pH7.40)以110稀釋，并用Ultra-Turrax均質(zhì)化30秒。將230μ1經(jīng)均質(zhì)化的產(chǎn)物與50pM125I-碘酪氨酰基-降鈣素-基因相關(guān)的肽(Amersham)和總體為250μ1的濃度遞增的測(cè)試物質(zhì)在環(huán)境溫度培養(yǎng)180分鐘。培養(yǎng)通過(guò)使用細(xì)胞收集器經(jīng)由聚乙烯亞胺(0.1%)處理的GF/B玻璃纖維過(guò)濾器快速過(guò)濾而結(jié)束。使用γ計(jì)數(shù)器測(cè)量白質(zhì)結(jié)合放射性。非特異性結(jié)合定義為培養(yǎng)期間1μM人CGRP-α的存在后的結(jié)合放射性。濃度結(jié)合曲線使用計(jì)算機(jī)輔助的非線性曲線擬合分析。上文所提及的化合物在所述的測(cè)試中顯示出了<50μΜ的Ki值。B.在SK-N-MC細(xì)胞中的CGRP拮抗作用SK-N-MC細(xì)胞(1百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞)用250μ1培養(yǎng)緩沖液(Hanks'HEPESUmM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤、1%BSA，pH7.4)洗滌2次，并在37°C預(yù)先培養(yǎng)15分鐘。以遞增濃度(10_"Μ至10_6M)添加CGRP(10y1)作為激動(dòng)劑或另外添加3至4個(gè)不同濃度的物質(zhì)后，將混合物再培養(yǎng)15分鐘。接著細(xì)胞內(nèi)cAMP通過(guò)添加20μ1的IMHCl并離心(2000Xg，4°C，15分鐘)來(lái)萃取。將上清液在液氮中冷凍，并儲(chǔ)存于-20°C。樣品的cAMP含量通過(guò)放射免疫測(cè)試(Messrs.Amersham)來(lái)測(cè)定，并以圖解方式來(lái)測(cè)定起拮抗作用的物質(zhì)的PA2值。在所述的體外測(cè)試模型中，本發(fā)明的化合物在10_12M與10_4M之間的劑量范圍內(nèi)顯示出CGRP-拮抗特性。為證明通式I化合物在不同結(jié)構(gòu)部分下顯示良好至極好的CGRP-拮抗活性，下表提供根據(jù)上文所述的測(cè)試步驟獲得的Ki值。應(yīng)當(dāng)注意，化合物針對(duì)其不同結(jié)構(gòu)部分來(lái)選擇，而并非為了強(qiáng)調(diào)特定的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>適應(yīng)癥鑒于其藥理學(xué)性質(zhì)，因此根據(jù)本發(fā)明的化合物及其與生理學(xué)上可接受的酸形成的鹽適于急性與預(yù)防性治療頭痛(尤其是偏頭痛或叢集性頭痛以及緊張性頭痛)。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)以下疾病也具有積極作用非胰島素依賴性糖尿病(“NIDDM”)，心血管疾病，嗎啡耐受，由梭狀芽胞桿菌毒素引起的腹瀉(diarrhoeacausedbyClostridiumtoxin)，皮膚疾病，尤其是熱及輻射引起的皮膚損傷包括曬傷、苔蘚病(lichen)、癢疹(pruritis)、癢疹性中毒性皮炎(pruritictoxidermies)及嚴(yán)重的搔癢刺激，炎性疾病，例如，關(guān)節(jié)的炎性疾病(骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎)，全身性軟組織風(fēng)濕病(generalizedsoft-tissuerheumatism)(肌肉纖維疼痛)，口腔粘膜的神經(jīng)性炎癥，炎性肺疾病，過(guò)敏性鼻炎，哮喘，C0PD,隨著過(guò)度血管舒張及所導(dǎo)致的對(duì)組織的血液供應(yīng)減少而引起的疾病，例如，休克和膿毒癥，慢性疼痛，例如，糖尿病神經(jīng)病，因化學(xué)療法引起的神經(jīng)病，HIV引起的神經(jīng)病，皰疹后的神經(jīng)病，因組織創(chuàng)傷引起的神經(jīng)病，三叉神經(jīng)痛，顳下頌機(jī)能障礙，CRPS(復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(complexregionalpainsyndrome))，背痛，和內(nèi)臟疾病，例如腸易激綜合征(IBS)，炎性腸綜合征。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有一般緩解疼痛的作用。雌激素缺乏女性以及經(jīng)激素治療的前列腺癌患者以及閹割男性中因血管舒張和血流增加引起的絕經(jīng)性潮熱的癥狀經(jīng)本申請(qǐng)的CGRP拮抗劑的預(yù)防性及急性治療應(yīng)用的有利地影響，這種治療方式由于無(wú)副作用而區(qū)別于激素替代。當(dāng)經(jīng)靜脈內(nèi)或皮下給藥時(shí)，達(dá)到相應(yīng)作用所需的劑量適宜地為0.0001至3毫克/千克體重、優(yōu)選為0.01至1毫克/千克體重，而當(dāng)經(jīng)口、經(jīng)鼻或通過(guò)吸入給藥時(shí)為0.01至10毫克/千克體重、優(yōu)選為0.1至10毫克/千克體重，在各情況中皆為每天1至3次。若用CGRP拮抗劑及/或CGRP釋放抑制劑治療以補(bǔ)充常規(guī)的激素替代，則建議降低上述指定的劑量，在該狀況中，劑量可為上述下限的1/5直至所指定上限的1/1。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物用作有價(jià)值的佐劑在制造及純化(親和色譜法)抗體以及在適宜的放射性標(biāo)記之后例如通過(guò)適合的前體的氚化(例如用氚的催化氫化作用或以氚替代鹵素原子)在RIA及ELISA檢測(cè)中的應(yīng)用，以及在神經(jīng)遞質(zhì)研究中作為診斷或分析助劑。組合可用于組合使用的活性物質(zhì)種類包括止吐劑、促胃腸蠕動(dòng)劑(prokinetic)、精神安定劑、抗抑郁劑、神經(jīng)激肽拮抗劑、鎮(zhèn)痙劑、組胺-Hl-受體拮抗劑、β-阻斷劑、α-激動(dòng)劑及α-拮抗劑、麥角生物堿、溫和止痛劑、非類固醇消炎劑、皮質(zhì)類固醇、鈣拮抗劑、5-HT1B/1D激動(dòng)劑或其它抗偏頭痛藥劑，上述物質(zhì)可與一種或多種常規(guī)的惰性載體和/或稀釋劑一起配制成常規(guī)的蓋倫制劑如普通或包衣片劑、膠囊、粉末、懸浮液、溶液、計(jì)量劑量氣霧劑或栓齊U，所述載體和/或稀釋劑例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)如硬脂或其合適的混合物。因此，可用于上述組合中的其它活性物質(zhì)包括(例如)非類固醇消炎劑醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水楊酸、乙酰胺苯酚(撲熱息痛)、硫唑嘌呤、雙氯酚酸、二氟尼柳、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、來(lái)氟米特、氯諾昔康、甲芬那酸、萘普生、苯基丁氮酮、吡羅昔康、柳氮磺吡啶、佐美酸或其可藥用鹽以及美洛昔康及其它選擇性C0X2-抑制劑，例如(例如)羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔及塞來(lái)考昔、以及抑制前列腺素合成的早期或后期階段的物質(zhì)或前列腺素受體拮抗劑例如EP2-受體拮抗劑及IP-受體拮抗劑。也可使用麥角胺、二氫麥角胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、賽克力嗪、異丙嗪、氯丙嗪、氨己烯酸、噻嗎洛爾、異美汀、苯噻啶、肉毒素(botox)、加巴噴丁、普加巴林、度洛西汀、托吡酯、核黃素(riboflavin)、孟魯司特、賴諾普利、替米沙坦、諾安命錠(prochloroperazine)、地塞米松、氟桂利嗪、右丙氧芬、哌替啶、美托洛爾、普萘洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、可樂(lè)定、吲哚拉明、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)、丙米嗪、文拉法辛、利多卡因或地爾硫革及其它5_HT1B/1D-激動(dòng)劑例如阿莫曲坦、阿維曲普坦、依來(lái)曲普坦、夫羅曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬普坦及佐米曲坦。另外，可加入CGRP-拮抗劑以及如下的物質(zhì)香草精類(vanilloid)受體拮抗劑例如VR-I拮抗劑，谷氨酸受體拮抗劑例如MGlu5-受體拮抗劑、mGlul-受體拮抗劑、iGlu5_受體拮抗劑、AMPA-受體拮抗劑，嘌呤受體阻斷劑例如P2X3拮抗劑、NO-合酶抑制劑例如INOS抑制劑、鈣離子通道阻斷劑例如PQ-型阻斷劑、N-型阻斷劑，鉀離子通道開(kāi)啟劑例如KCNQ通道開(kāi)啟劑、鈉離子通道阻斷劑例如PN3通道阻斷劑、NMDA-受體拮抗劑、酸敏感的離子通道拮抗劑例如ASIC3拮抗劑、緩激肽受體拮抗劑例如Bl-受體拮抗劑、大麻堿受體促效劑例如CB2激動(dòng)劑、CBl激動(dòng)劑，生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑例如sst2受體激動(dòng)劑。這些活性物質(zhì)的劑量適宜地為通常所推薦的最低劑量的1/5至通常所推薦的劑量的1/1，亦即(例如)20mg至IOOmg舒馬曲坦(sumatriptan)。制劑根據(jù)本發(fā)明制備的化合物可以以其單獨(dú)或任選地與其它用于治療偏頭痛的活性物質(zhì)組合以靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、直腸內(nèi)、鼻內(nèi)途徑、通過(guò)吸入、局部、經(jīng)皮或經(jīng)口給藥，而氣霧劑制劑尤其適用于吸入。組合物可同時(shí)或相繼給藥。適于給藥的形式為例如片劑、膠囊、溶液、糖漿、乳液或可吸入粉末或氣霧劑。在各種情形下，藥物活性化合物的比例應(yīng)占總組合物的0.1至90重量％、優(yōu)選0.5至50重量％的范圍內(nèi)，即，以足以達(dá)到下文提及的劑量范圍的量。口服給藥可以以片劑、粉劑、在膠囊(例如，硬的明膠膠囊)中的粉劑的形式或以溶液或懸浮液給予。在以吸入給藥時(shí)，該活性物質(zhì)組合物可作為粉劑、水性或水性_乙醇性溶液或經(jīng)推進(jìn)劑氣體制劑來(lái)給藥。因此，優(yōu)選藥物制劑的特征在于其含有一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物。如果式I化合物經(jīng)口服給藥則尤其優(yōu)選，且若以一天一次或兩次給藥也是特別優(yōu)選的。適宜的片劑可(例如)通過(guò)將活性物質(zhì)與已知賦性劑(例如惰性稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖)、崩解劑例如玉米淀粉或藻酸、粘合劑例如淀粉或明膠、潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂或滑石粉及/或延遲釋出的試劑(例如羧甲基纖維素、酞酸乙酯纖維素、或聚乙酸乙烯酯混合來(lái)獲得。這些片劑也可包含多層。包衣片可通過(guò)以一般用于片劑涂層的物質(zhì)(例如可力酮(collidone)或蟲(chóng)膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖)涂覆類似于片劑制造的片芯來(lái)制備。為達(dá)到延遲釋放或預(yù)防不相容性，該片芯也可由多層組成。類似地，為達(dá)到延遲釋放該片劑涂層可由多層組成，可以使用上述用于片劑的賦性劑。根據(jù)本發(fā)明含有該活性物質(zhì)或其組合的糖漿可另外含有甜味劑例如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽(cyclamate)、甘油或糖和增味劑(例如，芳香劑例如香蘭素或橙萃取物(orangeextract)。此外它也可含懸浮液助劑或增稠劑例如羧甲基纖維素鈉、潤(rùn)濕劑例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物、或防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯。含有一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的組合的膠囊可(例如)通過(guò)將該活性物質(zhì)與惰性載體例如乳糖或山梨糖醇混合，并將其封裝至明膠膠囊中來(lái)制備。適合的栓劑可(例如)通過(guò)將其與適于此目的的載體(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得?？墒褂玫馁x性劑包括(例如)水、可藥用的有機(jī)溶劑例如石蠟(例如，石油餾份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如，乙醇或甘油)、載體例如天然礦物粉(例如，高嶺土、粘土、滑石、白堊)、合成礦物粉(例如，高度分散的硅酸和硅酸鹽)、糖(例如，蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化劑(例如，木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸和月桂基硫酸鈉)。對(duì)于口服給藥，這些片劑當(dāng)然地可含有除了前述的規(guī)定的載體之外的添加劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣與各種添加劑例如淀粉(優(yōu)選為馬鈴薯淀粉)、明膠等。此外，在制造片劑的時(shí)候，可使用潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。在水性懸浮液的情況下，活性物質(zhì)除了上述賦性劑外可與各種增味劑或著色劑混合。如果本發(fā)明的化合物通過(guò)吸入給藥則同樣優(yōu)選，若其是一天一次或兩次給藥則尤其優(yōu)選。為達(dá)到此目的，必須將本發(fā)明的化合物制成適于吸入的劑型?？晌雱┬桶晌敕蹌⒑七M(jìn)劑的計(jì)量劑量氣霧劑或無(wú)推進(jìn)劑的可吸入溶液，任選地其與常規(guī)的生理學(xué)上可接受的賦性劑混合。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)不含推進(jìn)劑的可吸入溶液亦包括濃縮物或無(wú)菌即用型可吸入溶液。在本說(shuō)明書(shū)的下一部分中更詳細(xì)描述可根據(jù)本發(fā)明使用的制劑。實(shí)驗(yàn)部分通常，獲得了所制備化合物的IRUH-NMR和/或質(zhì)譜。除非另外說(shuō)明，否則使用未進(jìn)行展開(kāi)槽飽和的預(yù)制TLC硅膠板60F254(E.Merck,Darmstadt，項(xiàng)目編號(hào)1.05714)來(lái)測(cè)定&值。所給定的洗脫液比率針對(duì)特定溶劑的體積單位。給定的NH3的體積單位針對(duì)NH3于水中的濃溶液。除非另外說(shuō)明，否則用于處理反應(yīng)溶液的酸、堿和鹽溶液為指定濃度的水溶液。Millipore制成的硅膠(MATREXTM，35μm-70μm)用于層析純化。所提供的HPLC數(shù)據(jù)在下文所列的參數(shù)下且使用所提及的柱測(cè)定。所用的柱(柱溫30°C；注射體積5μL；在254nm下檢測(cè))<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>所用的溶劑溶劑Α:水(含有0.1%甲酸)；溶劑B:乙腈(含有0.1%甲酸)；溶劑C水(含有0.1%氨)；溶劑D:乙腈(含有0.氨)，百分比以總體積計(jì)。梯度<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>在制備型HPLC純化中，通常使用與獲得分析HPLC數(shù)據(jù)所用梯度相同的梯度。在質(zhì)譜控制下收集產(chǎn)物，將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，并冷凍干燥。在缺乏關(guān)于構(gòu)型的任何更多信息的情況下，不清楚是否涉及純對(duì)映異構(gòu)體或是否已發(fā)生部分或甚至完全消旋。在測(cè)試描述中使用下列縮寫(xiě)AcOH乙酸BINAP2,2'-雙(二苯基膦基-)1，1‘-聯(lián)萘BOC叔丁氧基羰基CDI1，1'-羰基二咪唑cvc環(huán)己烷DCM二氯甲烷DIPE二異丙基醚DIPEA二異丙基乙胺DMFN，N-二甲基甲酰胺ofth.理論值的d-水去離子水EI電沖擊電離(MS中)ESI電噴霧電離(MS中)EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇el.洗脫劑HCl鹽酸HCOOH甲酸HPLC高效液相層析HPLC-MSHPLC聯(lián)用質(zhì)譜HV高真空i.vac.在真空下(在真空中)conc.濃MeOH甲醇MS質(zhì)譜MW分子量[g/mol]NaOH氫氧化鈉NH4OH氫氧化銨(氨水溶液，30%)NMPN-甲基_2_吡咯烷Pd2dba3雙(二亞芐基丙酮)鈀-(0)PE石油醚Rf保留系數(shù)(TLC中)RT環(huán)境溫度Rt保留時(shí)間(HPLC中)TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃DC干燥箱CAD循環(huán)空氣干燥器起始化合物的制備中間體16-氯嘧啶-4-甲酰氯O步驟1:6_羥基嘧啶-4-甲酸HCA^YohO將63.5g(287mmol)草酰乙酸二乙酯鈉(sodiumdiethyl-oxalacetate)和30.2g(287mmol)乙酸甲脒添加至于3.6L水中的24.Ig(0.597mol)NaOH中。在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。接著添加活性炭，并將該混合物回流1小時(shí)。將其趁熱過(guò)濾，并在冷卻后用HCl水溶液酸化。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將溶液濃縮至干。殘余物含有所需產(chǎn)物，且不用任何進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。產(chǎn)量83.Og步驟26-氯嘧啶-4-甲酰氯O取50g(0.352mol)的6_羥基嘧啶_4_甲酸，并向其中添加500mL氯化氧磷(phosphorusoxychloride)。接著在攪拌下分批添加150g(0.720mol)五氯化磷(phosphoruspentachloride)0將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。蒸餾出氯化氧磷，并通過(guò)經(jīng)柱真空蒸餾將殘余物純化。產(chǎn)量52(理論值的83%)EI-MS:m/z=176/178/180(M)+(2C1)中間體24-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮將25.0g(200mmol)的2_氨基-間甲基苯酚和70.4mL(400mmol)的DIPEA置于1.0LDCM中，并冷卻至0°C。經(jīng)30分鐘，向其中滴加38.0g(227mmol)的1，1'-羰基二咪唑的溶液。將混合物在0°C攪拌30分鐘，接著在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在真空中將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至其一半體積之后，水相用水(2X250mL)、lM硫酸氫鉀水溶液(lX250mL)且再用水(lX250mL)洗滌。在真空中蒸發(fā)有機(jī)相。用乙醚和PE的混合物研磨殘余的呈固體狀的粗產(chǎn)物，將沉淀的固體抽濾，用PE洗滌，并在真空下干燥。產(chǎn)量25.0g(理論值的86%)ESI-MS:m/z=150(M+H)+Rt(HPLC)=2.67分鐘(方法C)中間體36-(6-氯嘧啶-4-羰基)-4-甲基_3H_苯并噁唑_2_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將2.34g(13.2mmol)的6_氯嘧啶_4_甲酰氯、8.OOg(60.Ommol)三氯化鋁和1.79g(12.Ommol)的4-甲基-3H-苯并噁唑_2_酮加熱至130°C，持續(xù)1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物與冰水混合，接著用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并在真空下蒸發(fā)。將所剩下的呈固體狀的粗產(chǎn)物用乙醚研磨，抽濾，并在空氣下干燥。產(chǎn)量2·OOg(理論值的52%)ESI-MS:m/z=290/292(M+H)+(Cl)Rt(HPLC)=3.17分鐘(方法C)中間體46-(6-氯嘧啶-4-羰基)-3，4-二甲基_3H_苯并噁唑_2_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將0.35g(8.Ommol)氫化鈉(55%，于礦物油中的懸浮液)添加至于IOmLDMF中的2.2g(7.6mmol)的6-(6-氯嘧啶-4-羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑_2_酮中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。接著添加0.95mL(15.Ommol)碘甲烷，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物與冰水混合，并用EtOAc將水相萃取若干次。將混合的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而蒸發(fā)至干。將殘余物用乙醚研磨，抽濾，并干燥。產(chǎn)量1.6g(理論值的69%)ESI-MS:m/z=304/306(M+H)+Rt(HPLC)3.55分鐘(方法C)中間體51'H-螺[哌啶-4，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>如W02003/104236中所述來(lái)合成此化合物及其前體。ESI-MS:m/z=218(M+H)+Rf0.08(硅膠，DCM/cyc/Me0H/NH40H=70/15/15/2)中間體6螺[苯并[d][l，3]噁嗪_4，4'_哌啶]_2(IH)-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>如US6，436，962中所述來(lái)合成此化合物及其前體。ESI-MS:m/z=219(M+H)+Rf0.14(硅膠，DCM/cyc/Me0H/NH40H=70/15/15/2)中間體7螺[哌啶_4，4'_吡啶并[2，3_d][l，3]噁嗪]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>步驟1(6-氯-吡啶-2-基)_氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>在氮?dú)夥障?，?2.7g(0.150mol)的BOC酸酐于IOOmLTHF中的溶液在室溫滴加至17.4g(0.135mol)的6-氯吡啶-2-基胺和300mL(0.300mol)的雙(三甲基硅烷)氨基鈉(sodiumhexamethyldisilazide)溶液(1M的THF溶液)于2OOmLTHF中的混合物中。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并在真空下蒸發(fā)。在EtOAc與IN鹽酸水溶液之間攪拌殘余物。分離出有機(jī)相，并用EtOAc萃取水相。將混合的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，并蒸發(fā)。將殘余物自EtOH中重結(jié)晶，抽濾固體，并干燥。產(chǎn)量29.2g(理論值的95%)ESI-MS:m/z=228(Μ+)Rt(HPLC)1.70分鐘(方法B)步驟2:7'-氯-2'-氧代-Γ,2'-二氫螺[哌啶_4，4'-吡啶并[2，3_d][1,3]噁嗪]-1-甲酸芐酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在氮?dú)夥障?，?80mLTHF中的26.OmL(173匪ol)的N，N,N,N-四亞甲基-乙二胺冷卻至_20°C，并與70.0mL(175mmol)的2.5M丁基鋰溶液混合。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78°C，且在此溫度下逐滴緩慢添加120mLTHF中的17.8g(78.Ommo1)的(6-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。將反應(yīng)混合物在_78°C攪拌2.5小時(shí)，并接著與60mLTHF中的27.2g(117mmol)的Cbz保護(hù)的哌啶酮混合。在_78°C1小時(shí)后，將混合物加熱至室溫，并接著在40°C攪拌18小時(shí)。通過(guò)滴加150mL飽和碳酸氫鈉溶液來(lái)將反應(yīng)混合物分解。接著將其用DCM萃取。將混合的有機(jī)相用水洗滌，干燥且蒸發(fā)。用PE/EtOAc(l/l)研磨殘余物，將所形成的沉淀抽濾，用PE/EtOAc(l/l)洗滌，并干燥。產(chǎn)量16.4g(理論值的54%)ESI-MS:m/z=388(M+H)+Rt(HPLC)1.57分鐘(方法B)步驟3螺[哌啶_4，4'_吡啶并[2，3_d][1，3]噁嗪]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽οJlClHHNO在室溫和氫氣氛下，將于500mLEtOH中的16.4g(42.Ommol)的7'-氯_2'-氧代-1'，2'-二氫螺[哌啶_4，4'-吡啶并[2，3-(1][1，3]噁嗪]-1-甲酸芐酯和2.0(^鈀/炭(Pd/C10%)氫化6小時(shí)。接著添加l.Og鈀/炭(Pd/C10%)，并在室溫于氫氣氛中將反應(yīng)混合物再氫化3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物后，在真空中除去溶劑。用EtOH研磨殘余物，將所形成的沉淀抽濾，用EtOH洗滌，并干燥。產(chǎn)量5.40g(理論值的50%)ESI-MS:m/z=220(M+H)+Rt(HPLC)0.90分鐘(方法C)中間體86-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-羰基)~4~甲基_3H_苯并噁唑_2_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>步驟1:6-氯-2-甲基-嘧啶-4-甲酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將2.OOg(13.Ommo1)的6_羥基_2_甲基嘧啶_4_甲酸與11.9mL(130mmol)氯化氧磷一起回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，添加2.70g(13.Ommol)氯化磷(V)，并將該混合物煮2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中蒸發(fā)至干。并與甲苯共沸2次。用DCM將殘余物研磨若干次，并傾析出過(guò)量DCM。蒸發(fā)混合的DCM相，并將殘余物作為粗產(chǎn)物進(jìn)一步反應(yīng)。產(chǎn)量2.48g(定量)步驟26-(6-氯-2-甲基-嘧啶_4_羰基)~4~甲基_3H_苯并噁唑_2_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在攪拌下，將2.48g(13.Ommol)的6_氯_2_甲基-嘧啶_4_甲酰氯、1.94g(13.Ommol)的4-甲基-3H-苯并噁唑_2_酮和6.93g(52.Ommol)三氯化鋁加熱至125°C，持續(xù)1.5小時(shí)。將混合物與冰水混合，并將所形成的沉淀抽濾，并用水洗滌。接著將沉淀溶解于MeOH/DCM中，并通過(guò)硅膠抽濾。蒸發(fā)濾液，并通過(guò)快速層析將殘余物純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分混合，蒸發(fā)，并用乙醚研磨。將沉淀抽濾，用乙醚洗滌，并在真空下干燥。產(chǎn)量0·600g(理論值的15%)ESI-MS:m/z=304(M+H)+Rt(HPLC)1.42分鐘(方法B)中間體96-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)_3，4_二甲基-3H-苯并噁唑_2_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將59mg(1.4mm0l)氫化鈉(55%，于礦物油中之懸浮液)在室溫添加至于5.OmLDMF中的0.37g(1.2mmol)的6-(6-氯_2_甲基-嘧啶_4_羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。接著添加0.10mL(1.60mmOl)碘甲烷，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著再添加0.IOmLd.60mmol)碘甲烷，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用冰水稀釋反應(yīng)混合物，并抽濾所形成的沉淀。將殘余物用水洗滌，并在真空下干燥產(chǎn)量0.37g(理論值的96%)ESI-MS:m/z=318(M+H)+Rt(HPLC)1.53分鐘(方法B)中間體10(6-氯-嘧啶-4-基)-(7-甲基_2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)_甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>步驟1:7-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃_3_醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>在氮?dú)夥障?，?.945g(7.35mmol)的氯化三甲基亞砜(trimethylsulphoxoniumchloride)置于20mLTHF中，并分批與0.300g(7.50mmol)氫化鈉(55%，礦物油中之懸浮液)混合。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。接著，將20mLTHF中的1.OOg(7.35mmol)的2-羥基-3-甲基苯甲醛滴加至反應(yīng)混合物中，并回流過(guò)夜。接著添加PE，并過(guò)濾所獲得的懸浮液。將濾液在真空中蒸發(fā)，并通過(guò)快速層析純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分混合，并蒸發(fā)。產(chǎn)量0.615g(理論值的56%)ESI-MS:m/z=133(M_H20+H)+Rt(HPLC)1.09分鐘(方法B)步驟2:7-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>在氮?dú)夥障?，?mL乙酸中的0.610g(4.06mmol)的7_甲基_2，3_二氫-苯并呋喃-3-醇與7701^(8.16讓01)乙酸酐一起回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，添加60mg鈀/炭(Pd/C10%),并在氫氣氛(3巴)下將混合物氫化3.5小時(shí)。過(guò)濾出催化劑，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.350g(理論值的64%)MS:m/z=134(M+)步驟3(6-氯-嘧啶-4-基)-(7-甲基_2，3_二氫-苯并呋喃_5_基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>在室溫，將IOmLDCM中的0.396g(2.24mmol)的6-氯嘧啶-4-甲酰氯和0.328g(2.46mmol)三氯化鋁攪拌20分鐘。接著將DCM中的0.300g(2.24mmol)的7-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃滴加至反應(yīng)混合物中，并將此混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加水和DCM后，分離各相，并用DCM萃取水相。將混合的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在真空中蒸發(fā)。產(chǎn)量0.550g(理論值的62%)純度70%ESI-MS:m/z=275/277(Cl)(M+H)+Rt(HPLC)1.54分鐘(方法B)中間體115-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2，3_b]吡啶]_2‘(1'H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>如W02006/029153中所述合成此化合物。ESI-MS:m/z=252(M+H)+Rf(DC)=0.4(10%甲醇/氯仿)中間體12:(6-氯-嘧啶-4-基)-(2，3-二氟-苯基)_甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>步驟1:6_氯-嘧啶-4-硫代羥酸(carbothionate)S-苯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在0°C，將1.58mL(15.4mmol)苯硫酚(thiophenol)和2.75mL(16.08mmol)的DIPEA添加至于IOOmLDCM中的3.OOg(16.Immol)的6-氯嘧啶~4~甲酰氯中，并在0°C攪拌1小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，另外通過(guò)硅膠過(guò)濾，并用DCM洗滌。接著蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量3.80g(理論值的99%)MS:m/z=250/252(Cl)(Μ+)Rt(HPLC)2.95分鐘(方法F)步驟2(6-氯-嘧啶-4-基)-(2，3-二氟-苯基)_甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>用管道輸送氬氣使其通過(guò)25mLTHF中的0.50g(2.Ommo1)的6_氯-嘧啶-4-硫代羥酸S-苯酯、0.38g(2.4mmol)的2，3-二氟苯硼酸和0.46g(2.4mmol)噻吩-2-甲酸銅，持續(xù)3分鐘，且接著添加46mg(0.05mmol)的Pd2dba3和35μL(0.20mmol)亞磷酸三乙酯。在室溫將反應(yīng)混合物再攪拌48小時(shí)，接著過(guò)濾出所形成的沉淀，并蒸發(fā)濾液。通過(guò)快速層析將殘余物純化。產(chǎn)量0·47g(理論值的83%)純度90%ESI-MS:m/z=255/257(Cl)(M+H)+Rt(HPLC)4.23分鐘(方法C)最終化合物的制備實(shí)施例14-甲基_6-(6-(2‘-氧代-2',3‘-二氫-ΓH-螺[哌啶_4，4'-喹唑啉]-1-基)嘧啶-4-羰基)苯并M噁唑-2(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>將144mg(0.500mmol)的6_(6_氯嘧啶-4-羰基)_4_甲基-3H-苯并噁唑-2-酮、108mg(0.500mmol)的ΓH-螺[哌啶-4，4‘-喹唑啉]-2‘(3‘H)-酮禾口0.174mL(l.OOmmol)的DIPEA在5.OmLDMF中混合，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)制備型HPLC將反應(yīng)混合物純化，將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，并在真空中去除有機(jī)溶劑。水相通過(guò)添加4NNaOH水溶液來(lái)中和。將所沉淀的呈固體狀的產(chǎn)物濾出，用水洗滌，并干燥。產(chǎn)量=I3Omg(理論值的55%)ESI-MS:m/z=471(M+H)+Rt(HPLC)=2.55分鐘(方法C)實(shí)施例2:4-甲基-6-(6-(2‘-氧代_1，1',2'，3_四氫螺[茚_2，3‘-吡咯并[2，3_b]吡啶]-5-基氨基)嘧啶-4-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>將144mg(0.500mmol)的6_(6_氯嘧啶-4-羰基)_4_甲基-3H-苯并噁唑-2-酮、126mg(0.500mmol)的5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2，3_b]吡啶]-2'(1'H)-酮和16.lmg(0.IOOmmol)苯磺酸在5.OmL的2-戊醇中混合，并回流4小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物用PE研磨，抽濾，并用PE洗滌。通過(guò)制備型HPLC將殘余物純化，將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，并在真空中去除有機(jī)溶劑。水相通過(guò)添加INNaOH水溶液來(lái)中和。將所沉淀的呈固體狀的產(chǎn)物濾出，用水洗滌，并干燥。產(chǎn)量85mg(理論值的34%)ESI-MS:m/z=505(M+H)+Rt(HPLC)=2.88分鐘(方法C)實(shí)施例33，4_二甲基-6-(6-(2'-氧代,3'-二氫H-螺[哌啶_4，4'-喹唑啉]-1-基)嘧啶-4-羰基)苯并M噁唑-2(3H)-酮將87.Omg(0.400mmol)的ΓH-螺[哌啶-4，4‘-喹唑啉]-2‘(3‘H)-酮、122mg(0.400mmol)的6-(6-氯嘧啶_4_羰基)-3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮禾口0.140mL(0.800mmol)的DIPEA在3.OmLDMF中混合，并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用MeOH稀釋反應(yīng)混合物，將沉淀抽濾，用乙醚洗滌，并干燥。產(chǎn)量184mg(理論值的95%)ESI-MS:m/z=485(M+H)+Rt(HPLC)1.14分鐘(方法A)實(shí)施例43，4_二甲基-6-(6-(2‘-氧代_1，1'，2'，3_四氫螺[茚_2，3‘_吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基氨基)嘧啶-4-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將16.Omg(0.IOOmmol)苯磺酸添加至于5.OmL的2-戊醇中的126mg(0.500mmol)的5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3‘-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2‘(1‘H)-酮和152mg(0.500mmol)的6_(6_氯-嘧啶~4~羰基)_3，4_二甲基-3H-苯并噁唑_2_酮中，并煮沸4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并通過(guò)制備型HPLC純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，在真空中去除有機(jī)溶劑，殘余的水相用IMNaOH水溶液中和。將所沉淀的呈固體狀的產(chǎn)物抽濾，用水洗滌，并在真空下干燥。產(chǎn)量IlOmg(理論值的42%)ESI-MS:m/z=519(M+H)+Rt(HPLC)=1.3分鐘(方法B)實(shí)施例51'-(6-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-羰基)嘧啶-4-基)螺[苯并[d][l，3]噁嗪_4，4'-哌啶]_2(IH)-酮伊爛將102mg(0.400mmol)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4‘-哌啶]-2(IH)-酮鹽酸鹽、122mg(0.400mmol)的6-(6-氯嘧啶-4-羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮和0.210mL(l.20mmol)的DIPEA在3.OmLDMF中混合，并攪拌48小時(shí)。通過(guò)制備型HPLC-MS將混合物純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，在真空中去除有機(jī)溶劑，殘余的水相用4MNaOH水溶液中和。將所沉淀的呈固體狀的產(chǎn)物抽濾，用水洗滌，并在CAD中干燥。產(chǎn)量90mg(理論值的46%)ESI-MS:m/z=486(M+H)+Rt(HPLC)1.25分鐘(方法B)實(shí)施例61-(6-(3,4-二甲基_2_氧代-2，3_二氫苯并M噁唑_6_羰基)嘧啶_4_基)螺[哌啶_4，4'-吡啶并[2.3-d][1，3]噁嗪-2'(1'H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將5511^(0.21讓01)螺[哌啶-4，4'-吡啶并[2.3_d][1，3]噁嗪]_2'(1'H)-酮鹽酸鹽、65mg(0.21mmol)的6-(6-氯嘧啶_4_羰基)-3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮和0.15mL(0.84mmol)的DIPEA在1.8mLDMF中混合，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。接著通過(guò)制備型HPLC-MS將反應(yīng)混合物純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，并冷凍干燥。產(chǎn)量73·Omg(理論值的70%)ESI-MS:m/z=487(M+H)+Rt(HPLC):2·60分鐘(方法C)實(shí)施例71-(6-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑_6_羰基)_2_甲基嘧啶-4-基)螺[哌啶-4，4‘-吡啶并[2，3-d][1,3]噁嗪-2’(1'H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將7711^(0.30讓01)螺[哌啶-4，4'-吡啶并[2，3_d][1，3]噁嗪]_2'(1'H)-酮鹽酸鹽、88mg(0.28mmol)的6-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-羰基)_3，4_二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮和0.17mL(l.Ommo1)的DIPEA在2mLDMF中混合，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。接著通過(guò)制備型HPLC-MS將反應(yīng)混合物純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘余物用4N氫氧化鈉水溶液中和。將所形成的沉淀抽濾，用水洗滌，并在真空下干燥。產(chǎn)量53mg(理論值的35%)ESI-MS:m/z=501(M+H)+Rt(HPLC)1.07分鐘(方法B)實(shí)施例85-(6-(7_甲基-2，3_二氫苯并呋喃-5-羰基)嘧啶_4_基氨基)_1，3_二氫螺[茚-2，3'_吡咯并[2，3-b]吡啶]-2'(I'H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>將一刮刀頭的苯磺酸添加至于2mL的1_戊醇中的70mg(0.28mmol)的5-氨基-1，3-二氫螺[茚_2，3'-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2'(1‘H)-酮和0.10g(0.26mmol)的(6-氯-嘧啶-4-基)-(7-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-甲酮中，并將該混合物在85°C攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，溶于DMF中，用幾滴鹽酸酸化，并通過(guò)制備型HPLC純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，并冷凍干燥。產(chǎn)量60mg(理論值的48%)ESI-MS:m/z=490(M+H)+Rt(HPLC)1.39分鐘(方法B)實(shí)施例95-(6-(2，3_二氟苯甲?；?嘧啶-4-基氨基)-1，3_二氫螺[茚_2，3'-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>在80°C，將70mg(0.28讓01)的5_氨基_1，3_二氫螺[茚_2，3‘_吡咯并[2，3_b]口比啶]-2'(1'H)-酮、80mg(0.28mmol)的(6-氯-嘧啶-4-基)-(2，3_二氟-苯基)-甲酮和60μLDIPEA于600μL二甲亞砜中攪拌1小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物與約IOmL冰水混合。傾析出液體，并將殘余物溶解于DCM和MeOH中。用硫酸鈉干燥后，過(guò)濾混合物，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用乙醚研磨，抽濾，并干燥。產(chǎn)量82mg(理論值的60%)ESI-MS:m/z=470(M+H)+Rt(HPLC):3·97分鐘(方法C)下列實(shí)施例描述含有任何所需的通式I化合物作為活性物質(zhì)的醫(yī)藥制劑的制備實(shí)施例I含有Img活性成份的吸入用粉末的膠囊組成1粒吸入用粉末的膠囊含有活性成份1.Omg乳糖20.Omg硬明膠膠囊50.Omg71.Omg制備方法將活性成份研磨成吸入物質(zhì)所需的粒徑。將經(jīng)研磨的活性成份與乳糖均勻混合。將混合物轉(zhuǎn)移至硬明膠膠囊中。實(shí)施例II含有Img活性成份的用于Respimat的可吸入溶液組成噴霧一次含有活性成份1.Omg苯扎氯銨0.002mg乙二胺四乙酸二鈉0.0075mg添加純水至15.Ομ制備方法將活性成份和苯扎氯銨溶解于水中，并轉(zhuǎn)移至Respimat藥筒中。實(shí)施例III含有Img活性成份的用于噴霧器的可吸入溶液成份1小瓶含有活性成份0.Ig氯化鈉0.18g苯扎氯銨0.002g添加純水至20.Oml制備方法將活性成份、氯化鈉和苯扎氯銨溶解于水中。實(shí)施例IV含有Img活性成份的經(jīng)推進(jìn)劑氣體操作的計(jì)量劑量氣霧劑組成噴霧一次含有活性成份1.Omg卵磷脂0.1%添加推進(jìn)劑氣體至50.0μ1制備方法將微粉化的活性成份均勻懸浮于卵磷脂和推進(jìn)劑氣體的混合物中。將懸浮液轉(zhuǎn)移至具有定量閥的加壓容器中。實(shí)施例V含有Img活性成份的鼻噴霧劑組成活性成份l.Omg氯化鈉0.9mg苯扎氯銨0.025mg乙二胺四乙酸二鈉0.05mg添加純水至0.Iml制備方法將活性成份和賦形劑溶解于水中，并轉(zhuǎn)移至合適的容器中。實(shí)施例VI每5ml含有5mg活性物質(zhì)的可注射溶液組成活性物質(zhì)5mg葡萄糖250mg人血清白蛋白IOmg聚乙二醇四氫呋喃甲基醚250mg添加注射用水至5ml制備將聚乙二醇四氫呋喃甲基醚和葡萄糖溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；將活性成份加熱溶解；用WfI補(bǔ)足至指定體積；在氮?dú)庀罗D(zhuǎn)移至安瓿中。實(shí)施例VII每20ml含有IOOmg活性物質(zhì)的可注射溶液組成活性物質(zhì)IOOmg磷酸二氫鉀=KH2PO412mg磷酸氫二鈉=Na2HPO4MH2O2mg氯化鈉180mg人血清白蛋白50mg聚山梨醇酯8020mg添加注射用水至20ml制備將聚山梨醇酯80、氯化鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鈉溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；將活性成份加熱溶解；用WfI補(bǔ)足至指定體積；轉(zhuǎn)移至安瓿中。實(shí)施例VIII含有IOmg活性物質(zhì)的凍干粉劑(LyophiIisate)組成活性物質(zhì)IOmg甘露糖醇300mg人血清白蛋白20mg添加注射用水至2ml制備將甘露糖醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；將活性成份加熱溶解；用WfI補(bǔ)足至指定體積；轉(zhuǎn)移至小瓶中；冷凍干燥。用于凍干粉劑的溶劑聚山梨醇酯80=吐溫8020mg甘露糖醇200mg添加注射用水至IOml制備將聚山梨醇酯80和甘露糖醇溶解于注射用水(WfI)中；轉(zhuǎn)移至安瓿中。實(shí)施例IX含有20mg活性物質(zhì)的片劑組成活性物質(zhì)20mg乳糖120mg玉米淀粉40mg硬脂酸鎂2mg聚維酮K25(PovidoneK25)18mg制備將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉均勻混合；用聚維酮水溶液制粒；與硬脂酸鎂混合；在制片機(jī)中壓制；片劑重量為200mg。實(shí)施例X含有20m活性物質(zhì)的膠囊組成活性物質(zhì)20mg玉米淀粉80mg高度分散的硅酸鹽5mg硬脂酸鎂2.5mg制備將活性物質(zhì)、玉米淀粉和硅酸鹽均勻混合；與硬脂酸鎂混合；在膠囊填充機(jī)中將混合物裝填至3號(hào)硬明膠膠囊中。實(shí)施例XI含有50mg活性物質(zhì)的栓劑組成活性物質(zhì)50mg添加硬脂(固體動(dòng)物脂(Ad印ssolidus))足量至1700mg制備將硬脂在約38°C下熔融；將經(jīng)研磨的活性物質(zhì)均勻分散于熔融的硬脂中；冷卻至約35°C后，將其注入經(jīng)冷卻的模具中。實(shí)施例XII每Iml含有IOmg活性物質(zhì)的可注射溶液組成活性物質(zhì)IOmg甘露糖醇50mg人血清白蛋白IOmg添加注射用水至Iml制備將甘露糖醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；將活性成份加熱溶解；用WfI補(bǔ)足至指定體積；在氮?dú)庀罗D(zhuǎn)移至安瓿中。權(quán)利要求通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽其中R1表示通式IIa或IIb的基團(tuán)且R2表示H或C1-3-烷基，或R1和R2連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示通式IIIa或IIIb的基團(tuán)。G表示C-R1.1或N，T表示N-R1.2或O，R1.1彼此獨(dú)立地表示(a)H，(b)鹵素、C1-3-烷基、-OH、-CN、-O-C1-3-烷基、-C(O)-O-C1-3-烷基、C2-4-烯基、-C2-4-炔基、C1-3-烷基-S、環(huán)丙基、-NH2、-COOH、-NH-C(O)-O-C1-3-烷基、-NH-C(O)-C1-3-烷基，(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R1.2彼此獨(dú)立地表示H或C1-3-烷基，R1.3表示(a)H，F(xiàn)、-CN、C1-3-烷基、-CO2-R1.3.1或C1-3-烷基，其中每一亞甲基可被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基可被至多3個(gè)氟原子取代，R1.3.1表示(a)H，(b)C1-6烷基，R3表示被基團(tuán)R3.1、R3.2和R3.3取代的6元或10元芳基或表示通過(guò)碳原子連接的被基團(tuán)R3.1、R3.2和R3.3取代的6元雜芳基，R3.1表示(a)H，(b)鹵素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，(c)C1-4-烷基、R3.1.1-C1-3-亞烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S(O)m、環(huán)丙基，(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，(e)-C(O)-R3.1.2，(f)-S(O)2-R3.1.3，R3.1.1表示(a)H，C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烯基，(R3.1.1.1)2N，在氮原子處被基團(tuán)R3.1.1.1取代且在碳原子處被一或兩個(gè)基團(tuán)R3.1.1.2取代的飽和、單不飽和或二不飽和的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，或在碳原子處被基團(tuán)R3.1.1.2取代的雜芳基，R3.1.1.1彼此獨(dú)立地表示(a)H、C1-4-烷基、C3-6環(huán)烷基，(b)雜環(huán)基，(c)芳基-C0-3-亞烷基或雜芳基-C0-3-亞烷基，R3.1.1.2彼此獨(dú)立地表示(a)H、F、C1-3-烷基、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基、-CO(O)R3.1.1.2.1、H2N、(C1-4-烷基)-NH、(C1-4-烷基)2N，(b)苯基或苯基-CH2，(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，或R3.1.1.2.1表示H、C1-6烷基、芐基，R3.1.2表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.1.2.1R3.1.2.2，R3.1.2.1表示H、C1-3-烷基，R3.1.2.2表示H、C1-3-烷基，R3.1.2.1和R3.1.2.2一起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，R3.1.3表示-O-C1-3-烷基、-NR3.1.3.1R3.1.3.2，R3.1.3.1表示H、C1-3-烷基，R3.1.3.2表示H、C1-3-烷基，R3.1.3.1和R3.1.3.2一起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，R3.2表示(a)H，(b)鹵素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S(O)m、環(huán)丙基，(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，(e)-C(O)-R3.2.1，(f)-S(O)2-R3.2.2，R3.2.1表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2，R3.2.1.1表示H、C1-3-烷基，R3.2.1.2表示H、C1-3-烷基，R3.2.1.1和R3.2.1.2一起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，R3.2.2表示-NR3.2.2.1R3.2.2.2，R3.2.2.1表示H、C1-3-烷基，R3.2.2.2表示H、C1-3-烷基，R3.2.2.1和R3.2.2.2一起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，R3.3表示(a)H，(b)鹵素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S(O)m、環(huán)丙基，(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，(e)-C(O)-R3.3.1，(f)-S(O)2-R3.3.2，R3.3.1表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.3.1.1R3.2.1.2，R3.3.1.1表示H、C1-3-烷基，R3.3.1.2表示H、C1-3-烷基，R3.3.1.1和R3.3.1.2一起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，R3.3.2表示-O-C1-3-烷基、-NR3.3.2.1R3.3.2.2，R3.3.2.1表示H、C1-3-烷基，R3.3.2.2表示H、C1-3-烷基，R3.3.2.1和R3.3.2.2一起亦可形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，或R3.2和R3.3連同與其鍵接的碳原子一起形成單不飽和5元或單不飽和或二不飽和6元雜環(huán)基團(tuán)或5元至6元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)可含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R3.3.3取代，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R3.3.4取代，R3.3.3彼此獨(dú)立地表示(a)C1-4-烷基或(b)C3-6環(huán)烷基，R3.3.4彼此獨(dú)立地表示(a)C1-4-烷基或(b)C3-6環(huán)烷基，(c)鹵素、CN、-O-C1-3-烷基、-NH2，(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，U表示N、N-氧化物或C-R4，V表示N、N-氧化物或C-R5，X表示N、N-氧化物或CR6，Y表示N或C-R7，而先前所提及的基團(tuán)U、V、X或Y中至多三個(gè)同時(shí)表示氮原子，R4表示(a)H，(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R4.1取代，(c)R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3亞烷基，(d)鹵素、-CN、-OH、-COOH、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-O-C1-3亞烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4亞烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亞烷基，(e)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R4.1表示H、OH或-O-CH3，R4.2表示H或C1-3-烷基，R4.3表示H或C1-3-烷基，或R4.2和R4.3連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示3元至6元雜環(huán)基團(tuán)，R5表示(a)H，(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R5.1取代，(c)-NR5.2R5.3、NR5.2R5.3-C1-3亞烷基，(d)鹵素、-CN、-OH、C1-3-烷基-O-C1-3亞烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4亞烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亞烷基，(e)芳基-C0-3-亞烷基-O-基團(tuán)，(f)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R5.1表示H、OH或-O-CH3，R5.2表示H或C1-6烷基，R5.3表示H、C1-6烷基或-SO2-C1-3-烷基，或R5.2和R5.3連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示3元至6元雜環(huán)基團(tuán)，R6表示(a)H，(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R6.1取代，(c)R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3亞烷基，(d)鹵素、-CN、-OH、-COOH、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-O-C1-3亞烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4亞烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亞烷基，(e)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R6.1表示H、OH或-O-CH3，R6.2表示H或C1-3-烷基，R6.3表示H或C1-3-烷基，或R6.2和R6.3連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示3元至6元雜環(huán)基團(tuán)，且R7表示H、鹵素或C1-3-烷基。FPA00001103894600011.tif,FPA00001103894600012.tif,FPA00001103894600013.tif2.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，且R1表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(a)H，(b)鹵素、C1J-烷基、-OH、-CN、-O-C1^3-烷基、-C(0)-O-C1^3-烷基、C2_4-烯基、C2_4-炔基、C^3-焼基_S、_NH2，(C)C1^3-烷基或Ci_3-烷基-ο-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，且R12表示(a)H或(b)CH3。3.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，且R1和R2連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R11表示(a)H，鹵素、CV3-烷基、-OH、-CN、-O-CV3-烷基、-C(O)-O-Ch3-烷基、c2_4-烯基、C2_4-炔基、CV3-烷基-S、-NH2,C1^3-烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代。4.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y和R3如權(quán)利要求1中所定義，且R1表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>5.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，且R1和R2連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R11表示(a)F、CH3>-OH、-O-CH3或CF3。6.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，且R1表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>7.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y和R3如權(quán)利要求1中所定義，且R1和R2連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>8.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R1和R2如權(quán)利要求1、2、4或6中所定義，且R3表示通式IV的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>A彼此獨(dú)立地表示C-H、C-F或N，R31表示(a)H，鹵素、-NH2,Ch-烷基-NH、(C1^4-烷基)2N、C"-烷基-C(O)-NH,C"-烷基-S(0)2-NH、-CN、-OH、-O-C(0)-NH-CV3-烷基，Ci-4~燒基、RU1-CV3亞烷基、C2—4_烯基、C2—4_塊基、C^3-焼基_0、C^3-焼基_s，C1^3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，-C(0)-R3-L2,-S(O)2-R3.1.3,R311表示(a)H，C3_6環(huán)烷基、C5_6環(huán)烯基，(R3.LL1)2N，在氮原子處被基團(tuán)R3111取代且在碳原子處被一或兩個(gè)基團(tuán)R3112取代的飽和、單不飽和或二不飽和5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，或在碳原子處被基團(tuán)R3112取代的雜芳基，R3111彼此獨(dú)立地表示H、C^4-焼基、C3—6環(huán)焼基，雜環(huán)基，芳基-Cch3-亞烷基或雜芳基-Cch3-亞烷基，R3112彼此獨(dú)立地表示H、F、C1^3-烷基、-CN、-OH、-O-C1J-烷基、-CO(0)R3'LL2_1、H2N,(C1^4-烷基)-NH、(C1^4-烷基)2N，苯基或苯基-CH2,C1^3-烷基或-O-Ch-烷基，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，或R31121表示H、Ci-6燒基、卞基JR3.L2表示-Ο-。-烷基、"OH,-NR3-L2.1R3.L2·2,R3121表示H、CV3-烷基，R3122表示H、CV3-烷基，R3.1.3表示-NR3.1.3.1R3.1.3.2,R3l31表示H、CV3-烷基，R3l32表示H、CV3-烷基，R32表示(a)H，鹵素、-NH2、CV4-烷基-NH、((V4-烷基)2N、C1^3-烷基-C(O)-NH、C1^3-烷基-S(0)2_NH、-CN、-OH、-O-C(0)-NH-Ch3-烷基，C1-4_jI^λc2-4_火布^￡、C2_4—Cu-jI^_0、C^3-_s，C1^3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，-C(0)-R3.21，-S(O)2-R3'2-2,R3.2.1表示-Ο-。-烷基、"OH,-NR3-2.L1R3.2.“，R3·211表示H、CV3-烷基，R3·212表示H、CV3-烷基，R3.2.2λτη3.2.2.1τ)3.2.2.2農(nóng)不-NKK，R3·221表示H、CV3-烷基，妒^表示！！乂^-烷基，R33表示(a)H，鹵素、-NH2、CV4-烷基-NH、((V4-烷基)2N、C1^3-烷基-C(0)-NH、C1^3-烷基-S(0)2_NH、-CN、-OH、-O-C(0)-NH-Ch3-烷基，C1-4_jI^λc2-4_火布^￡、C2_4—Cu-jI^_0、C^3-_s，C1^3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，-C(0)-R3-31,-S(O)2-R3.3.2，R3.3.1表示-Ο-。-烷基、"OH,-NR3-3.L1R3.3.“，Ru11表示H、CV3-烷基，Ru12表示H、CV3-烷基，R3·2表示-O-Ch-烷基、-NR3-3^2-1R3-3-2-2,Ru21表示H、CV3-烷基，R3322表示H、CV3-烷基，或R32和R33連同與其鍵接的碳原子一起形成單不飽和5元或單不飽和或二不飽和6元雜環(huán)基團(tuán)或5元至6元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)可含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R333取代，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R334取代，R333彼此獨(dú)立地表示C1^4-烷基，或環(huán)烷基，R334彼此獨(dú)立地表示Ci-4~焼基、C3—6環(huán)烷基，鹵素、CN、CV3-烷基-O-、-NH2,C1^3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代。9.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R1和R2如權(quán)利要求1、2、4或6中所定義，且R3表示通式IV的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>A彼此獨(dú)立地表示C-H、C-F或N，R31表示(a)H，鹵素、-NH2、Ch-烷基-NH、(C1^4-烷基)2N、(^3-烷基-C(O)-NH、-CN、-0H、-0_C(0)-NH-C1-3~焼基，C1-4_jI^λc2-4_火布^￡、C2_4—Cu-jI^_0、C^3-_s，C1^3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R32表示(a)H，(b)鹵素、-NH2、C^4-烷基-NH、((^4-烷基)2N、C1^3-烷基-C(0)-NH、-CN、-OH、-O-C(0)-NH-CV3-烷基，(C)Cy-烷基、C2—4_烯基、C2—4_塊基、C^3-焼基_0、C^3-焼基_s，(d)C1^3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R33表示H,鹵素、-NH2、Ch-烷基-NH、(C1^4-烷基)2N、(^3-烷基-C(O)-NH、-CN、-0H、-0_C(0)-NH-C1-3~焼基，C1-4_jI^λc2-4_火布^￡、C2_4—Cu-jI^_0、C^3-_s，C1^3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R32和R33連同與其鍵接的碳原子一起形成單不飽和5元或單不飽和或二不飽和6元雜環(huán)基團(tuán)或5元至6元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)可含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R333取代，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R334取代，R333彼此獨(dú)立地表示C1^4-烷基或環(huán)烷基，R334彼此獨(dú)立地表示Ci-4~焼基、C3—6環(huán)烷基，鹵素、CN、CV3-烷基-O-、-NH2,C1－3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代。10.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R1和R2如權(quán)利要求1、2、4或6中所定義，且R3表示通式IVa的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>)，R31表示(a)H，F(xiàn)、Cl、Br、-NH2,C"-烷基-NH、(C1^3-烷基)2N、C"-烷基-C(O)-NH,-CN、-0H,C1-4_jI^λc2-4_火布^￡、C2_4—Cu-jI^_0、C^3-_s，C1－3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R32表示(a)H，F(xiàn)、Cl、Br、H2N,(C1^4-烷基)-NH、(C1^4-烷基)2N、(C1^3-烷基)-C(0)-NH、-0H,C^4-焼基，C1－3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R33表示(a)H，(b)F、Cl、Br、H2N,(C1^4-烷基)-NH、(C1^4-烷基)2N、(C1^3-烷基)-C(0)-NH、-0H,(C)Ch-烷基，(d)C1－3-烷基或Ci_3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R32和R33連同與其鍵接的碳原子一起形成單不飽和5元或單不飽和或二不飽和6元雜環(huán)基團(tuán)或5元至6元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)可含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R333取代，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R334取代，R333彼此獨(dú)立地表示C1^4-烷基或環(huán)烷基，R334彼此獨(dú)立地表示Ci-4~焼基、C3—6環(huán)烷基，鹵素、CN、CV3-烷基-O-、-NH2,C1-3-烷基或C1_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，且R34表示H或F。11.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R1和R2如權(quán)利要求1、2、4或6中所定義，且R3表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>12.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R1和R2如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中所定義，且R3表示通式IVb的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R31表示(a)H，F(xiàn)、Cl、Br、-NH2,C"-烷基_NH、(C1^3-烷基)2N、C"-烷基-C(O)-NH,_CN、-OH,C1-4_jI^λc2-4_火布^￡、C2_4—Cu-jI^_0、C^3-_s，C1^3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R32和R33連同與其鍵結(jié)的碳原子一起形成單不飽和5元或單不飽和或二不飽和6元雜環(huán)基團(tuán)或5元至6元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R333取代，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R334取代，R333彼此獨(dú)立地表示C1^4-烷基或c3_6環(huán)烷基，且R334彼此獨(dú)立地表示Ci-4~焼基、C3—6環(huán)烷基，鹵素、-CN、-O-CV3-烷基、-NH2,C1^3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代。13.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R1和R2如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中所定義，且R3表示通式IVb的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R31表示(a)H，F(xiàn)、Cl、Br、-NH2,C"-烷基_NH、(C1^3-烷基)2N、C"-烷基-C(O)-NH,-CN、-OH,C1-4_jI^λc2-4_火布^￡、C2_4—c^—3-jI^_o、Cu-jI^_s，C1^3-烷基或Ci_3-烷基-ο-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R32和R33連同與其鍵結(jié)的碳原子一起形成單不飽和5元雜環(huán)基團(tuán)或5元雜芳基，其中先前所提及的雜環(huán)含有與氮原子相鄰的羰基、硫羰基或氰基亞氨基，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)氮原子處另外被基團(tuán)R333取代，且在各種情況下可任選在一或兩個(gè)碳原子處另外被一或兩個(gè)基團(tuán)R334取代，R333彼此獨(dú)立地表示(a)Ci_4-烷基或(b)C3_6環(huán)烷基，且R334彼此獨(dú)立地表示(a)Ch-烷基、C3_6環(huán)烷基，(b)鹵素、-CI-O-Ch-烷基、-NH2，(c)C1-3-烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代。14.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R1和R2如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中所定義，且R3表示通式IVc的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>T表示0、S、CH2,NH或N-R3.3.3，R31表示(a)H，(b)F、Cl、Br、-NH2,C"-烷基-NH、(C1^3-烷基)2N、C"-烷基-C(O)-NH,_CN、-0H,(C)Cy-烷基、C2—4_烯基、C2—4_塊基、C^3-焼基_0、C^3-焼基_s，(d)C1^3-烷基或Ci_3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，且R333彼此獨(dú)立地表示(a)Ci_4-烷基或(b)C3_6環(huán)烷基。15.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、X、Y、R1和R2如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中所定義，且R3表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>16.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中Y、R1、R2和R3如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15中所定義，且U-V-X表示選自下列的基團(tuán)-N=N-(C-R6)=、-N=(C-R5)-N=、-N=(C-R5)-(C-R6)=、_(N-氧化物)=(C-R5)-(CRe)=、-(CR4)=N-N=,-(CR4)=N-(CRe)=、-(C-R4)=Ν(氧化物)-(C-R6)=、-(CR4)=(C-R5)-N=、-(CR4)=(C-R5)-(N-氧化物)=、-(CR4)=(C-R5)-(CRe)=，且R4表示(a)H，(b)C1^6烷基或Cp3-烷基-O-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R4_1取代，(C)R4-2R4-3N,R4-2R4-3N-C1^3亞烷基，(d)鹵素、-CN、-OH、-COOH、C1^3-烷基-O、C1^3-烷基-O-C1I亞烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-C^4亞烷基、CV3-烷基-C(0)-O-CV3亞烷基，(e)C1^3-烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R41表示H、OH或-O-CH3,R42表示H或Cu-烷基，R43表示H或Cu-烷基，或R42和R43連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示3元至6元雜環(huán)基團(tuán)，R5表示(a)H，(b)C1^6烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R5_1取代，(c)-NR5-2R5'3、NR5'2R5'3-Ch亞烷基，(d)鹵素、-CN、-OH、C1^3-烷基-O-Ch亞烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-C^4亞烷基、(V3-烷基-C(0)-O-CV3亞烷基，(e)芳基-CQ_3-亞烷基-O-基團(tuán)，(f)C1^3-烷基或Cp3-烷基-O-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R51表示H、OH或-O-CH3,R52表示H或C^6烷基，R53表示H、C1^6烷基或-SO2-CV3-烷基，R6表示(a)H，(b)C1^6烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其在各種情況下被基團(tuán)R6_1取代，(C)R6-2R6-3N,R6-2R6-3N-C1^3亞烷基，(d)鹵素、-CN、-OH、-C00H、C1^3-烷基_0、C1^3-烷基-O-C1I亞烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-C^4亞烷基、CV3-烷基-C(0)-O-CV3亞烷基，(e)C1^3-烷基或Cp3-烷基-0-基團(tuán)，其中每一亞甲基被至多2個(gè)氟原子取代且每一甲基被至多3個(gè)氟原子取代，R61表示H、OH或-O-CH3,R62表示H或Cu-烷基，R63表示H或Cp3-烷基，或R62和R63連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示3元至6元雜環(huán)基團(tuán)。17.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中Y、R1、R2禾口R3如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15中所定義，且環(huán)&i表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>18.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中R1表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>R2表示H，R3表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>且環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>19.權(quán)利要求1的通式I化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2連同與其鍵結(jié)的氮原子一起表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R3表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>且環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>表示選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>20.權(quán)利要求1的下列通式I化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，其中通式I化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>21.權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。22.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求21的生理學(xué)上可接受的鹽，任選地以及一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。23.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備下述藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于急性與預(yù)防性治療頭痛，尤其偏頭痛或叢集性頭痛。24.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備下述藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，復(fù)雜性區(qū)域性疼痛綜合征(CRPSl)，心血管疾病，嗎啡耐受，由梭狀芽胞桿菌毒素引起的腹瀉，皮膚疾病，尤其是熱及輻射引起的損傷，包括曬傷，炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎性疾病(關(guān)節(jié)炎)，口腔粘膜神經(jīng)性炎癥，炎性肺疾病，過(guò)敏性鼻炎，哮喘，伴隨過(guò)度血管舒張及由此導(dǎo)致的血管血流下降而引起的疾病，例如休克和膿毒癥，用于緩解疼痛，或用于用于預(yù)防性或急性治療性處理雌激素缺乏女性以及經(jīng)激素治療的前列腺癌患者以及閹割男性中因血管舒張和血流增加引起的絕經(jīng)性潮熱的癥狀。25.一種制備權(quán)利要求22的藥物組合物的方法，其特征在于通過(guò)非化學(xué)方法將權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽摻入至一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的新CGRP-拮抗劑，其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如下文所定義；其互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其混合物及其鹽，以及所述鹽的水合物，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，含有這些化合物的藥物組合物，其用途以及其制備方法。文檔編號(hào)A61K31/506GK101827845SQ200880112297公開(kāi)日2010年9月8日申請(qǐng)日期2008年10月16日優(yōu)先權(quán)日2007年10月18日發(fā)明者喬治·達(dá)曼,亨利·杜茲,克勞斯·魯?shù)婪?安納卡特林·海曼,德克·戈特希林,德克·斯滕坎普,斯蒂芬·G·米勒,格哈德·謝恩茲勒申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司