專(zhuān)利名稱(chēng)：：可用作ALK抑制劑的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制作方法可用作ALK抑制劑的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物本發(fā)明涉及有機(jī)化合物及其作為藥物、特別是用于治療炎性或阻塞性氣道疾病如肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryhypertension)、肺纖維化、肝纖維化；癌癥；肌肉疾病如肌萎縮和肌營(yíng)養(yǎng)不良以及全身性骨骼障礙如骨質(zhì)疏松癥的用途。一方面，本發(fā)明提供式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中X為CR4或N；R1選自芳基、雜環(huán)基、C1-C7烷基、C3-Cltl-環(huán)烷基、C5-Cltl環(huán)烯基、C(O)NR5R6、鹵素、C1-C7烷氧基、烷硫基、羥基、C1-C7烷基羰基、羧基、碳基、氰基和磺酰胺，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C8環(huán)烷基和C1-C6烷氧基；R2獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、NR7R8禾口Z；R3獨(dú)立地選自H、鹵素、C2-C7炔基、芳基和雜環(huán)基，其中所述炔基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、氰基、氨基、C1-C7烷氨基和鹵素，并且其中所述芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)取代，每個(gè)Rx獨(dú)立地選自C1-C7烷基；羥基；羰基；氨基羰基A-C7烷氨基羰基；氨基K1-C7烷氨基K1-C7烷硫基；磺?；被?；羰基氨基K1-C7烷基羰基氨基K1-C7烷氨基羰基K1-C7烷基羰基；鹵素；氧代；羧基A-C7烷氧基；芐氧基；C1-C7烷氧基羰基；氨基磺?；磺杌换酋；涣蛲榛?；亞砜；-L-C3-Cltl-環(huán)烷基、-L-C5-C10環(huán)烯基；-L-芳基；-L-het；羰基氧基；CfC7氨基烷基；CfC7烷基氨基-C1-C7烷基；CfC7烷基氨基-C1-C7烷氧基K1-C7烷基氨基-C1-C7烷基羰基；和式P-NH-Q-T的基團(tuán)，其中每個(gè)Rx基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自O(shè)H、C00H、鹵素、C1-C7烷基、芳基、氨基、C1-C7烷基氨基、het、氰基、磺?；?、硫烷基、亞砜、羥基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基羰基和C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基；或當(dāng)存在兩個(gè)Rx基團(tuán)時(shí)，它們可以連在一起形成與R3稠合的環(huán)體系，所述環(huán)體系任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-C7烷基、芳基、氨基、(^-(7烷基氨基、雜環(huán)基、氰基、鹵素、磺?；?、硫烷基、亞砜、羥基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基和C1-C7烷基氨基-C1-C7燒基；每個(gè)L獨(dú)立地為鍵、-C(O)-、-C(0)NH-、CfC6亞烷基連接體X1-C6亞烷基羰基連接體或C1-C6亞烷基氧基連接體；P為-c(ο)-、C1-C6亞烷基連接體、C1-C6亞烷基羰基連接體或C1-C6亞烷基氧基連接體；Q為-C(0)_、C1-C6亞烷基連接體或C1-C6亞烷基羰基連接體；T為芳基、het、NRaRb或C3-C8環(huán)烷基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R4選自H、OH和C1-C3烷氧基；R5、R6和R7各自獨(dú)立地選自H和C「C6烷基；R8選自C5-C7環(huán)烷基和5元或6元雜環(huán)基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH；Z選自5元或6元雜芳基和芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、OH、CN、鹵素、-C(0)H、-C(0)OC1-C6烷基、-C(0)NR9R10,-(CH2)pNRnR12,-(CH2)nhet,-NR13C(0)C1-C6燒基、-S(O)2NHR14和-NR14S(O)2C1-C6烷基，其中每個(gè)烷基任選地被OH、COORc和鹵素取代；每個(gè)het獨(dú)立地為任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的5元或6元雜環(huán)基，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Re為H或C1-C6烷基；η和ρ各自獨(dú)立地為0、1或2；R9、R"、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、CrC6烷基、C1-C6鹵烷基W1-C6羥基烷基和C3-C8環(huán)烷基；R10選自H、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-(CH2)mNR15R16、-(CH2)tC00Rd和任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C5-C7環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或R9和Rw與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；m為2或3；t為1、2或3;Rd為H或C1-C6烷基；R12選自H、C「C6烷基和(CH2),NR17R18；q為2、3或4;R15、R16、R17和R18各自獨(dú)立地選自H和C1-C3烷基；或R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或R17和R18與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R2°選自H、鹵素、NR21R22和OR23；且R21、R22和R23各自獨(dú)立地選自H、C「C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；或R21和R22與它們所連接的氮原子一起形成4元、5元或6元含N雜環(huán)基；條件是當(dāng)R3不是H時(shí)，R2為H、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環(huán)烷基；且當(dāng)R3為H時(shí)，R2為鹵素、NR7R8或Z0在上文所定義的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自C(O)NR5AC1-C6烷氧基、C5-C6環(huán)烯基、商素、5元或6元雜芳基和芳基，其中所述環(huán)烯基、雜芳基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在如上文任意所定義的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H、任選取代的苯基或任選取代的吡啶基。在如上文任意所定義的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、CN、鹵素、-C(O)H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NR9R10,-(CH2)pNR11R12,-(CH2)nhet、-NR13C(0)C「C6烷基和-NR14S(0)2C「C6烷基；R9、R11、R13和R14各自獨(dú)立地選自H和C「C3烷基；R10選自H、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-(CH2)mNR15R16和任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C5-C7環(huán)烷基，所述基團(tuán)選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或R9和Rw與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自0H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；且m為2或3。在如上文任意所定義的本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，R4為H。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了選自下列的式I化合物3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶；3-[7-(3-羥基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺；7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2_a]口比啶；3-[7-(6-嗎啉4-基-吡啶-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺；7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]口比啶；7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基]_3_(3-吡唑基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶；7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基]_3_(2_苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶；5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2_￡1]吡啶_7_基]-煙腈；3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-&]吡啶_7_基]-苯甲醛；3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2_￡1]吡啶_7_基]-苯甲酸乙酯；4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2_￡1]吡啶_7_基]-苯甲酸乙酯；4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2_￡1]吡啶_7_基]-苯甲酸乙酯；3-{3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}_N_甲基-苯甲酰胺；N-甲基-3-[3-(2_苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲酰胺；N-甲基-3-[3-(2-間甲苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲酰胺；3-{3-[2-(3_氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}-苯胺；3-[2-(3-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶；3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶；4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2_￡1]吡啶_7_基]-苯甲醛；3-[2-(3-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-(6-甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶；7-(6-甲基-吡啶-3-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶；N-甲基-3_[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲酰胺；3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶；3-(7-吡啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺；2-甲氧基-4-(7-吡啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-苯酚；3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶；7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶；7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶；7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(2_苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶；7-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]口比啶；N，N_二甲基-N’-{3-[3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}_丙-1，3-二胺；N，N_二甲基-N’-{3-[3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}-乙-1，2-二胺；7-(4_嗎啉-4-基甲基-苯基)-3-(3_吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[1,2-a]口比啶；N，-(4-{3-[2-(3_氟-苯基)_吡啶_4_基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}_N，N-二甲基-丙-1，3-二胺；N，N-二甲基-N’-{4-[3-(3-吡唑-基-苯基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}_丙-1，3-二胺；N，N_二甲基-N’-{4-[3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}_丙-1，3-二胺；[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙基]-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-芐基]-胺；[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙基]-{4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-芐基}_胺；{3-[3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}-乙胺；N-(2-羥基-乙基)-3-[3-(3_批唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2_a]_批啶-7-基]-苯甲酰胺；N-(2-羥基-乙基)-4-[3-(3_批唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2_a]_批啶-7-基]-苯甲酰胺；N-(2_二甲基氨基-乙基)-4-[3-(3_吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]_吡啶-7-基]-苯甲酰胺；(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[3-(2_苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]_吡啶-7-基]-苯基}_甲酮；N-(4-羥基-環(huán)己基)-4-[3-(2_苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]_口比啶-7-基]-苯甲酰胺；5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2_a]_吡啶-7-基]-煙酰胺；5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1，2_a]_吡啶_7_基]-煙酰胺；[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇；[4-[3-(2_甲氧基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇；4-(3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇；4-(3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇；4-(3-(2-呋喃基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇；4-{3-[2-(1Η-吡唑-3-基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基}-環(huán)己醇；[4-[3-(2-乙氧基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇；[2-[3-(2_甲氧基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇；3，6_二-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶；3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基-N-甲基苯甲酰胺；3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(2-甲氧基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶；6-呋喃-3-基-3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶；3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6_吡啶-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶；3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6_吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶；3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(3-甲氧基苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶；3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶；N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2_a]吡啶_6_基]-苯基}-乙酰胺；4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]_N_甲基-苯甲酰胺；3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(甲基-IH-吡唑_4_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶；N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-苯基}-甲磺酰胺；(lRS，3RS-3-[3-(2-氯-6-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇；和(1RS，3RS)-3-[3_(2_叔丁基氨基_6_呋喃_3_基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇。在本文提及的各實(shí)施方案中，當(dāng)僅有某些變量被定義時(shí)，意指其他各個(gè)變量如本文任何實(shí)施方案中所定義。因此，本發(fā)明提供有限的變量定義的組合。如本文所使用的下列術(shù)語(yǔ)預(yù)期具有下列含義如本文所使用的“任選取代的”是指該基團(tuán)可以未取代或者在一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)位置被之后列舉的取代基中任何一個(gè)或其任何組合取代。如本文所使用的“鹵代”或“鹵素”指氟、氯、溴或碘。如本文所使用的"C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”等表示直鏈、支鏈或環(huán)烷基，其含有1至3個(gè)、6個(gè)或7個(gè)(或相關(guān)數(shù)目)碳原子且可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。如本文所使用的“芳基”表示碳環(huán)芳基或聯(lián)芳基。優(yōu)選其表示含有6至15個(gè)環(huán)碳原子的芳族基。它可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的，且可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。C6-C15-芳基的例子包括但不限于苯基、亞苯基、苯三基(benzenetriyl)、茚滿(mǎn)基、萘基、亞萘基、萘三基(naphthalenetriyl)禾口蒽基?！半s環(huán)基”是指含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4元至14元雜環(huán)，其可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。4元至14元雜環(huán)基的例子包括但不限于呋喃、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、批咯烷、批唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、口比嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮、嗎啉、三嗪、噁嗪、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫吡喃、1，4_二噁烷、1，4_氧硫雜環(huán)己烷、B引唑、喹啉、B引哚、噻唑、噻吩、異喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并咪唑或四氫萘啶。所述4元至14元雜環(huán)基可以是未取代的或取代的?！半s環(huán)基”包括雜芳基和雜環(huán)烷基?！半s芳基”是含有5至18個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或二環(huán)烴，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是選自0、N或S的雜原子。優(yōu)選有一個(gè)或兩個(gè)雜原子。雜芳基(雜環(huán)芳基)表示例如吡啶基、噴哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、批唑基、咪唑基、噻吩基。雜芳基可以是未取代的或取代的?！半s環(huán)烷基”表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴，其可以是飽和或不飽和的，且含有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)選自0、N或S的雜原子。優(yōu)選它含有3至18個(gè)環(huán)原子。該術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基還旨在包括橋接雜環(huán)烷基，如3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基和稠環(huán)體系。所述雜環(huán)烷基可以是未取代的或取代的。"C3-Cltl-環(huán)烷基”表示含有3至10個(gè)環(huán)碳原子的完全飽和碳環(huán)，例如單環(huán)基團(tuán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基，或二環(huán)基團(tuán)如二環(huán)庚基或二環(huán)辛基。可以具體指明碳原子的不同數(shù)量，則該定義作相應(yīng)的改變。所述環(huán)烷基可以是未取代的或取代的?！癈5-C1(1-環(huán)烯基”表示含有5至10個(gè)環(huán)碳原子的部分飽和碳環(huán)，例如單環(huán)基團(tuán)如環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基或環(huán)壬烯基，或二環(huán)基團(tuán)如二環(huán)庚烯基或二環(huán)辛烯基。該環(huán)或環(huán)體系可以含有多于一個(gè)的碳-碳雙鍵?？梢跃唧w指明碳原子的不同數(shù)量，則該定義作相應(yīng)的改變。所述環(huán)烯基可以是未取代的或取代的。如本文所使用的“Ci-Q-鹵烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素原子取代的如前文所定義的CfC7-烷基?？梢跃唧w指明碳原子的不同數(shù)量，則該定義作相應(yīng)的改變。如本文所使用的“CfC,-烷基氨基”表示被一個(gè)或兩個(gè)如前文所定義的CfC7-烷基取代的氨基，其中Ci-Q-烷基可以相同或不同?？梢跃唧w指明碳原子的不同數(shù)量，則該定義作相應(yīng)的改變。如本文所使用的“CfC7-烷氧基”表示含有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基?？梢跃唧w指明碳原子的不同數(shù)量，則該定義作相應(yīng)的改變。在整篇本說(shuō)明書(shū)和隨后的權(quán)利要求中，除非上下文另有要求，詞語(yǔ)“包含”或其變體“包括”應(yīng)當(dāng)理解為表示包括所述的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合，但不排除任何其它整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合。含有堿性中心的式I化合物能夠形成酸加成鹽、特別是可藥用的酸加成鹽。式I化合物的可藥用酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的那些，所述無(wú)機(jī)酸例如氫鹵酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述有機(jī)酸例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、馬尿酸，脂族羥酸如乳酸、枸櫞酸、酒石酸或蘋(píng)果酸、葡糖酸、扁桃酸，二元羧酸如馬來(lái)酸或琥珀酸、己二酸、門(mén)冬氨酸、富馬酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸，芳族羧酸如苯甲酸、對(duì)氯苯甲酸、煙酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羥酸如鄰羥基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸、1"羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羥基-乙磺酸、(+)樟腦-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5_二磺酸或?qū)妆交撬?。這些鹽可以由式I化合物通過(guò)已知的成鹽方法制備?？伤幱玫娜軇┗锿ǔＪ撬衔?。含有酸性基團(tuán)如羧基的式I化合物也能夠與堿、特別是可藥用堿、例如本領(lǐng)域眾所周知的那些堿形成鹽；適宜的這類(lèi)鹽包括金屬鹽、特別是堿金屬或堿土金屬鹽如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或可藥用有機(jī)胺或雜環(huán)堿的鹽，例如乙醇胺、芐胺或吡啶、精氨酸、苯乙芐胺、芐星鹽(benzathine)、二乙醇胺、4-(2_羥基乙基)嗎啉、1_(2_羥基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇。這些鹽可以由式I化合物通過(guò)已知的成鹽方法制備。含有酸性基團(tuán)如羧基的式I化合物還可以作為具有季銨中心的兩性離子而存在。可以以常規(guī)方式將游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以以水合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物的形式而得到。式I化合物可以從反應(yīng)混合物中回收并以常規(guī)方式純化。異構(gòu)體、例如對(duì)映異構(gòu)體可以以常規(guī)方式、例如通過(guò)分步結(jié)晶或由相應(yīng)不對(duì)稱(chēng)取代的、例如具有旋光活性的原料不對(duì)稱(chēng)合成得到。本發(fā)明的某些化合物含有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此它們以單獨(dú)的具有旋光活性的異構(gòu)形式或作為其混合物、例如作為外消旋混合物而存在。在其中存在另外的不對(duì)稱(chēng)中心的情況中，本發(fā)明還包括單獨(dú)的具有旋光活性的異構(gòu)體以及其混合物、例如非對(duì)映異構(gòu)混合物。本發(fā)明包括所有這類(lèi)形式、特別是純異構(gòu)形式。可以通過(guò)常規(guī)方法使不同的異構(gòu)形式相互分離或拆分，或者可以通過(guò)常規(guī)合成方法或者通過(guò)立體特異性或不對(duì)稱(chēng)合成來(lái)得到任意給定的異構(gòu)體。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物用于藥物組合物，所以應(yīng)當(dāng)容易理解，它們各自?xún)?yōu)選以基本上純的形式、例如至少60%純、更適宜地至少75%純、優(yōu)選至少85%純、尤其是至少98%純(％根據(jù)重量計(jì)算)來(lái)提供?；衔锏牟患冎苽湮锟梢杂糜谥苽溆糜谒幬锝M合物的更純形式；化合物的這些較不純的制備物應(yīng)當(dāng)含有至少1%、更適宜地至少5%、優(yōu)選10至59%的本發(fā)明化合物。本發(fā)明包括全部可藥用的同位素標(biāo)記的式I化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中通常所見(jiàn)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換。適于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫的同位素，例如2H和3H，碳例如"c、12c和13c，氯例如36C1，氟例如18F，碘例如1231和1251，氮例如13n和15N，氧例如150、170和180，和硫例如35s。某些同位素標(biāo)記的式I化合物，例如加入放射性同位素的那些，可用于藥物和/或底物的組織分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳(14C)由于其易于加入和現(xiàn)成的檢測(cè)方法，特別可用于此目的。較重同位素取代如氘(2H)可提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，這是由于其有更好的代謝穩(wěn)定性，例如延長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需要，且因此可在某些情況下更優(yōu)選。正電子發(fā)射同位素取代，如"C、18F、150和13N可用于檢查底物受體占有率的正電子發(fā)射斷層顯像(PET)研究。同位素標(biāo)記的式I化合物通常可使用適宜的同位素標(biāo)記試劑替換從前使用的非標(biāo)記試劑、通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或與所附實(shí)施例中描述的那些相似的方法而制備。依照本發(fā)明的可藥用溶劑化物包括其中結(jié)晶的溶劑可被同位素取代的那些，例如D20、d6-丙酮或d6-DMS0。合成本發(fā)明化合物可通過(guò)以下一般合成線路來(lái)合成，其具體實(shí)例在實(shí)施例中更詳細(xì)地描述。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中A1和A2為不同的鹵素原子，R7和R8如上所定義。Ar為根據(jù)式I的取代的6元芳族環(huán)，而式(5)化合物為其中R2是NR7R8且R3是H的式I化合物。所需的具體化合物可通過(guò)選擇適宜的原料、試劑和反應(yīng)條件來(lái)制備。流稈2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(6)(7)(8)O)(5)其中A3和A4為不同的鹵素原子，且R7、R8和Ar如上所定義。同樣，所需的具體化合物可通過(guò)選擇適宜的原料、試劑和反應(yīng)條件來(lái)制備。流稈3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(10)式(10)化合物為其中R2是NR7R8、R3是H且X是N的根據(jù)式I的化合物，可根據(jù)流程3由式(4)化合物制備。在此流程中，A5和A6各自獨(dú)立地為可以是相同或不同的鹵素原子，且R1、R7、R8和R2q如上文所定義。流稈4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(2)(13)(14)式(14)化合物為其中R2是與上文所定義的Ar相同的基團(tuán)且R3是H的的式I化合物，可根據(jù)流程4由式⑵化合物制備。在此流程中，A1和Ar如上文所定義。流稈5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>式(15)化合物為其中X是N且R3為H的的式I化合物，可根據(jù)流程5由式(8)化合物制備。在此流程中，A3、A4、R1、R2和R2°如上文所定義。上述流程展示了其中R2不是H且R3是H的式I化合物的合成。但是，技術(shù)人員應(yīng)理解，其中R3不是H的式I化合物可通過(guò)使用適宜的原料、試劑和反應(yīng)條件、依據(jù)類(lèi)似的合成路線來(lái)合成。類(lèi)似地，其中X是CR4的式I化合物可通過(guò)用適宜的苯基試劑替換吡啶基試劑、依據(jù)類(lèi)似的合成路線來(lái)合成。式(I)化合物可以例如使用實(shí)施例中所詳細(xì)描述的反應(yīng)和技術(shù)或其修改來(lái)制備。該反應(yīng)可以在適于所用試劑和物質(zhì)并且適于實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，分子中存在的官能度應(yīng)當(dāng)與預(yù)期轉(zhuǎn)化一致。有時(shí)需要判斷以修改合成步驟的順序或選擇特別的方法流程替換另一個(gè)，以便獲得所需的本發(fā)明化合物。上面反應(yīng)流程圖中所示的合成中間體和終產(chǎn)物上的各種取代基可以以其完整的詳細(xì)形式存在，需要時(shí)存在適合的保護(hù)基，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，或以前體形式存在，其隨后可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法加工成其最終形成。還可以在合成順序中的不同階段或合成順序結(jié)束后添加取代基。在很多情況下，通常使用的官能團(tuán)處理方法可用于將一種中間體轉(zhuǎn)化成另一種中間體，或?qū)⒁环N式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物。這些處理方法的實(shí)例是將酯或酮轉(zhuǎn)化為醇；將酯轉(zhuǎn)化為酮；酯、酸和酰胺的相互轉(zhuǎn)化；醇和胺的烷基化、?；突酋；?；以及很多其他處理方法。還可以應(yīng)用常規(guī)反應(yīng)加入取代基，例如烷基化、?；?、鹵化或氧化。此類(lèi)處理方法是本領(lǐng)域眾所周知的，并且很多參考文獻(xiàn)概述了這些處理方法的操作和方法。給出用于很多官能團(tuán)處理方法以及通常用于有機(jī)合成領(lǐng)域的其他轉(zhuǎn)化的有機(jī)合成原始文獻(xiàn)的實(shí)施例和參考的某些參考文獻(xiàn)是:March’SOrganicChemistry，第5片反，Wiley禾口Chichester編寫(xiě)(2001)；ComprehensiveOrganicTransforrmations,Larock編寫(xiě)，VCH(1989)；ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations,Katritzky等人(叢書(shū)編輯)，Pergamon(1995)；禾口ComprehensiveOrganicSynthesis,Trost禾口Fleming(叢書(shū)編輯)，Pergamon(1991)。還應(yīng)認(rèn)i只至Ij,該領(lǐng)域中任何合成線路的設(shè)計(jì)中的另一個(gè)主要考慮是慎重選擇用于保護(hù)本發(fā)明描述化合物中存在的活性官能團(tuán)的保護(hù)基?？梢赃x擇相同分子內(nèi)的多種保護(hù)基以便可以將這些保護(hù)基中的每個(gè)除去而不除去同一分子中的其他保護(hù)基，或者使用同一反應(yīng)步驟將數(shù)個(gè)保護(hù)基除去，這取決于所需的結(jié)果。對(duì)于受過(guò)培訓(xùn)的從業(yè)人員來(lái)說(shuō)，描述很多供選方案的權(quán)威書(shū)目是Greene禾口Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，Wiley禾口Sons(1999)。作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，還提供了用于制備游離或鹽或溶劑化物形式的式I化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備式I化合物的方法，其包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(a)將式II化合物J1,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中R2和R3如上文任意所定義且A1為鹵素原子，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>與式III化合物反應(yīng)，I^J<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中X、R1和R2°如上文任意所定義且L1為代硼酸或代硼酸酐基團(tuán)；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(b)將式IV化合物ΙγΝ^^ΧIV其中X、R1、R3和R2°如上文任意所定義且A3為鹵素原子，與具有式R2L2的化合物反應(yīng)，其中R2如上文任意所定義且L2為代硼酸或代硼酸酐基團(tuán)；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(C)將式V化合物IJ1/^X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中X、R1、R2和R2°如上文任意所定義且A7為鹵素原子，與具有式R3L3的化合物反應(yīng)，其中R3如上文任意所定義且L3為代硼酸或代硼酸酐基團(tuán)。本發(fā)明的活性物用作活化素樣激酶(“ALK”)_5抑制劑。至少許多這些化合物也用作ALK-4抑制劑。TGF-β1是細(xì)胞因子家族的原型成員，所述細(xì)胞因子家族包括TGF-β、活化素、抑制素(inhibitins)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白和苗勒(Mullerian)抑制物質(zhì)，其通過(guò)單跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體家族進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。這些受體可以分成兩類(lèi)1型或活化素樣激酶(ALK)受體和II型受體。ALK受體與II型受體的區(qū)別在于ALK受體(a)沒(méi)有富含絲氨酸/蘇氨酸的胞內(nèi)尾區(qū)，(b)具有在I型受體之間非常同源的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，和(c)共享共同的稱(chēng)為GS結(jié)構(gòu)域的序列基元，該GS結(jié)構(gòu)域由富含甘氨酸和絲氨酸殘基的區(qū)域組成。GS結(jié)構(gòu)域位于細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的氨基末端，它對(duì)于由II型受體激活而言是關(guān)鍵的。數(shù)項(xiàng)研究已經(jīng)表明TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)既需要ALK也需要II型受體。特別地，在TGF-β的存在下，II型受體使TGF-β的I型受體ALK5的GS結(jié)構(gòu)域磷酸化。ALK5繼而使在兩個(gè)羧基末端絲氨酸處的胞質(zhì)蛋白smad2和smad3磷酸化。磷酸化的smad蛋白易位到核中并激活促使產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的基因。因此，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是選擇性的，因?yàn)樗鼈円种艻型受體。活化素以類(lèi)似于TGF-β的方式轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)?；罨嘏c絲氨酸/蘇氨酸激酶-活化素II型受體(ActRIIB)結(jié)合，激活的II型受體使ALK4的GS區(qū)域中的絲氨酸/蘇氨酸殘基超磷酸化。激活的ALK4繼而使Smad2和Smad3磷酸化。隨后形成含有Smad4的雜Smad復(fù)合物，導(dǎo)致活化素誘發(fā)的基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。TGF-β1軸的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的擴(kuò)張是慢性腎臟疾病和血管疾病發(fā)生和進(jìn)展的早期和持續(xù)性的貢獻(xiàn)者。BorderW.Α.等人，N.Engl.J.Med.，1994;331(19)，1286-92。此外，TGF-β1還通過(guò)TGF-β1受體ALK5引起的smad3磷酸化的作用而在纖連蛋白和纖溶酶原激活物抑制劑-1(硬化沉積物的組分)的形成中起作用。ZhangY.等人，Nature，1998；394(6696),909-13；UsuiΤ.等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci，1998;39(11)，1981-9。腎和心血管系統(tǒng)中的進(jìn)行性纖維化是患病和死亡的主要原因，并且是衛(wèi)生保健費(fèi)用的重要因素。TGF-β1已經(jīng)牽涉于多種腎臟纖維化障礙。BorderW.Α.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。TGF-β1在急性和慢性腎小球腎炎(YoshiokaK.等人，Lab.Invest.，1993;68(2)，154-63)、糖尿病性腎病(Yamamoto，T.等人，1993，PNAS90，1814-1818)、同種異體移植物排斥、HIV腎病和血管緊張素引起的腎病(BorderW.Α.等人，N.Engl.5J.Med.，1994;331(19)，1286-92)中升高。在這些疾病中，TGF-β1表達(dá)的水平與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生一致。三條證據(jù)提示TGF-i31與基質(zhì)產(chǎn)生之間具有因果關(guān)系。第一條，外源TGF-βΙ可以在體外引起正常腎小球、腎小球膜細(xì)胞和非腎細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白并抑制蛋白酶活性。第二條，抗TGF-βΙ的中和抗體可以阻止腎炎大鼠的細(xì)胞外基質(zhì)聚積。第三條，TGF-β1轉(zhuǎn)基因小鼠或TGF-β1基因向正常大鼠腎臟中的體內(nèi)轉(zhuǎn)染，導(dǎo)致腎小球硬化癥迅速發(fā)展。KoppJ.B.等人，Lab.Invest.，1996;74(6)，9911003。因此，抑制TGF-β1活性表明可作為慢性腎臟疾病的治療介入。TGF-β1及其受體在受損的血管中增加并且在氣囊血管成形術(shù)后的新內(nèi)膜形成中顯示(SaltisJ.等人，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.,1996；23(3),193-200)此外，TGF-βΙ還是平滑肌細(xì)胞(“SMC”)體外遷移的有效刺激物，SMC在動(dòng)脈壁中的遷移是動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄發(fā)病的起作用因素。而且，在抗總膽固醇的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)物的多變量分析中，TGF-β受體ALK5與總膽固醇相關(guān)(P<0.001)(BlannA.D.等人，Atherosclerosis,1996；120(1-2)，221-6)。此外，來(lái)自人動(dòng)脈粥樣硬化病變的SMC所具有的ALK5/TGF-βII型受體之比增加。因?yàn)門(mén)GF-β1在纖維增殖性血管性損傷中被過(guò)度表達(dá)，所以受體-I變體細(xì)胞將被允許以緩慢但失控的方式生長(zhǎng)，而同時(shí)超量產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)組分(McCaffreyΤ.Α.等人，Jr，J.Clin.；Invest.,1995；96(6),2667-75)TGF-β1被免疫定位到其中發(fā)生活性基質(zhì)合成的動(dòng)脈粥樣硬化病變中的非泡沫狀巨噬細(xì)胞，這提示非泡沫狀巨噬細(xì)胞可以通過(guò)TGF-β-依賴(lài)性機(jī)制參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化重塑中基質(zhì)基因表達(dá)。因此，抑制TGF-β1對(duì)ALK5的作用也表明可用于動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄。肝纖維化是響應(yīng)于被許多物質(zhì)如乙型肝炎和丙型肝炎病毒、酒精或藥物以及自身免疫性疾病引發(fā)的慢性肝損傷的失衡創(chuàng)傷愈合響應(yīng)的結(jié)果。最終，肝纖維化可導(dǎo)致威脅生命的肝硬變和肝癌(參見(jiàn)Gressner等人(2006)J.Cell.Mol.Med.2006，10(1):76_99的綜述文章)。已知有數(shù)條細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑在慢性肝損傷中被改變。有許多文件證明TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)、其受體和相關(guān)的Smad信號(hào)傳導(dǎo)蛋白存在于參與纖維形成的細(xì)胞類(lèi)型中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TGF-β的循環(huán)水平在包括肝纖維化在內(nèi)的纖維化疾病的多種動(dòng)物模型中升高。具有TGF-β1過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠在包括肝、腎、肺和心臟在內(nèi)的多個(gè)器官中發(fā)展為纖維化。顯然，升高的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)參與包括肝纖維化在內(nèi)的所有類(lèi)型的纖維化疾病。該觀點(diǎn)已經(jīng)在使用TGFii抑制劑的數(shù)項(xiàng)研究中在纖維化模型中被進(jìn)一步證實(shí)。TGF-β通過(guò)與兩種ser/thr激酶受體_TGFi3RII和ALK5結(jié)合而介導(dǎo)其信號(hào)。表達(dá)顯性負(fù)相TGFi3RII在二甲基亞硝胺引起的肝纖維化大鼠模型中顯示出有益的作用(參見(jiàn)Qi等人(1999)PrOC.Natl.Acad.Sci.96:2345_9和Nakamura等人(2000)H印atology32:247_55)。使用反義方法抑制TGF-β表達(dá)也減少了由膽道結(jié)扎引起的肝纖維化(參見(jiàn)Arias等人(2003)BMCGastroenterol.329)。近來(lái)，ALK5的小分子抑制劑GW6604當(dāng)治療性地給予大鼠時(shí)，在治療二甲基亞硝胺引起的肝纖維化中具有顯著的作用。相當(dāng)顯著的是，GW6604防止了40%的死亡率并且抑制了60%的細(xì)胞外基質(zhì)沉積-纖維化的關(guān)鍵度量。重要的是，在用GW6604進(jìn)行的3周治療過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用(參見(jiàn)DeGouville等人(2005)Br.J.Pharmacol.145166-77)。匯總而言，這些研究表明抑制TGFi^信號(hào)傳導(dǎo)可以是對(duì)肝纖維化疾病的有效治療。TGF-β1還適用于創(chuàng)傷修復(fù)。已經(jīng)在多種模型中使用了TGF-β1的中和抗體，證明TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)的抑制通過(guò)在愈合過(guò)程中限制過(guò)多瘢痕形成而有益于損傷后的功能恢復(fù)。例如，在大鼠中，TGF-β1和TGF-β2的中和抗體通過(guò)減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量以及減少皮膚纖連蛋白和膠原沉積而減少了瘢痕形成并改善了新真皮的細(xì)胞結(jié)構(gòu)(ShahΜ.，J.Cell.Sci.，1995，108，985-1002)。而且，TGF-β抗體還可改善兔角膜創(chuàng)傷的愈合(MMoller-PedersenΤ.，Curr.EveRes.，1998，17，736-747)和加速大鼠胃潰瘍的創(chuàng)傷愈合(ErnstH.，Gut，1996，39，172-175)。這些數(shù)據(jù)有力地表明限制TGF-β的活性將有益于多種組織，并表明具有TGF-β長(zhǎng)期升高的任何疾病將受益于抑制smad2和smad3信號(hào)傳導(dǎo)途徑。TGF-β還參與腹膜粘連(SandG.Μ.等人，WoundRepairRegeneration，1999年11-12月，7(6)，504-510)。因此，ALK5的抑制劑將有益于防止手術(shù)操作后腹膜與真皮下纖維化粘連。TGF-β還參與皮膚的光老化(參見(jiàn)FisherGJ.KangSff.VaraniJ.Bata-CsorgoΖ.WanYS.DataS.VoorheesJJ.，“光老化和時(shí)間皮膚老化的機(jī)制”，ArchivesofDermatology,138(11):1462_1470，2002年11月和SchwartzΕ.SapadinAN.KligmanLH."UltravioletBradiationincreasessteadystatemRNAlevelsforcytokinesandintegrinsinhairlessmouseskin-modulationby25topicaltretinoin，，，ArchivesofDermatologicalResearch,290(3):137—144，1998年3月)。TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)還參與肺障礙、特別是肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化的發(fā)生(參見(jiàn)MorrellNW,YangX,UptonPD,JourdanKB,MorganN,ShearesKK,TrembathRC.,“來(lái)自原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(1)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白的改變的生長(zhǎng)應(yīng)答”，Circulation.2001年8月14日；104(7)790-5；BhattN,BaranCP,AllenJ,MagroC,MarshCB.，“在治療肺纖維化中有希望的藥理學(xué)創(chuàng)新”，CurrOpinPharmacol.2006年4月28日)。TGF-β1水平在肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型中增加(Mata-GreenwoodE,MeyrickB,SteinhornRH,FinemanJR,BlackSM.“具有肺血流增加和肺動(dòng)脈高壓的羔羊中TGF-β1表達(dá)的變化”，Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.2003年7月；285(1):L209_21)。其它研究已經(jīng)表明，肺內(nèi)皮細(xì)胞衍生的TGF-β1可以刺激肺血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，這可以成為在患有肺動(dòng)脈高壓個(gè)體的肺血管系統(tǒng)中觀察到肌型化增強(qiáng)的原因(SakaoS,Taraseviciene-StewartL,ffoodK,CoolCD,NorbertVF.“肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡刺激血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)”，Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.2006年4月14日)。因此，抑制TGF-β1對(duì)ALK5的作用適合于作為肺動(dòng)脈高壓的治療介入。此外，失調(diào)的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)還已經(jīng)參與了特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生。ALK5的激活可導(dǎo)致Smad3激活，以及牽涉于纖維化過(guò)程的基因如纖溶酶原激活物抑制劑-1、原膠原3A1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)的下游調(diào)節(jié)。已經(jīng)證明TGF-i31及其下游促纖維化介體的水平在取自特發(fā)性肺纖維化患者的支氣管肺泡灌洗液中(HiwatariN,ShimuraS，YamauchiK，NaraM,HidaW，ShiratoK.“來(lái)自特發(fā)性肺纖維化患者的支氣管肺泡灌洗液的原膠原-III-肽和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β水平升高的重要性”，TohokuJ.Exp.Med.1997年2月；181(2)285-95)和在特發(fā)性肺纖維化動(dòng)物模型(Westergren-ThorssonG,HernnasJ,SarnstrandB,OldbergA,HeinegardD,MalmstromΑ.“大鼠進(jìn)行性博來(lái)霉素誘發(fā)的肺纖維化中小蛋白聚糖、膠原和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的表達(dá)改變”，J.Clin.Invest.1993年8月，92(2)632-7)被向上調(diào)節(jié)。使用腺病毒載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移使鼠肺中活性TGF-Bl瞬時(shí)過(guò)表達(dá)，在野生型小鼠中導(dǎo)致了進(jìn)行性肺纖維化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF-β1攻擊后28天沒(méi)有觀察到纖維化(KhalilN,ParekhTV,O'ConnorRN,GoldLi.“博來(lái)霉素誘發(fā)的肺損傷中肺細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βI型和II型受體的差異表達(dá)與修復(fù)和纖維化的相關(guān)性”，Exp.Lung.Res.2002年4-5月；28(3)233-50)。因此，抑制ALK5的TGF-β1激活還可用于肺纖維化。TGF-β1還可參與腫瘤，并由此本發(fā)明的活性劑可用于治療癌癥，包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、血管生成、轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤，例如治療和/或預(yù)防腫瘤進(jìn)展。活化素信號(hào)傳導(dǎo)和活化素的過(guò)表達(dá)與病理性障礙相關(guān)，其涉及如下細(xì)胞外基質(zhì)聚積和纖維化(例如Matsuse，Τ.等人，Am.J.RespirCellMol.Biol.1317-24(1995)；Inoue,S.等K,Biochem.Biophys.Res.Comn.205441-448(1994)；Matsuse,T.等人，Am.J.Pathol.148707-713(1996)；DeBleser等A,Hepatology26:905-912(1997);Pawlowski,J.E.等人，J.Clin.Invest.100:639_648(1997);Sugiyama，M.等人，Gastroenterology!14:550_558(1998)；Munz,B.等人，EMBOJ.18:5205_5215(1999))、炎癥應(yīng)答(例如Rosendahl，Α.等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.25:60_68(2001)、惡病質(zhì)或消耗(Matzuk7M.Μ.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:8817_8821(1994)；Coerver,K.Α.等A,Mol.Endocrinol.10531543(1996)；Cipriano,S.C.等人，Endocrinology141:2319-2327(2000))、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病理性應(yīng)答(例如Logan，Α.等人，Eur.J.Neurosci.11:2367_2374(1999)；Logan,Α.等人，Exp.Neurol.159:504_510(1999)；Masliah,Ε.等A,Neurochem.Int.39393-400(2001)；DeGroot,C.J.Α.等人，J.Neuropathol.Exp.Neural.58174-187(1999)；John,G.R.等A,Nat.Med.81115-1121(2002))和高血壓(例如Dahly，A.J.等人，Am.J.Physiol.Regul.IntegrComp.Physiol.283:R757_767(2002))。研究已經(jīng)表明TGF_0和活化素可以協(xié)同作用以誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生(例如Sugiyama，M.等人，Gastroerterology114；550-558(1998))因此，由此得出結(jié)論，通過(guò)本發(fā)明活性劑抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化，可以用于治療和預(yù)防涉及這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑的障礙?；罨匦盘?hào)傳導(dǎo)還參與肺障礙、特別是肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化的發(fā)生。例如，活化素A在來(lái)自間質(zhì)性肺纖維化患者的肺樣品中的表達(dá)證明了活化素A在化生性上皮、增生性平滑肌細(xì)胞、脫屑細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞上有強(qiáng)表達(dá)。來(lái)自原發(fā)性或繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺動(dòng)脈表明在平滑肌細(xì)胞上有大量的免疫反應(yīng)性活化素A。這些發(fā)現(xiàn)表明，這種生長(zhǎng)因子活化素A在與間質(zhì)性肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓有關(guān)的肺組織重塑的發(fā)病機(jī)理中具有潛在作用(MatsuseT,IkegamiA,OhgaE,HosoiT,OkaT,KidaK,FukayamaM,InoueS,NagaseT,OuchiY,FukuchiY.“免疫反應(yīng)性活化素A蛋白在與間質(zhì)性肺纖維化有關(guān)的重塑損傷中的表達(dá)”，Am.J.Pathol.1996Mar；148(3):707_13)。成纖維細(xì)胞和相關(guān)結(jié)締組織的增加是肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓的特征。已經(jīng)證明活化素A可調(diào)節(jié)人肺成纖維細(xì)胞(HFLl)活性、特別是在增殖及分化為肌成纖維細(xì)胞方面，因此活化素A對(duì)肺成纖維細(xì)胞的增殖及分化為肌成纖維細(xì)胞具有潛在作用，它可以促使在肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓中觀察到的結(jié)構(gòu)重塑(OhgaE,MatsuseT,TeramotoS,KatayamaH,NagaseT,FukuchiY,OuchiY.“活化素A對(duì)人肺成纖維細(xì)胞的增殖和分化的作用”，Biochem.Biophys.Res.Commun.1996年11月12日；228(2):391-6)。在大鼠中由博來(lái)霉素攻擊介導(dǎo)的肺纖維化的引起，可使肺中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞中的活化素A的表達(dá)被向上調(diào)節(jié)，并且在聚積于纖維化區(qū)域中的成纖維細(xì)胞中被檢測(cè)到。將濾泡抑素_活化素信號(hào)傳導(dǎo)拮抗劑_施用于博來(lái)霉素處理的大鼠，顯著減少了支氣管肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量，并降低了蛋白質(zhì)含量。濾泡抑素顯著減少了浸潤(rùn)細(xì)胞的數(shù)量、改善了肺結(jié)構(gòu)的破壞并減弱了肺纖維化(AokiF，KurabayashiM，HasegawaY,KojimaI.“濾素抑素減弱博來(lái)霉素誘發(fā)的肺纖維化”，Am.J.Respir.Crit.CareMed.2005年9月15日；172(6):713_20)。因此，通過(guò)ALK4抑制來(lái)抑制活化素信號(hào)傳導(dǎo)，也可以有益于治療肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓。近來(lái)已經(jīng)證明，通過(guò)其效應(yīng)物Smad3而減少TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，可提高骨基質(zhì)的機(jī)械性能和礦物濃度以及骨量，使骨能夠更好地抵抗骨折。這些結(jié)果表明TGF_i3信號(hào)傳導(dǎo)的減少，可以被認(rèn)為是治療骨障礙的治療靶標(biāo)。(BaloochG等人Proc.Natl.Acad.Sci.US八.2005年12月27日；102(52):18813-8)。因此，抑制ALK5的TGF-β1激活還可用于增加骨的礦物密度強(qiáng)度和含量，并且可以用于治療多種病癥，例如包括骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、骨折和其中低骨礦物密度是疾病特征的其它障礙?？紤]到它們對(duì)ALK-5和/或ALK-4受體的抑制，本發(fā)明的活性劑可用于治療由ALK-5和/或ALK-4受體介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明的治療可以是癥狀性的或預(yù)防性的。因此，根據(jù)另外的方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明活性劑在制備用于治療或預(yù)防由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥包括腎小球腎炎、糖尿病性腎病、狼瘡性腎炎、高血壓誘發(fā)的腎病、腎間質(zhì)性纖維化、由藥物接觸并發(fā)癥引起的腎纖維化、與HIV有關(guān)的腎病、移植腎病、由所有病因引起的肝纖維化、歸因于感染引起的肝功能障礙、酒精誘發(fā)的肝炎、膽系障礙、肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、由傳染物或毒性物引起的肺部疾病、梗塞后心纖維化、充血性心力衰竭、擴(kuò)張型心肌病、心肌炎、血管狹窄、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、在由創(chuàng)傷或外科傷口引起的創(chuàng)傷愈合過(guò)程中發(fā)生的真皮中過(guò)多或肥厚性瘢痕或者瘢痕瘤(keloids)形成、腹膜和皮下粘連、硬皮病、纖維硬化、進(jìn)行性全身性硬化癥、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎、潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、男性勃起機(jī)能障礙、阿爾茨海默病、雷諾綜合征、纖維化癌、腫瘤轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)、輻射誘發(fā)的纖維化、血栓形成，以及與鈣耗竭或再吸收增加有關(guān)或者其中需要刺激骨形成和骨中鈣固定的骨病癥如骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥。由ALK-5抑制介導(dǎo)的疾病或病癥特別包括慢性腎臟疾病、急性腎臟疾病、創(chuàng)傷愈合、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腎臟疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性氣道疾病、肺動(dòng)脈高壓、潰瘍(包括糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍和十二指腸潰瘍)、眼疾病、角膜創(chuàng)傷、糖尿病性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化、腹膜和皮下粘連、其中纖維化是主要組成的任意疾病，包括但不限于腎纖維化、肺纖維化和肝纖維化，例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精誘發(fā)的肝炎、血色素沉著病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、再狹窄、腹膜后纖維化、腸系膜纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕瘤、癌癥、骨功能異常、炎性障礙、皮膚瘢痕形成和光老化。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類(lèi)型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過(guò)敏性)哮喘和外源性(過(guò)敏性)哮喘。哮喘的治療還應(yīng)當(dāng)理解為包含對(duì)顯示喘鳴(wheezing)癥狀并被診斷為或可診斷為“喘鳴嬰幼兒”的個(gè)體，例如小于4或5歲的治療，這是一種受到較大醫(yī)學(xué)關(guān)注的已建立的患者類(lèi)別，現(xiàn)在通常定義為初期或早期哮喘患者。(為方便起見(jiàn)，這種特定的哮喘病癥被稱(chēng)為“喘鳴嬰幼兒綜合征”)。在哮喘治療中的預(yù)防有效性由以下效果來(lái)證明癥狀發(fā)作如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重度降低、肺功能改善或者氣道高反應(yīng)性改善。其還可通過(guò)對(duì)其它對(duì)癥治療的需求減少來(lái)證明，所謂對(duì)癥治療即當(dāng)癥狀發(fā)作發(fā)生時(shí)用于或意欲對(duì)其進(jìn)行限制或使其中止的治療，例如抗炎性(例如皮質(zhì)類(lèi)固醇)或支氣管擴(kuò)張性治療。哮喘的預(yù)防益處對(duì)易于“晨間發(fā)作(morningdipping)”的患者尤其明顯?！俺块g發(fā)作”是公認(rèn)的哮喘癥狀，常見(jiàn)于很大百分比的哮喘，以例如在凌晨約4-6點(diǎn)間，即在與任何以前所施用的對(duì)癥哮喘治療通常間隔長(zhǎng)時(shí)間的時(shí)間內(nèi)哮喘發(fā)作為特征。適用本發(fā)明的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或氣道疾病(C0PD或C0AD)，包括呼吸困難或與之相關(guān)的慢性支氣管炎、氣腫，以及因其它藥物治療、尤其是其它吸入藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明還適用于治療任何類(lèi)型或病因的支氣管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類(lèi)型或病因的塵肺病(一種炎性、通常是職業(yè)性的肺病，無(wú)論是慢性或還是急性常伴有氣道阻塞，由反復(fù)吸入灰塵引起)，包括例如肺礬土沉著病、碳末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、鴕鳥(niǎo)毛塵肺、肺鐵末沉著病、矽肺、煙草塵肺和棉屑沉著病。優(yōu)選由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥是肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化、肝纖維化、肌肉疾病、癌癥或骨質(zhì)疏松癥。根據(jù)本發(fā)明所治療的肺動(dòng)脈高壓包括原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(PPH)；繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(SPH)；家族性PPH;散發(fā)性PPH;毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓；肺動(dòng)脈高血壓(PAH)；肺動(dòng)脈血壓過(guò)高；特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；血栓性肺動(dòng)脈病(TPA)；致叢性肺動(dòng)脈病(plexogenicpulmonaryarteriopathy)；功能性I至IV級(jí)肺動(dòng)脈高壓；以及與如下?tīng)顩r相關(guān)、相聯(lián)系或繼發(fā)于如下?tīng)顩r的肺動(dòng)脈高壓左心室功能障礙、二尖瓣瓣膜病、縮窄性心包炎、主動(dòng)脈狹窄、心肌病、縱隔纖維化、異常肺靜脈引流、肺靜脈閉塞性疾病、膠原血管病、先天性心臟病、HIV病毒感染、藥物和毒素如芬氟拉明、先天性心臟病、肺靜脈高壓、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡換氣不足障礙、長(zhǎng)期暴露于高海拔、新生兒肺病、肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良、鐮狀細(xì)胞病、其它凝血障礙、慢性血栓栓塞、結(jié)締組織疾病、狼瘡、血吸蟲(chóng)病、結(jié)節(jié)病或肺毛細(xì)血管血管瘤病。根據(jù)本發(fā)明所治療的肺動(dòng)脈高壓最特別是與呼吸系統(tǒng)障礙和/或低氧血相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，包括慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡換氣不足障礙、長(zhǎng)期暴露于高海拔、新生兒肺病和肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良，但尤其是慢性阻塞性肺病。肺纖維化特別包括特發(fā)性肺纖維化。本發(fā)明的化合物還可以用于治療肌肉疾病，包括肌萎縮(例如廢用)、肌營(yíng)養(yǎng)不良(例如Ducherme肌營(yíng)養(yǎng)不良、Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良、Limb-Gordle肌營(yíng)養(yǎng)不良、面-肩-肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良)、少肌癥和惡病質(zhì)。肌肉疾病如肌肉萎縮和營(yíng)養(yǎng)不良的治療是很大程度上未滿(mǎn)足的醫(yī)學(xué)需要。只有很少的化合物被批準(zhǔn)用于各種肌肉障礙、主要用于癌癥引起的和HIV肌肉廢用或惡病質(zhì)的范圍，少數(shù)其他藥物在藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外(off-label)用于這些適應(yīng)癥。此外，這些藥物中的大部分僅解決重量減輕而不特定地影響肌肉的生長(zhǎng)和功能。因此，需要有效的療法來(lái)治療與惡病質(zhì)(例如在癌癥、HIV和COPD中)、廢用性萎縮、少肌癥和營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)的肌肉疾病的功能缺損。肌肉生長(zhǎng)抑制因子(myostatin)-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)家族的成員-是骨骼肌量的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)物。在雙肌牛和具有骨骼肌肥厚的人體中檢測(cè)到在肌肉生長(zhǎng)抑制因子基因中的不同突變(McPherron等人(1997)Nature387:83_90；Schuelke等人(2004)N.Engl.J.Med.350=2682-2688)。在多項(xiàng)體內(nèi)和體外研究中證實(shí)了肌肉生長(zhǎng)抑制因子對(duì)骨骼肌生長(zhǎng)和障礙的重要作用。例如，小鼠中肌肉生長(zhǎng)抑制因子的肌肉特異性過(guò)表達(dá)可引起肌肉量損失(Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285:876_888)，而沒(méi)有肌肉生長(zhǎng)抑制因子的小鼠的骨骼肌量增加并且體脂肪減少(Lin等人(2002)BioChem.Biophys.Res.Comm.291:701-706)。相應(yīng)地，全身性施用肌肉生長(zhǎng)抑制因子可引起惡病質(zhì)(Zimmers等人(2002)Science296:1486_1488)，而抑制肌肉生長(zhǎng)抑制因子、例如通過(guò)肌肉生長(zhǎng)抑制因子中和抗體JA16抑制肌肉生長(zhǎng)抑制因子，可增加野生型和營(yíng)養(yǎng)不良mdx小鼠的肌肉量和強(qiáng)度(Bogdanovich等人(2002)Nature420:418_421·2002；Wagner等人(2002)Ann.Neurol.52:832_836；WoIfman等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100(26)15842-15846)。此外，還已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)和臨床肌肉萎縮中如在患有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌癥或肝硬變的患者中以及在老年和處于糖皮質(zhì)激素治療下的少肌癥中，觀察到了肌肉生長(zhǎng)抑制因子水平升(Ma^A(2003)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.285:E363-371；Gonzales-Cadavid等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.9514938-14943；還參見(jiàn)Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285:876_888和Jespersen等人(2006)Scand.J.Med.Sci.Sports.16:74_82)。這些發(fā)現(xiàn)表明肌肉生長(zhǎng)抑制因子抑制劑作為對(duì)肌萎縮和營(yíng)養(yǎng)不良的治療具有高潛能。肌肉生長(zhǎng)抑制因子的作用方式仍然在研究中。相對(duì)充分認(rèn)可的是肌肉生長(zhǎng)抑制因子通過(guò)Smad2/3進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)(LeeS.J.(2004)Ann.Rev.Dev.Biol.20:61_86)。此外，已經(jīng)表明成熟的肌肉生長(zhǎng)抑制因子通過(guò)脂肪細(xì)胞中的活化素IIb型和活化素受體樣激酶(ALK)受體而起作用(Rebbarpragada等人(2003)Mol.Cell.Biol.23:7230-7242)。但是，沒(méi)有描述骨骼肌細(xì)胞中的各個(gè)發(fā)現(xiàn)。據(jù)信肌肉生長(zhǎng)抑制因子通過(guò)ALK信號(hào)傳導(dǎo)而抑制分化和引起萎縮。此外，ALK信號(hào)傳導(dǎo)的抑制可促進(jìn)skMC分化并引起skMC肥厚。骨質(zhì)疏松癥是以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)劣化、隨后骨脆性和骨折危險(xiǎn)性增加為特征的全身性骨骼障礙。骨質(zhì)疏松綜合征是多面性的，包括原發(fā)性障礙如絕經(jīng)后或與年齡有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥，以及伴隨疾病狀態(tài)或給藥出現(xiàn)的繼發(fā)性病癥。骨基質(zhì)的機(jī)械性能和組成以及骨量和結(jié)構(gòu)是骨抵抗骨折能力的關(guān)鍵性決定因素。因此在另一方面，本發(fā)明包括用作藥物的本發(fā)明活性劑。在又一方面，本發(fā)明包括預(yù)防或治療與鈣耗竭或再吸收增加有關(guān)或者其中需要刺激骨形成和骨中鈣固定的骨病癥的方法，其中將有效量的本發(fā)明活性劑或其可藥用和藥學(xué)上可裂解的酯或酸加成鹽施用于需要該治療的患者。在另一方面，本發(fā)明包括用于預(yù)防或治療與鈣耗竭或吸收增加有關(guān)或者其中需要刺激骨形成和骨中鈣固定的骨病癥的藥物組合物，其包含本發(fā)明活性劑或其可藥用和藥學(xué)上可裂解的酯或酸加成鹽以及可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。在又一方面，本發(fā)明包括本發(fā)明活性劑在制備用于治療或預(yù)防骨病癥的藥物中的用途。下文所有實(shí)施例的化合物具有低于10μΜ、通常低于1μM的IC5tl值。例如，以下實(shí)施例具有所述IC5。值。實(shí)施例~IC50(UM)~Γ7ο.004~L50.008~L90.086~Λ30.055~Γ7Τ0.076~L230.077<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>ALK5的激酶活性通過(guò)測(cè)定通用底物_酪蛋白中放射標(biāo)記的磷酸鹽[33P]的摻入來(lái)評(píng)價(jià)。將人ALK5的激酶結(jié)構(gòu)域(氨基酸200-503)與N-末端組氨酸標(biāo)記物融合。通過(guò)在氨基酸204的點(diǎn)突變(蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘於彼?，ALK5T204D)使得ALK5的激酶活性為組成型，激酶構(gòu)建體被基因工程化以從昆蟲(chóng)細(xì)胞中的桿狀病毒表達(dá)構(gòu)建體中被表達(dá)。將純化的、重組表達(dá)的、組氨酸標(biāo)記的ALK5T204D蛋白以5.4mg/ml溶解在50mMTris-HClpH8.0、150mMNaCl、5mMDTT中。在使用當(dāng)天用測(cè)定緩沖液(測(cè)定緩沖液20mMTris-HClpH7.4、IOmMMgCl2,2mMMnCl2)將ALK5T204D溶解至2.5μg/ml。將測(cè)試化合物和參考化合物溶解于不含DTT而含5%(v/v)DMSO的測(cè)定緩沖液中。將測(cè)試和參考化合物的儲(chǔ)備液用含DTT(1.25mM)且含有4.5%(v/v)DMSO的測(cè)定緩沖液稀釋。將10μ1測(cè)試或參考化合物加入到96孔U形底板的適宜的孔中。通過(guò)在沒(méi)有ALK5激酶抑制劑參考化合物的存在下測(cè)定ALK5T204D活性來(lái)測(cè)定總酶活性。通過(guò)在ALK5激酶抑制劑參考化合物的存在下測(cè)定ALK5T204D的活性來(lái)確定非特異性結(jié)合(NSB)。每孔加入10μ1脫磷酸化的酪蛋白儲(chǔ)備液(將脫磷酸化的酪蛋白以20mg/ml溶解在ddH20中)(200μg/孔最終測(cè)定濃度)。每孔加入20μ1ALK5T204D(2.5μg/ml溶液)(50ng/孔最終測(cè)定濃度)。將板于室溫孵育10分鐘。將10μ1ATP混合物加入到孔中以引發(fā)反應(yīng)(0.66ηΜ[33Ρ]ΑΤΡ/1μΜ未標(biāo)記的ATP/孔最終測(cè)定濃度)。ATP混合物制備如下將未標(biāo)記的ATP(3mM)溶解在ddH20中，將pH調(diào)至7.4。[33PJATP的儲(chǔ)備濃度為10μCi/μ1。將適宜體積的[33PlATP加入到未標(biāo)記的ATP溶液中，以使每孔的最終測(cè)定濃度為0.1μCi。加入ATP混合物后，將板于室溫孵育50分鐘。加入50μ1終止緩沖液(20mMTris-HClpH7.4、IOmMEDTA)使激酶反應(yīng)終止。將75μ1/孔從反應(yīng)板中轉(zhuǎn)移至Multiscreen-IP板(MultiScreen-IP板瑞安制備每孔加入70%(ν/ν)乙醇并于室溫孵育5分鐘。通過(guò)MultiScreenHTS真空歧管部件(Millipore，目錄號(hào)MSVMHT500)抽吸移去乙醇。通過(guò)加入200μ1/孔ddH20將板洗滌2次)。將MultiScreen-IP板于室溫孵育30分鐘以使酪蛋白與板結(jié)合。通過(guò)加入200μ1/孔IOOmM磷酸溶液將MultiScreen-IP板洗滌3次，從MultiScreen-IP板的背部將襯墊小心取出，將板在干燥箱中干燥30分鐘。將MultiScreen-IP板進(jìn)行背部密封，加入50μLMicroscint20，然后將板進(jìn)行頂部密封，在TopCoimt板讀數(shù)器上使用33P閃爍方案對(duì)放射標(biāo)記的酪蛋白進(jìn)行檢測(cè)和定量。本發(fā)明的活性劑還可用作與其它藥物物質(zhì)如抗炎藥物物質(zhì)、支氣管擴(kuò)張藥物物質(zhì)、抗組胺藥物物質(zhì)、減充血藥物物質(zhì)或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)組合使用的共用治療活性劑，例如特別是在治療阻塞性或炎性氣道疾病、例如上文提到的那些疾病中，例如作為這類(lèi)藥物的治療活性的增強(qiáng)劑或者作為減少這類(lèi)藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明的活性劑可以與一種或多種其它藥物物質(zhì)混合在固定的藥物組合物中，或者它可以單獨(dú)、在其它藥物物質(zhì)之前、與之同時(shí)或在其它藥物物質(zhì)之后施用。這類(lèi)抗炎藥包括類(lèi)固醇，特別是糖皮質(zhì)激素如布地奈德、倍氯米松雙丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、環(huán)索奈德(ciclesonide)或莫米松糠酸酯，或者在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679[諾華公司](尤其是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中描述的類(lèi)固醇；非甾體糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，如在DE10261874,WO00/0053UW002/10143,WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248和WO05/05452中描述的那些；LTB4拮抗劑，如BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、0N0-4057、SB209247、SC-53228以及在US5451700和W004/108720中描述的那些；LTD4拮抗劑，如孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來(lái)、SR640、Wy-48，252、ICI198615、MK_571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051；多巴胺受體激動(dòng)劑，如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅(ropinirole)和4-羥基_7-[2-[[2-[[3-(2_苯基乙氧基)-丙基]磺?；鵠乙基]氨基]乙基]-2(3H)_苯并噻唑酮及其可藥用鹽(鹽酸鹽是Viozan_阿斯利康公司)；PDE4抑制劑，如西洛司特(Ariflo葛蘭素史克公司)、羅氟司特(roflumilast)(BykGulden)、V_11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳公司)、SCH-351591(先靈葆雅公司)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、Kff-4490(KyowaHakkoKogyo)、GRC3886(Oglemilast,Glenmark)、WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204,WO03/104205,WO04/000814,WO04/000839和WO04/005258(默克公司)、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、W004/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、W005012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030212、WO05/030725、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/090345以及在WO98/18796和WO03/39544中描述的那些；A2a激動(dòng)齊[J，例如在EP409595A2、EP1052264,EP1241176,WO94/17090,WO96/02543,W096/02553,WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、W004/039766、WO04/045618和WO04/046083中描述的那些；以及A2b拮抗劑，例如在WO02/42298和WO03/042214中描述的那些。這類(lèi)支氣管擴(kuò)張藥包括β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑。適宜的β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅和尤其是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)、GSK159797及其可藥用鹽，以及引入本文作為參考的WO0075114的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)、優(yōu)選其實(shí)施例的化合物、尤其是下式化合物及其可藥用鹽，以及WO04/16601的式I或WO04/087142的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)。進(jìn)一步適宜的β_2腎上腺素受體激動(dòng)劑包括下列化合物，如下列所述的那些化合物ΕΡ147719、EP1440966、EP1460064、EP1477167、EP1574501、JP05025045、JP2005187357、US2002/0055651、US2004/0242622、US2004/0229904、US2005/0133417、US2005/5159448、US2005/5159448、US2005/171147、US2005/182091、US2005/182092、US2005/209227、US2005/256115、US2005/277632、US2005/272769、US2005/239778、US2005/215542、US2005/215590、US2006/19991、US2006/58530、WO93/18007、WO99/64035、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618W004/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/89892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/33121、WO05/40103、WO05/44787、WO05/58867、WO05/65650、WO05/66140、WO05/70908,WO05/74924、WO05/77361、WO05/90288、WO05/92860、WO05/92887、WO05/90287、WO05/95328、WO05/102350、WO06/56471、WO06/74897或WO06/8173。這類(lèi)支氣管擴(kuò)張藥還包括其它抗膽堿能或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽(tiotropiumsalts)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、CHF4226(Chiesi)和SVT-40776，以及在EP42402UUS3714357、US5171744、US2005/171147,US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/18422、WO04/05285、WO04/96800、WO05/77361和WO06/48225中描述的那些。適宜的雙重抗炎和支氣管擴(kuò)張藥包括雙重β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑/毒蕈堿拮抗劑，例如在US2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、US2005/256114、US2006/35933,WO04/74246,WO04/74812、W004/89892和WO06/23475中公開(kāi)的那些。適宜的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、左西替利嗪、撲熱息痛、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮革斯汀(azelastine)、二甲茚定(dimetinden)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(印inastine)、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及在WO03/099807,WO04/026841和JP2004107299中公開(kāi)的那些。根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，本發(fā)明的活性劑可以用作其它治療的輔助劑或佐齊U，所述的其它治療例如使用骨再吸收抑制劑的治療、例如在骨質(zhì)疏松癥治療中，特別是采用如下藥物的治療鈣、降鈣素或其類(lèi)似物或衍生物、例如鮭魚(yú)、鰻魚(yú)或人降鈣素，類(lèi)固醇激素、例如雌激素、部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素聯(lián)合，SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)、例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龍(LivialA)、維生素D或其類(lèi)似物，或者PTH、PTH片段或PTH衍生物、例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893。根據(jù)上文，本發(fā)明還提供了治療阻塞性或炎性氣道疾病的方法，該方法包括向需要其的個(gè)體、特別是人類(lèi)個(gè)體施用如上文所述的本發(fā)明活性劑或者其可藥用鹽或溶劑化物。在另一方面，本發(fā)明提供了用于制備治療阻塞性或炎性氣道疾病的藥物的如上文所述的本發(fā)明活性劑或者其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的活性劑可以通過(guò)任意適宜的途徑施用，例如經(jīng)口服、例如以片劑或膠囊的形式；經(jīng)胃腸外、例如經(jīng)靜脈內(nèi)；局部施用于皮膚，例如用于治療銀屑病；經(jīng)鼻內(nèi)，例如用于治療枯草熱；或者優(yōu)選經(jīng)吸入，特別是用于治療阻塞性或炎性氣道疾病。特別地，本發(fā)明的活性劑可以作為用于治療COPD和哮喘的可吸入制劑進(jìn)行遞送。另一方面，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含游離形式或者其可藥用鹽或溶劑化物形式的本發(fā)明活性劑以及任選的可藥用稀釋劑或載體。這類(lèi)組合物可以使用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑以及蓋侖
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的技術(shù)制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠囊齊U。用于局部施用的制劑可以采取乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或透皮傳遞系統(tǒng)如貼片的形式。用于吸入的組合物可以包含氣溶膠或者其它可霧化的制劑或干粉制劑。當(dāng)活性成分的可吸入形式是氣溶膠組合物時(shí)，吸入裝置可以是設(shè)置有適于傳遞定量、例如10至ΙΟΟμ1如25至50μ1組合物的閥的氣溶膠小瓶，即稱(chēng)為定量吸入器的裝置。適宜的這類(lèi)氣溶膠小瓶和用于在其中包含處于壓力下的氣霧劑組合物的方法是吸入治療領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。例如，氣霧劑組合物可以從例如ΕΡ-Α-0642992中描述的包被罐(coatedcan)中施用。當(dāng)活性成分的可吸入形式是可霧化的水性、有機(jī)或水性/有機(jī)分散液時(shí)，吸入裝置可以是已知的噴霧器、例如常規(guī)的氣動(dòng)噴霧器如空氣噴射噴霧器或超聲噴霧器，它們可以例如含有1至50ml、通常為1至IOml的分散液；或者是手提式噴霧器、有時(shí)稱(chēng)為軟霧或軟噴霧吸入器，例如電子控制裝置如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)，或機(jī)械裝置、例如允許有比常規(guī)噴霧器小得多的噴霧體積如10至ΙΟΟμ1的RESPIMAT(BoehringerIngelheim)噴霧器。當(dāng)活性成分的可吸入形式是細(xì)分的顆粒形式時(shí)，吸入裝置可以例如是適于從含有干粉、包含劑量單位的(A)和/或(B)的膠囊或泡罩中傳遞干粉的干粉吸入裝置，或者適于每噴傳遞例如325mg干粉、包含劑量單位的(A)和/或(B)的多劑量干粉吸入(MDPI)裝置。干粉組合物優(yōu)選含有稀釋劑或載體如乳糖，以及幫助防止由水分引起產(chǎn)品性能變壞的化合物如硬脂酸鎂。適宜的這類(lèi)干粉吸入裝置包括在US3991761(包括AEROLIZER裝置)、WO05/113042、WO97/20589(包括CERTIHALER裝置)、WO97/30743(包括TWISTHALER裝置)和W005/37353(包括GYR0HALER裝置)中公開(kāi)的裝置。本發(fā)明還包括(A)可吸入形式的游離或者可藥用鹽或溶劑化物形式的本發(fā)明活性劑；(B)包含可吸入形式的此類(lèi)化合物以及可吸入形式的可藥用載體的可吸入藥物；(C)包含可吸入形式的此類(lèi)化合物以及可吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和(D)包含可吸入形式的此類(lèi)化合物的可吸入裝置。用于實(shí)施本發(fā)明的本發(fā)明活性劑的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如待治療的具體病癥、所需作用和施用方式而變化。一般而言，用于吸入施用的適宜的日劑量約為每位患者0.0001至30mg/kg、通常為0.01至10mg，而對(duì)于口服施用，適宜的日劑量約為0.01至100mg/kg。本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例說(shuō)明。實(shí)施例本發(fā)明的實(shí)施例化合物包括式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>其中R3和T如下表1所示。制備方法將在下文中描述。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>其中R2和T如下表2所示。制備方法將在下文中描述。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>通用條件質(zhì)譜在使用大氣壓化學(xué)電離的開(kāi)放式Agilent1100HPLC/質(zhì)譜儀系統(tǒng)或使用電噴射電離的開(kāi)放式Waters600/ZQHPLC/質(zhì)譜儀系統(tǒng)上運(yùn)行。[M+H]+是指單同位素分子量。除非另有說(shuō)明，所有原料均獲自商業(yè)供應(yīng)商并未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用?？s略詞BOP是六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鱗，DCM為二氯甲烷，DIBAL-H是二異丁基氫化鋁，DIPEA是N，N-二異丙基乙胺，DME是二甲氧基乙烷，DMF是二甲基甲酰胺，Et3N是三乙胺，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，H2O是水，HATU是0_(7_氮雜苯并三唑-1-基)-N,N，N’，N’-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽，HPLC是高效液相色譜法，MgSO4是硫酸鎂，MeOH是甲醇，NaOH是氫氧化鈉，Na2CO3是碳酸鈉，NBS是N-溴琥珀酰亞胺，NH3(g)是氨(氣體)，NMP是N-甲基吡咯烷酮，Pd2(Clba)3是二(二亞芐基丙酮)鈀(0)，Pd是鈀，K2CO3是碳酸鉀以及RT是室溫。實(shí)施例化合物的制備路線A實(shí)施例1.13-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶將7-氯-3-(3_吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體AA)(1當(dāng)量，0.214mmol，70mg)和3-吡啶代硼酸(1當(dāng)量，0.214mmol，26.Img)溶解在DME(3ml)、EtOH(Iml)和水(1.5ml)中，加入Na2CO3(2當(dāng)量，0.427mmol，53.Omg)。加入Pd(PPh3)4(0.06當(dāng)量，0.01mmol，15mg)，使用微波照射于120°C將反應(yīng)混合物加熱15分鐘。結(jié)束后真空除去溶劑，通過(guò)用82DCM/Me0H洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到3-(3_吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2-a]吡啶，為淺褐色固體；[M+H]+=338。這些實(shí)施例、即以下化合物，通過(guò)類(lèi)似于3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.1)的方法、從適宜的中間體開(kāi)始并且用適宜的代硼酸代替3-吡啶代硼酸而制得3-[7-(3-羥基-苯基)-咪唑并[1，2-&]吡啶_3_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.2)、7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2_a]口比啶(實(shí)施例1.3)、3-[7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.4)、7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]口比啶(實(shí)施例1.5)、7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)_吡啶_3_基]_3_(3-吡唑基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.6)、7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基]_3_(2_苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.7)、5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-煙腈(實(shí)施例1.8)、3-[3-(3_吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲醛(實(shí)施例1.9),3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲酸乙酯(實(shí)施例1.10)、4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲酸乙酯(實(shí)施例1.11)、4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-苯甲酸乙酯(實(shí)施例1.12)、3-{3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}_N_甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.13)、N-甲基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.14)、N-甲基-3-[3-(2-間甲苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.15)、3-{3-[2-(3_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}-苯胺(實(shí)施例1.16)、3-[2-(3_氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.17)、3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.18)、4-[3-(2_苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲醛(實(shí)施例1.19)、3-[2-(3-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-(6-甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.20)、7-(6-甲基-吡啶-3-基)-3-(2_苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.21)、3-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.22)、N-甲基-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑基)-吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]吡啶-7-基}_苯甲酰胺(實(shí)施例1.23)、3-[2-(4-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.24)、3-[2-(4-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-吡啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.25),3-[2-(4-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.26)、3-[2-(2,4-二氟-苯基)-吡啶~4~基]_7_(1_甲基-IH-吡唑_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.27)、3-[2-(2-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.28)、7-(3_氟-苯基)-3-[2-(2_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.29),3-[2-(2-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.30),3-{3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}_N_甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.31)、7-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.32)、5-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}_1Η_吡啶-2-酮(實(shí)施例1.33)、3-(2_苯基-吡啶-4-基)-7-(1Η-吡唑-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.34)、二甲基-{3-[3-(2_苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯基}-胺(實(shí)施例1.35),7-(3-氟-苯基)-3-(2-苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.36),5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]_1Η_吡啶_2_酮(實(shí)施例1.37)、7-苯基-3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.38)、7-(6-氟-吡啶-3-基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.39),3-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}_N_甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.40)、3-[3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]_N_甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.41)、3-(2-環(huán)己-1-烯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.42),3-[3-(2_苯基-卩比啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-苯胺(實(shí)施例1.43)、二甲基-(5-{3-[2-(3_甲基-吡唑基)_吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]吡啶-7-基}-吡啶-2-基)-胺(實(shí)施例1.44)、N-甲基-3-[3-(2-吡咯烷基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2_a]吡啶_7_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.45)、3-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲醛(實(shí)施例1.46)、3-{3-[2-(3-甲基-吡唑基)_吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}-苯甲醛(實(shí)施例1.47)、3-[2-(4-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-(6-甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.48)、7-(3，5-二氟-苯基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.49)、7-(6-甲基-吡啶-3-基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.50),3-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(6-甲氧基-吡啶_3_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.51)、7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)_吡啶_3_基]_3_(2_苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.52)、3-[2-(1-甲基-IH-批唑_4_基)-批啶~4~基]-7_(6_嗎啉~4~基-批啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.53)、3-[3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲醛(實(shí)施例1.54)、3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(3-哌啶-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.55),3-[7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.56),3-氟-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-苯酚(實(shí)施例1.57)、3-{3-[2-(2，4_二氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}_N_甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.58)、3-[2-(2，4_二氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.59),3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.60)、N-甲基-3-{3-[2-(2_甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]口比啶-7-基}_苯甲酰胺(實(shí)施例1.61)、3-[2-(2-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-(6-甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.62)、(5-{3-[2-(2-氟-苯基)_吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}-吡啶-2-基)_二甲基-胺(實(shí)施例1.63)、(3-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}-芐基)-二甲基-胺(實(shí)施例1.64)、3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-7_(6-甲氧基-吡啶_3_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.65)、(3-{3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}-芐基)-二甲基-胺(實(shí)施例1.66)、甲基-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1，2-a]吡啶_7_基]-芐基}-胺(實(shí)施例1.67)、{3-[3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}-甲基-胺(實(shí)施例1.68)、(4-{3-[2-(4-氟-苯基)_吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}-苯基)-(4_甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例1.69)、{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-苯基}-乙酸(實(shí)施例1.70),{4-[3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯基}-乙酸(實(shí)施例1.71)、3-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-呋喃-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.72)、3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(1Η-吡唑-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.73)、3-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-噻吩-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.74)、3-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(3-氟-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.75),3-氟-N-甲基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.76)、3-氟-5-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}_N_甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.77)、3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-嘧啶-5-基-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.78)、3-[2-(4-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.79)、(3-氟-5-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}-苯基)_甲醇(實(shí)施例1.80)、3-氟-5-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}-芐基)_甲基-胺(實(shí)施例1.81)、3-[2-(4-氟-苯基)~吡啶-4-基]_7_(1_哌啶_4_基-IH-吡唑_4_基)-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.82)、甲基-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-呋喃_2_基甲基}_胺(實(shí)施例1.83)、7-(3-氯-苯基)-3-(2-苯基-卩比啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.84)、7-(6-氟-吡啶-3-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.85),3-氟-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-苯甲酸(實(shí)施例1.86),7-(3，4_二氟-苯基)-3-(2_苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.87),7-(3-氟-吡啶-4-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.88),7-(2-氟-吡啶-3-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.89),7-(3，5-二甲基-IH-吡唑_4_基)-3_(2_苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.90)、3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7_苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.91)、3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7_(2-三氟甲基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.92),3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-2-基-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.93)、7-(2-甲基-吡啶-4-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.94)、{2-氟-4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯基}-乙酸乙酯(實(shí)施例1.95)、N-甲基-3-{3-[2-(3_甲基-環(huán)戊-1-烯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]口比啶-7-基}-苯甲酰胺(實(shí)施例1.96),3-{3-[2-(4，4_二甲基-環(huán)戊-1-烯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.97)、乙基-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯基}-胺(實(shí)施例1.98),5-[3_(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]_1Η_吡啶-2-酮(實(shí)施例1.99),7-(2_甲氧基-吡啶-3-基)-3-(2_苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.100),{2-氟-4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯基}-乙酸(實(shí)施例1.101)、3-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}-苯酚(實(shí)施例1.102)、4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]_3，6_二氫_2H_吡啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例1.103)和4-[3-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]_3，6_二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例1.104)。路線B實(shí)施例1.105N-甲基-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲酰胺將3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶_7_基)-N-甲基-苯甲酰胺(中間體EA)(1當(dāng)量，0.303mmol,IOOmg)和3_(1Η_吡唑基)-苯基代硼酸(1.3當(dāng)量，0.394mmol,74mg)溶解在DME(3ml)和水(0.8ml)中，加入Na2CO3(3當(dāng)量，0.909mmol,96.3mg)。加入PdCl2(PPh3)2(0.05當(dāng)量…^巧讓^，川^??！^，使用微波照射于120°C將反應(yīng)混合物加熱10分鐘。結(jié)束后真空除去溶劑，通過(guò)用9lDCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到N-甲基-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺，為淺褐色固體；[M+H]+=395。這些實(shí)施例即3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.106)、3-(7-吡啶-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.107)2-甲氧基-4-(7_吡啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-苯酚(實(shí)施例1.108)禾口3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.109)通過(guò)類(lèi)似于N-甲基-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.105)的方法、通過(guò)使用適宜的中間體并且用適宜的代硼酸代替3-(1Η-吡唑基)-苯基代硼酸而制得。路線C實(shí)施例1.1107-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶向3-[3-(3_吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-苯甲醛(實(shí)施例1.9)(1當(dāng)量，0.IlOmmol,40mg)在DCM(2ml)中的溶液加入甲基哌嗪(2當(dāng)量，0.220mmol,0.24ml)，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5當(dāng)量，0.165mmol,36.7mg)和乙酸(0.1ml)加至反應(yīng)混合物，將其再攪拌1小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)，用NaHCO3洗滌有機(jī)相。用EtOAc進(jìn)一步萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑。通過(guò)用82DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到7-[3-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，為黃色固體；[M+H]+=449。這些實(shí)施例、即以下化合物通過(guò)類(lèi)似于7-[3-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3_(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.110)的方法、通過(guò)使用適宜的中間體并且用適宜的胺代替甲基哌嗪而制得7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.111)、7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(2_苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.112)、7-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.113)、N，N_二甲基-N’-{3-[3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}-丙-1，3-二胺(實(shí)施例1.114)、N，N_二甲基-N’-{3-[3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}-乙-1，2-二胺(實(shí)施例1.115)、7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.116)、N，-(4-{3-[2-(3_氟-苯基)_吡啶_4_基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}_N，N-二甲基-丙-1，3-二胺(實(shí)施例1.117)、N，N-二甲基-N’-{4-[3-(3-吡唑-基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-芐基}-丙-1，3-二胺(實(shí)施例1.118)、N，N_二甲基-N’-{4-[3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}-丙-1，3-二胺(實(shí)施例1.119)、[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙基]-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-芐基}-胺(實(shí)施例1.120)、[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙基]-{4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-芐基}-胺(實(shí)施例1.121)、{3-[3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}-乙基-胺(實(shí)施例1.122)、{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-芐基}-丙基-胺(實(shí)施例1.123)、{4-[3-(2_苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-芐基}-(2_哌啶-1-基-乙基)_胺(實(shí)施例1.124)、3-[7-(3_乙基氨基甲基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.125)、乙基-(3-{3-[2-(3_甲基-吡唑基)_吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]吡啶-7-基}_芐基)_胺(實(shí)施例1.126)、3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]_7_[3_(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.127)、乙基-(3-{3-[2-(2_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}-芐基)_胺(實(shí)施例1.128)、(3-{3-[2-(2，4_二氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}-芐基)_乙基-胺(實(shí)施例1.129)、乙基-(3-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}-芐基)_胺(實(shí)施例1.130)、(4-{3-[2-(3-氟-苯基)_吡啶_4_基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}-芐基)-[2-(4_甲基-哌嗪-1-基)_乙基]-胺(實(shí)施例1.131)、{3-[3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}-異丙基-胺(實(shí)施例1.132)、N'-{3-[3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶-7-基]-芐基}-N，N-二甲基-乙-1，2-二胺(實(shí)施例1.133)、{3-[3-(2_環(huán)己-1-烯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}-乙基-胺(實(shí)施例1.134)、乙基-(3-{3-[2-(2_甲基-吡咯烷-1-基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}_芐基)_胺(實(shí)施例1.135)、3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-咪唑并[1，2_￡1]吡啶(實(shí)施例1.136)、(3-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷基)_吡啶_4_基]-咪唑并[1,2-a]口比啶-7-基}_芐基)_乙基-胺(實(shí)施例1.137)、異丙基-{3-[3-(2_吡咯烷-1-基-卩比啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-芐基}-胺(實(shí)施例1.138)、(3-甲基-丁基)-{3-[3-(2_吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]口比啶-7-基]-芐基}_胺(實(shí)施例1.139)、3-(7-{3-[(3_甲基-丁基氨基)_甲基]-苯基}_咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)-苯甲酰胺(實(shí)施例1.140)、(3-{3-[2-(2-氟-苯基)_吡啶_4_基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}-芐基)_(3-甲基-丁基)-胺(實(shí)施例1.141)、N‘-(3-{3-[2-(2，4_二氟-苯基)_吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]批啶-7-基}_芐基)-N，N-二甲基-乙-1，2-二胺(實(shí)施例1.142)、3-[7-(4-丙基氨基甲基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.143)、{3-氟-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-芐基}-甲基-胺(實(shí)施例1.144)、3-[7-(3-乙基氨基甲基-苯基)-咪唑并[1，2_￡1]吡啶_3_基]-N-甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.145)和乙基-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-呋喃_2_基甲基}_胺(實(shí)施例1.146)。路線D實(shí)施例1.147N-(2-羥基-乙基)-3-[3-(3_批唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2_a]_批啶-7-基]-苯甲酰胺將3-[3-(3_吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-苯甲酸乙酯(實(shí)施例1.10)(1當(dāng)量，0.098mmol,40mg)和乙醇胺(10當(dāng)量，0.98mmol,0.06ml)溶解在EtOH(2ml)中，加AK2CO3(1.5當(dāng)量，0.147mmol,20.3mg)。將反應(yīng)混合物于55°C攪拌5小時(shí)。真空除去溶劑，通過(guò)用91DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到N-(2-羥基-乙基)-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺，為白色固體；[M+H]+=424。N-乙基-5-[3_(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-煙酰胺(實(shí)施例1.148)通過(guò)類(lèi)似于N-(2-羥基-乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2-a]_吡啶-7-基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.147)的方法、通過(guò)使用適宜的酯化合物并且用適宜的胺代替乙醇胺而制得。路線E實(shí)施例1.149N-(2-羥基-乙基)-4-[3-(3_批唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2_a]_口比啶-7-基]-苯甲酰胺將4-[3-(3_吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-苯甲酸乙酯(實(shí)施例1.11)(1當(dāng)量，0.086mmol,35mg)和乙醇胺(10當(dāng)量，0.86mmol,0.05ml)溶解在EtOH(2ml)中，加AK2CO3(1.5當(dāng)量，0.128mmol,17.7mg)。將反應(yīng)混合物于55°C攪拌5小時(shí)。真空除去溶劑，通過(guò)用91DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到N-(2-羥基_乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]_吡啶-7-基]-苯甲酰胺，為白色固體；[M+H]+=424。這些化合物、即以下化合物通過(guò)類(lèi)似于N-(2_羥基-乙基)-4-[3-(3_吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[l，2-a]_吡啶-7-基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.149)的方法、通過(guò)使用適宜的酯化合物并且用適宜的胺代替乙醇胺而制得N-(2_二甲基氨基-乙基)-4-[3-(3_吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]_吡啶-7-基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.150)、(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[3-(2_苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]_吡啶-7-基]-苯基}_甲酮(實(shí)施例1.151)、N-(4-羥基-環(huán)己基)-4-[3-(2-苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]-口比啶-7-基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.152)、4-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶~4~基]-咪唑并[1，2-a]吡啶~7~基}-N-[2_(4_甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.153)、4-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}_N_(2_哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺(實(shí)施例1.154)和N-(2_二甲基氨基-乙基)-4-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯甲酰胺(實(shí)施例1.155)。路線F實(shí)施例1.1δ65-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2_a]-吡啶_7_基]-煙酰胺將5-[3-(3_吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[1，2_a]_吡啶_7_基]-煙腈(實(shí)施例1.8)(1當(dāng)量，0.099mmol，40mg)和氫氧化鉀(10當(dāng)量，0.99mmol，64.8mg)溶解在tBu0H(2ml)中，將反應(yīng)混合物于85°C加熱1.5小時(shí)。結(jié)束后真空除去溶劑，用NaHCO3稀釋反應(yīng)混合物。用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。通過(guò)用DCM/MeOH9/1洗脫的快速硅膠色譜法純化反應(yīng)混合物，得到5_[3_(3_吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-煙酰胺，為黃色固體；[M+H]+=381。5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1，2_a]-吡啶_7_基]-煙酰胺(實(shí)施例1.157)通過(guò)類(lèi)似于5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]_吡啶-7-基]-煙酰胺(實(shí)施例1.156)的方法、通過(guò)使用適宜的中間體而制得。路線H實(shí)施例1.1δ83-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-吡啶_2_醇將7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]口比啶(實(shí)施例1.100)(1當(dāng)量，0.38mmol,145mg)溶解在EtOH(0.5ml)中，加入HCl(37%于H2O中，0.04當(dāng)量，0.015mmol,0.5ml)。將反應(yīng)在回流下加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，然后加入H20。加入NaOH(4N)將pH調(diào)至7，過(guò)濾懸液。用H20/Et0H41的混合物洗滌固體，真空干燥，得到3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-吡啶_2_醇，為淺黃色油；[M+H]+=365。路線I實(shí)施例1.159和1.1607-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶和1-乙基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-IH-吡啶-2-酮將5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]-IH-吡啶_2_酮(實(shí)施例1.37)(1當(dāng)量，0.096mmol，35mg)、碘乙烷(1.5當(dāng)量，0.144mmol,22.5mg)、碘化鈉(1.5當(dāng)量，0.155mmol,21.5mg)和碳酸銫(2.99當(dāng)量，0.287mmol,93.6mg)溶解在DMF(2ml)中，在60°C加熱16小時(shí)。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。通過(guò)用DCM/MeOH8/2洗脫的快速硅膠色譜法純化反應(yīng)混合物，得到7-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶，為黃色固體；[M+H]+=393。和1-乙基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]_1Η_吡啶-2-酮，為黃色固體；[Μ+Η]+=393。這些化合物、即以下化合物通過(guò)類(lèi)似于7-(6_乙氧基-吡啶-3-基)-3-(2_苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶和1-乙基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-IH-吡啶-2-酮(實(shí)施例1.159和實(shí)施例1.160)的方法、通過(guò)使用適宜的中間體和適宜的烷基鹵而制得3-[3-(2_苯基-卩比啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-1_(3_哌啶基-丙基)-IH-吡啶-2-酮(實(shí)施例1.161)、3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]_7_(6_異丁氧基_吡啶_3_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.162)、5-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基}_1_異丙基-IH-吡啶-2-酮(實(shí)施例1.163)、[3-(5-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}-吡啶-2-基氧基)_丙基]_二甲基_胺(實(shí)施例1.164)、5-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}(3_哌啶-I-基-丙基)-IH-吡啶-2-酮(實(shí)施例1.165)、1-乙基-5-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]口比啶-7-基}-IH-吡啶-2-酮(實(shí)施例1.166)、1-異丙基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]_1Η_吡啶-2-酮(實(shí)施例1.167)、3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-[6_(3_哌啶基-丙氧基)-吡啶_3_基]-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.168)、5-[3-(2_苯基-卩比啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-1_(3_哌啶基-丙基)-IH-吡啶-2-酮(實(shí)施例1.169)、1-異丙基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基]_1Η_吡啶-2-酮(實(shí)施例1.170)、3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]_7_{3_[3_(4_甲基-哌嗪基)-丙氧基]-苯基}-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.171)、5-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}_1_異丁基-IH-吡啶-2-酮(實(shí)施例1.172)、3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]_7_(6_異丙氧基_吡啶_3_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.173)、7-(6-環(huán)丙基甲氧基_吡啶-3-基)-3-[2_(4_氟-苯基)-吡啶_4_基]-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.174)、3-[7-(1-異丁基-6-氧代_1，6_二氫-吡啶_3_基)_咪唑并[l，2_a]口比啶-3-基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.175)和3-[7-(6-異丁氧基-吡啶-3-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.176)。路線J實(shí)施例1.1773-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]_7_[3_(3_哌啶基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2_a]吡啶將3-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}-苯酚(實(shí)施例1.102)(1當(dāng)量，0.131mmol，50mg)、l-(3-環(huán)丙基)哌啶單鹽酸鹽(2.0當(dāng)量，0.262mmol,53.7mg)和碳酸鉀(3.0當(dāng)量，0.394mmol,54.4mg)溶解在DMF(4ml)中，于60°C加熱16小時(shí)。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，用NaHCO3和鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。通過(guò)用DCM/Me0H7/3洗脫的快速硅膠色譜法純化反應(yīng)混合物，得到3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶，為黃色固體；[M+H]+=507。[3-(3-{3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基}-苯氧基)_丙基]-二甲基-胺(實(shí)施例1.178)通過(guò)類(lèi)似于3-[2-(4-氟-苯基)_吡啶-4-基]-7-[3-(3_哌啶基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.177)的方法、通過(guò)使用3-二甲基氨基-1-丙基氯HCl代替1-(3_環(huán)丙基)哌啶單鹽酸鹽而制得。路線K實(shí)施例1.1793-{3-[2-(4-氟-苯基)_6_甲基氨基-吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]口比啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺將[4-(7-氯-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)_6_(4_氟-苯基)-吡啶_2_基]-甲基-胺(中間體YE)(1當(dāng)量，0.093mmol,46mg)和3-甲基氨基羰基苯基代硼酸(1.1當(dāng)量，0.103mmol,18.4mg)溶解在二噁烷(Iml)、EtOH(Iml)和水(0.5ml)中，加入K2CO3(2當(dāng)量，0.187mmol,25.8mg)。加入Pd(PPh3)4(0.1當(dāng)量，0.009mmol,10.8mg)，使用微波照射于140°C將反應(yīng)混合物加熱20分鐘。真空除去溶劑，通過(guò)用82DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到3-{3-[2-(4-氟-苯基)-6_甲基氨基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺，為淺黃色固體；[M+H]+=592。這些實(shí)施例、即以下化合物通過(guò)類(lèi)似于3-{3-[2-(4-氟-苯基)_6_甲基氨基-吡啶-4-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.179)的方法、從適宜的中間體開(kāi)始并且用適宜的代硼酸代替3-甲基氨基羰基苯基代硼酸而制得{4-[3-(2-甲基氨基-6-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯基}-乙酸(實(shí)施例1.180)、{6-(4_氟-苯基)-4-[7-(4_氟-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-吡啶-2-基}_甲基-胺(實(shí)施例1.181)、甲基-[6-苯基-4-(7_苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)-吡啶_2_基]-胺(實(shí)施例1.182)、N-甲基-3-[3_(2-甲基氨基_6_苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]口比啶-7-基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.183)、3-[3-(2_異丙基氨基-6-苯基-卩比啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]_N_甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.184)、異丙基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)-吡啶_2_基]-胺(實(shí)施例1.185)、3-[3-(2-異丙基氨基-6-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲醛(實(shí)施例1.186)、3-[3-(2_環(huán)丙基氨基-6-苯基-批啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]_N_甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1.187)和環(huán)丙基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)-吡啶_2_基]-胺(實(shí)施例1.188)。路線L實(shí)施例1.189{4-[7-(3-乙基氨基甲基-苯基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]_6_苯基-吡啶-2-基}_異丙基-胺向3-[3-(2_異丙基氨基-6-苯基-卩比啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-苯甲醛(實(shí)施例1.186)(1當(dāng)量，0.055mmol，30mg)在MeOH(2ml)中的溶液加入乙胺(10當(dāng)量，0.55mmol,0.27ml)和乙酸(2當(dāng)量，0.Ilmmol,6.59mg)，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(5當(dāng)量，0.27mmol,58.2mg)加至反應(yīng)混合物中，再攪拌2小時(shí)。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)，用NaHCO3洗滌有機(jī)相。用EtOAc進(jìn)一步萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑。通過(guò)用82DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到{4-[7-(3_乙基氨基甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]-6-苯基_吡啶-2-基}-異丙基-胺，為淺黃色固體；[M+H]+=462。路線M實(shí)施例1.1903-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶將4-[3-(2_苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]_3，6_二氫_2H_吡啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例1.103)(1.0當(dāng)量，0.2mmol,90mg)溶解在二噁烷/MeOH(lml，lml)中，加入HCl(4M在二噁烷中，10.0當(dāng)量，2.Ommol,0.5ml)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空除去溶劑，得到3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，為黃色固體；[M+H]+=353。這些實(shí)施例即3-(2_環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6_四氫-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.191)和3-[7-(1，2，3，6_四氫-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.192)通過(guò)類(lèi)似于3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.190)的方法、從適宜的中間體開(kāi)始而制得。路線N實(shí)施例1.1937-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫-吡啶_4_基)_3_(2-苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶向3-(2_苯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6_四氫-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]口比啶(實(shí)施例1.190)(1.0當(dāng)量，0.2mmol，90mg)在Me0H(2ml)中的溶液加入丙酮(10當(dāng)量，1.04mmOl，0.76ml)和乙酸(2當(dāng)量，0.21mmol，0.lml)，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(5當(dāng)量，0.52mmol,116mg)加至反應(yīng)混合物中，再攪拌2小時(shí)。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)，用NaHCO3洗滌有機(jī)相。用EtOAc進(jìn)一步萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑。通過(guò)用82DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到7-(1_異丙基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-3-(2_苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶，為淺黃色固體；[M+H]+=395。這些實(shí)施例、即以下化合物通過(guò)類(lèi)似于7-(1_異丙基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-3-(2_苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.193)的方法、從適宜的中間體開(kāi)始并且用適宜的試劑代替丙酮而制得7-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶_4_基)_3_(2_苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.194)、7-(1-異丁基-1，2，3，6-四氫-吡啶_4_基)_3_(2-苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.195)、3-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例1.196)和3-[7-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_3_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例1.197)。路線0實(shí)施例1.1983-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-哌啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶將3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6-四氫-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.190)(1.0當(dāng)量，1.15mmol,0.51g)溶解在]^0!1(201111)和？(1/((10%，1.15當(dāng)量，1.32mmol,140mg)中，將反應(yīng)混合物于室溫氫化16小時(shí)(4bar壓力)。通過(guò)過(guò)濾除去固體，將溶劑蒸發(fā)至干，得到為淺黃色固體狀的3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-哌啶-4-基-咪唑并[l，2-a]吡啶，其不需任何進(jìn)一步的純化；[M+H]+=391。路線P實(shí)施例1.1997-(1-異丙基-哌啶-4-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶向3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-哌啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.198)(1.0當(dāng)量，0.16mmol,80mg)在MeOH(2ml)中的溶液加入丙酮(10當(dāng)量，1.6mmol,0.12ml)禾口乙酸(2當(dāng)量，0.33mmol,0.19ml)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(5當(dāng)量，0.82mmol,183mg)加至反應(yīng)混合物中，再攪拌2小時(shí)。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)，用NaHCO3洗滌有機(jī)層。用EtOAc進(jìn)一步萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑。通過(guò)用82DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到7-(1-異丙基-哌啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，為淺黃色固體；[M+H]+=397。這些實(shí)施例即7-(1-甲基-哌啶-4-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.200)和3-(2_苯基-吡啶-4-基)-7-(1_丙基-哌啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.201)通過(guò)類(lèi)似于7-(1-異丙基-哌啶-4-基)-3_(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.199)的方法，從適宜的中間體開(kāi)始并且用適宜的試劑代替丙酮而制得。路線Q實(shí)施例1.2021-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶_7_基]-哌啶基}-乙酮向3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-哌啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例1.198)(1.0當(dāng)量，0.20mmol,80mg)在CH2Cl2(2ml)中的溶液加入三乙胺(3當(dāng)量，0.61mmol，0.09ml)和乙酰氯(1.5當(dāng)量，0.31mmol,0.02ml)，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾注到NaHCO3(50ml)中，用CH2Cl2萃取有機(jī)相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑。通過(guò)用9lDCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到1-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酮，為白色固體；[M+H]+=397。這些實(shí)施例、即以下化合物通過(guò)類(lèi)似于1-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酮(實(shí)施例1.202)的方法、通過(guò)用適宜的酰氯代替乙酰氯而制得2-二甲基氨基-l-{4-[3-(2-苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]口比啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酮(實(shí)施例1.203)、(S)-2-甲基氨基-l-{4-[3-(2-苯基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]口比啶-7-基]-哌啶-I-基}_丙-I-酮(實(shí)施例1.204)、{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-哌啶基}-吡咯烷-2-基-甲酮(實(shí)施例1.205)、2-(2-甲基-咪唑-1-基)-1_{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]口比啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酮(實(shí)施例1.206)和2-咪唑-1-基-l-{4-[3-(2-苯基-卩比啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基]-哌啶-1-基}_乙酮(實(shí)施例1.207)。實(shí)施例1.208-1.215這些化合物、即以下化合物根據(jù)中間體部分中所描述的方法來(lái)制得7-氯-3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.208=中間體DA)、7-氯-3-[2-(2_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例1.209=中間體DD)、7-氯-3-[3_(3-甲基-吡唑-1-基)_苯基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.210=中間體AC)、7-氯-3-[2_(2，4-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.211=中間體DK)、7-氯-3-(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.212=中間體AA)、7-氯-3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.213=中間體DB)、7-氯-3-[2_(3-氯-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例1.214=中間體DN)和3-(7-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶_3_基)-苯甲酰胺(實(shí)施例1.215=中間體AB)。實(shí)施例2.1[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇步驟1:4_(3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇將碘化銅(I)(0.1當(dāng)量，1.45g，7.68mmol)和磷酸鉀(2當(dāng)量，0.153Mol，32.5g)在氬氣氛下于室溫?cái)嚢?，期間加入在異丙基醇(200ml)中的3-溴-6-碘-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體F)(25g，77mmol，l當(dāng)量)、乙二醇(2當(dāng)量，0.153Mol，8.5ml)，最后加入反式-4-氨基環(huán)己醇(2當(dāng)量，17.5g，153mmol)。將反應(yīng)于80°C加熱40小時(shí)。真空除去大部分溶劑，用水(500ml)稀釋殘?jiān)?，用EtOAc(3X500ml)萃取。干燥合并的有機(jī)部分(MgSO4),真空濃縮。通過(guò)用0-15%MeOH/EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化，得到4-(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇;[M+H]+=310(312)。步驟2Γ4-Γ3-(2-氯-吡啶基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇在惰性氬氣下向4-(3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇(1當(dāng)量，9.6mmol,3g)、3-氯吡啶-4-基代硼酸(1.05當(dāng)量，10.Immol，1.6g),Na2CO3(2當(dāng)量，19mmol，2g)在二噁烷(45ml)和水(13.5ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀II(0.1當(dāng)量，0.96mmol,679mg)。將反應(yīng)混合物于95°C加熱16小時(shí)。用H20(50ml)稀釋混合物，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4),真空濃縮。通過(guò)用0-10%MeOH/EtOAc洗脫的硅膠色譜法純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物；[M+H]+=343/345。實(shí)施例2.2[4-[3-(2_甲氧基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇此化合物類(lèi)似于實(shí)施例2.1、通過(guò)用適宜的代硼酸代替3-氯吡啶-4-基代硼酸(步驟2)而制得。實(shí)施例2.34-(3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇在惰性氣氛下向乙醇(2ml)和H2O(0.7ml)中的[4_[3_(2_氯-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.1)(1當(dāng)量，100mg，0.29mmol)、3-呋喃基代硼酸(1.05當(dāng)量，0.3mmOl，34mg)、Na2C03(2當(dāng)量，0.58mmol，62mg)加入四(三苯基膦)鈀(0.1當(dāng)量，0.029mmol,21mg)。使用微波照射于80°C將反應(yīng)加熱2小時(shí)。用H2O(5ml)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4),真空濃縮。通過(guò)用0-2.5%甲醇/EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物；[M+H]+=375。實(shí)施例2.4-2.6這些實(shí)施例即4-(3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇(實(shí)施例2.4)、4-(3-(2-呋喃基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇(實(shí)施例2.5)和4-{3-[2-(1Η-吡唑-3-基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基}-環(huán)己醇(實(shí)施例2.6)類(lèi)似于實(shí)施例2.3、通過(guò)用適宜的代硼酸代替3-呋喃基代硼酸而制得。實(shí)施例2.7[4-[3-(2-乙氧基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇將Cs2CO3(5當(dāng)量，1.45mmol,480mg)和4A分子篩(400mg)在DMSO(5ml)和乙醇(5當(dāng)量，0.8ml)的混合物中攪拌。向此懸液中加入[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.1)(1當(dāng)量，IOOmg,0.29mmol)。將反應(yīng)于120°C加熱16小時(shí)。用氏0(20!111)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4),真空濃縮，得到藍(lán)色油。通過(guò)用0-10%甲醇/EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化殘?jiān)?。將所得殘?jiān)?fù)載在SCX-2柱(樹(shù)脂負(fù)載0.67mmol/g)上，用MeOH洗脫，然后用2M在MeOH中的NH3洗脫。將甲醇氨部分真空濃縮，真空干燥，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+=353。實(shí)施例2.8[2-[3-(2_甲氧基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇將6-氯-3-(2_甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體G)(1當(dāng)量，200mg，0.769mmol)、叔丁醇鈉(2.4當(dāng)量，1.8mmol，177mg)、乙酸鈀(17mg，0.1當(dāng)量)、(R)-l-[(lS)-2-(二苯基膦)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基磷(43mg，0.1當(dāng)量)在DME(3ml)中、在惰性氬氣下、于RT攪拌并充分脫氣，然后加入2-氨基環(huán)己醇(2當(dāng)量，1.53mmol,176mg)。使用微波照射于100°C將反應(yīng)加熱2小時(shí)。真空除去大部分溶劑，將所得殘?jiān)?fù)載在SCX-2柱(樹(shù)脂負(fù)載0.67mmol/g)上，用MeOH洗脫，然后用2M在MeOH中的NH3洗脫。將甲醇氨部分真空濃縮，通過(guò)快速色譜法(10%MeOH/EtOAc)進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+=339。實(shí)施例2.93，6_二-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶在惰性氬氣下向3-溴-6-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體H)(1當(dāng)量，0.72mmol，0.2g)、3-甲氧基吡啶-4-基代硼酸(1.0當(dāng)量，0.72mmol,0.llg),Na2CO3(2當(dāng)量，1.44mmol,152mg)在二噁烷(45ml)和水(13.5ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀II(0.1當(dāng)量，0.07mmol,50mg)。將反應(yīng)混合物于100°C加熱2小時(shí)。用H20(50ml)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4),真空濃縮。通過(guò)用25-75%在異己烷中的乙酸乙酯洗脫的快速硅膠色譜法純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物；[M+H]+=333。實(shí)施例2.103-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基-N-甲基苯甲酰胺在惰性氬氣下將6-氯-3-(2-呋喃基-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中間體I)(50mg,0.169mmol，l當(dāng)量)、3-(N-甲基氨基羰基)苯基代硼酸(91mg，0.51mmol,3當(dāng)量)、Pd2(dba)3(15mg，0.0169mmol,0.1當(dāng)量)和四氟硼酸三叔丁基鱗(9.8mg，0.0338mmol，0.2當(dāng)量)溶解在乙醇(1.5ml)和2M碳酸鈉水溶液(0.4ml)中。使用微波照射于100°C將混合物加熱30分鐘。用水(1.5ml)和乙酸乙酯(1.5ml)稀釋混合物。分離有機(jī)相，將之負(fù)載在SCX-2柱(Ig樹(shù)脂0.67mmol/g)上，用MeOH洗脫，然后用2M在MeOH中的NH3洗脫。將甲醇氨部分真空濃縮，真空干燥，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+=395。實(shí)施例2.11-2.20和2.23-2.36這些實(shí)施例、S卩以下化合物通過(guò)類(lèi)似于3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基-N-甲基苯甲酰胺(實(shí)施例2.10)的方法、通過(guò)用適宜的代硼酸代替3-(N-甲基氨基羰基)苯基代硼酸而制得3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(2-甲氧基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例2.11)、6-呋喃-3-基-3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例2.12)、3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6_吡啶-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例2.13),3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6_吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例2.14)、3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(3-甲氧基苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例2.15),3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例2.16)、N-{3-[3-(2-呋喃_3_基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2_a]吡啶_6_基]-苯基}-乙酰胺(實(shí)施例2.17)、4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]_N_甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例2.18)、3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(甲基-IH-吡唑_4_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例2.19)和N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-苯基}-甲磺酰胺(實(shí)施例2.20)、3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]_N_甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例2.23)、3-(2_呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(1Η-吡唑-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(實(shí)施例2.24)、4-[3-(2_呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例2.25)、N-環(huán)丙基-4-[3-(2_呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例2.26)、N-{4-[3-(2-呋喃_3_基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2_a]吡啶_6_基]-苯基}-乙酰胺(實(shí)施例2.27)，{4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-口比唑-1-基}-乙酸(實(shí)施例2.28)、{4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-苯甲?；被鶀-乙酸甲酯(實(shí)施例2.29)、{4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-口比唑-1-基}-乙酸甲酯(實(shí)施例2.30)、3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_6_(6-哌嗪基-吡啶_3_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例2.31)、3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_6_[6_(4_甲基-哌嗪基)_吡啶_3_基]-咪唑并[l，2-a]吡啶(實(shí)施例2.32)、4-[3-(2_呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]_N_異丙基-苯甲酰胺(實(shí)施例2.33)、4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶_6_基]-N-(2_羥基_乙基)_苯甲酰胺(實(shí)施例2.34)、N-{5-[3-(2-呋喃_3_基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶_6_基]-吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(實(shí)施例2.35)、[3-(2-呋喃-3-基-批啶-4-基)_6-[1-(2_嗎啉_4_基-乙基)_1H_批唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(實(shí)施例2.36)。實(shí)施例2.21(lRS，3RS)-3-[3_(2-氯_6_呋喃_3_基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]批啶-6-基氨基]-環(huán)己醇此化合物類(lèi)似于4-(3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇(實(shí)施例2.3)的方法、通過(guò)用l-(RS/RS)-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體J)代替[4-[3-(2_氯-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.1)而制得；[M+H]+=409。實(shí)施例2.22(IRS,3RS)_3_[3_(2_叔丁基氨基_6_呋喃_3_基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇步驟1(IRS,3RS)~3~「3_(2_叔丁基氨基_6_氯-吡啶基)-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇使用微波照射于180°C將l-(RS/RS)-3_(2，6-二氯-吡啶-4-基)_咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體J)(34mg)在叔丁胺(2ml)中的溶液加熱60小時(shí)。用EtOAc稀釋所得混合物，用水洗滌。分離有機(jī)層，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。步驟2:(1RS,3RS)_3_[3-(2-叔丁基氨基_6_呋喃_3_基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇標(biāo)題化合物類(lèi)似于4-(3-(2_呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]口比啶-6-基氨基)_環(huán)己醇(實(shí)施例2.3)的方法、通過(guò)用(lRS，3RS)-3-[3-(2-叔丁基氨基-6-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(步驟1)代替[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.1)而制得；[M+H]+=446。實(shí)施例2.37[4-[3-(2_吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇使用微波照射于145°C將在DMF(25ml)中含有[4_[3_(2_氯-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.1)(1當(dāng)量，0.29mmol，IOOmg)、吡唑(5當(dāng)量，1.45mmol，99mg)和碳酸銫(3當(dāng)量，0.87mmol，284mg)的混合物加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物負(fù)載在SCX-2柱上，用MeOH洗脫，然后用2M在MeOH中的NH3洗脫，真空除去溶劑，用乙酸乙酯研磨粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+=375。實(shí)施例2.38-2.39這些實(shí)施例即4-{3-[2-(3_甲基-吡唑-1-基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.38)和[4-[3-(2-吡咯-1-基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.39)通過(guò)類(lèi)似于[4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.37)的方法、通過(guò)用適宜的雜環(huán)代替吡唑而制得。實(shí)施例2.40(13札251)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(lSR，2SR)-2-[3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(中間體K)和3-呋喃基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.413-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由3-(2-氯-吡啶基)_6_三氟甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶(中間體L)和3-呋喃基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.423-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基_6_嘧啶_5_基-咪唑并[1，2_a]吡啶應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.10中所描述的方法，由6-氯-3-(2_吡唑基-1-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶(中間體M)和5-嘧啶基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.43-2.53和2.56下列化合物即嗎啉-4-基-{4-[3-(2-批唑基-批啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]批啶-6-基-苯基}甲酮(實(shí)施例2.43)、6-(2-環(huán)丙基-吡啶-4-基)-3-(2-吡唑基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2_a]吡啶(實(shí)施例2.44)、二甲基-{5-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-吡啶-2-基}-胺(實(shí)施例2.45)、N-{3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基]-苯基}-甲磺酰胺(實(shí)施例2.46)，6-(1Η-吡唑-3-基)-3-(2_吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例2.47)、N-(2-羥乙基)-4-[3-(2_吡唑基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基]-苯磺酰胺(實(shí)施例2.48)、N_(環(huán)丙基)-4-[3-(2_批唑基-批啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]批啶-6-基]-苯磺酰胺(實(shí)施例2.49)、N-(叔丁基)-4-[3-(2_批唑基-批啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]口比啶-6-基]-苯磺酰胺(實(shí)施例2.50)、{4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-苯甲酰基氨基}-乙酸甲酯(實(shí)施例2.51)，4-[3-(2_吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-苯甲酰胺(實(shí)施例2.52)、N-{4-[3-(2-吡唑基-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2_a]吡啶_6_基]-苯基}-乙酰胺(實(shí)施例2.53)和6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_吡啶_4_基]_3_(2_吡唑基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(實(shí)施例2.56)通過(guò)類(lèi)似于3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基_6_嘧啶_5_基-咪唑并[1，2_a]吡啶(實(shí)施例2.42)的方法、通過(guò)用適宜的代硼酸代替5-嘧啶基代硼酸而制得。實(shí)施例2.542-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基]-丙_2_醇將3-(2_呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_甲酸甲酯(中間體N)(20mg,0.063mmol)溶解在THF(6ml)中，用3.OM在乙醚中的甲基溴化鎂(0.2ml，10當(dāng)量)處理。于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，通過(guò)加入氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，用乙醚稀釋。干燥有機(jī)部分(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.55(lSR，3SR)-3-[3_(2-呋喃-3-基-6-甲氧基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]口比啶-6-基氨基)_環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(lSR，3SR)-3-[3_(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體0)和3-呋喃基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.57(lSR，3SR)-3-[3_(2-氟_6_呋喃_3_基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]批啶-6-基氨基]-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(lSR，3SR)-3-[3_(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體P)和3-呋喃基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.58(13札351)-3-[3-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基)_環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(lSR，3SR)-3-[3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體Q)和環(huán)戊烯基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.59-2.60和2.62-2.70下列化合物即(lSR，3SR)-3-{3-{2_(2-甲基-呋喃-3-基-吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]批啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.59)、(lSR，3SR)-3-{3-{2_(5-甲基-呋喃-3-基-吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]批啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.60)、(15札351)-3-[3-(2-異噁唑-4-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.62)、(lSR，3SR)-3-{3-{2_(2H-吡唑-3-基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.63)、(lSR，3SR)-3-{3-{2_(lH-吡唑-4-基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.64)、(1SR,3SR)_3_{3_{2_(1_甲基-IH-吡唑_4_基)-吡啶_4_基]-咪唑并[1，2_a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.65)、(1SR,3SR)_3_{3_{2_(1_乙基-IH-吡唑_4_基)-吡啶_4_基]-咪唑并[1，2_a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.66)、(1SR,3SR)_3_{3_{2_(1_甲基-IH-吡咯_2_基)-吡啶_4_基]-咪唑并[1，2_a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.67)，(1SR，3SR)_3_{3_{2_(2，5_二甲基-噻吩_3_基)-吡啶_4_基]-咪唑并[1，2_a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.68)、(lSR，3SR)-3-{3-{2_(lH-吡咯-2-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基}-環(huán)己醇(實(shí)施例2.69)和(1SR,3SR)_3_{3_{2_(1，3_二甲基-IH-吡唑_4_基)-吡啶_4_基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-環(huán)己醇(實(shí)施例2.70)通過(guò)類(lèi)似于(13札351)-3-[3-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基)_環(huán)己醇(實(shí)施例2.58)的方法、通過(guò)用適宜的代硼酸代替環(huán)戊-1-烯基代硼酸而制得。實(shí)施例2.61(1SR,3SR)_3_{3_{2_(3_三氟甲基_吡唑基)_吡啶_4_基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.37中所描述的方法，由(15札351)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體Q)和3-三氟甲基吡唑制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.71和2.72下列化合物即(lSR，3SR)-3-{3-{2_(3-氯-吡唑-1-基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.71)和(13札351)-3-[3-(2-[1，2，3]-三唑-2-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]批啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.72)通過(guò)類(lèi)似于(1SR，3SR)_3_{3-{2-(3-三氟甲基-吡唑基)_吡啶_4_基]-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基}-環(huán)己醇(實(shí)施例2.61)的方法、通過(guò)用適宜的雜環(huán)代替3-三氟甲基吡唑而制得。實(shí)施例2.73(13札31)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(lSR，3RS)-3-[3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體R)和3-呋喃基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.74(lSR，3RS)-3-[3_(2-氯_6_呋喃_3_基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]批啶-6-基氨基]-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(lSR，3RS)-3-[3_(2，6-二氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體S)和3-呋喃基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.75(lSR，3RS)-3-[3_(2-氟_6_呋喃_3_基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]批啶-6-基氨基]-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(lSR，3RS)-3-[3_(2-氯_6_氟-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體T)和3-呋喃基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.76(lS，3S)-3-[3_(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(S/S)-3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體U)和3-呋喃基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.77(lS，3S)-3-[3_(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.37中所描述的方法，由(S/S)-3_(2-氯-吡定_4_基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體U)和吡唑制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.78-2.80下列化合物即(lS，3S)-3-{3-[2_(3-甲基-吡唑基-吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]口比啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.78)、(lS，3S)-3-{3-[2_(3-環(huán)丙基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.79)和(lS，3S)-3-{3-[2_(3，5-二甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.80)通過(guò)類(lèi)似于(lS，3S)-3-[3_(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.77)的方法、通過(guò)用適宜的雜環(huán)代替吡唑而制得。實(shí)施例2.81(11，31)-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇此化合物類(lèi)似于實(shí)施例2.1(步驟2)、由(lRS，3RS)-3_(3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基)_環(huán)己醇(中間體J[步驟1])和3-(1Η-吡唑-1-基)_苯基代硼酸制得。實(shí)施例2.82(lR，3R)-3-[3_(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(R/R)-3-(2-氯-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇(中間體V)和3-呋喃基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.83(lR，3R)-3-[3_(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.37中所描述的方法，由(R/R)-3_(2-氯-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基)_環(huán)己醇(中間體V)和吡唑制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.84-2.86下列化合物即(lR，3R)-3-{3-[2_(3-甲基-吡唑基-吡啶_4_基]-咪唑并[1,2-a]批啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.84)、(lR，3R)-3-{3-[2_(3，5-二甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.85)和(lR，3R)-3-{3-[2_(3-環(huán)丙基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇(實(shí)施例2.86)通過(guò)類(lèi)似于(lS，3S)-3-[3_(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.77)的方法、通過(guò)用適宜的雜環(huán)代替吡唑而制得。實(shí)施例2.87(13札31)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(RS/SR)-3-[3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(中間體W)和3-呋喃基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.88(1SR，3RS)-1-甲基-3-[3_(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.37中所描述的方法，由(RS/SR)_3_[3_(2_氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(中間體W)和吡唑而制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.89(1SR,3RS)甲基_3_{3_[2_(3_三氟甲基吡唑基)_吡啶_4_基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基}_環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.37中所描述的方法，由(RS/SR)_3_[3_(2_氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(中間體W)和3-三氟甲基吡唑制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.90(1SR，3RS)-1-甲基_3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基]_環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(RS/SR)-3-[3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(中間體W)和苯基代硼酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.91(lRS，3RS)-3-{3-[2_(3-環(huán)丙基-吡唑-1-基)-吡啶_4_基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基}-1_甲基-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.37中所描述的方法，由(RS/RS)-3-[3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(中間體X)和3-環(huán)丙基吡唑而制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.92(IRS,3RS)-3-{3_[2_(3，5_二甲基-吡唑基)_吡啶_4_基]-咪唑并[1，2_a]吡啶-6-基氨基}-1_甲基-環(huán)己醇應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.37中所描述的方法，由(RS/RS)-3-[3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(中間體X)和3，5_二甲基吡唑而制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.93和2.97(1S，3S)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑基-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.93)和(1R，3R)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.97)應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.37中所描述的方法，由(RS/RS)-3-[3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(中間體X)和吡唑，制得(1RS，3RS)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇，然后通過(guò)手性色譜法{流動(dòng)相40%甲醇+0.1%DEA/60%C02；柱ChiralpakAD-H,250X10mM內(nèi)徑，5iim}分離，得到(1S，3S)_1_甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.93)和(1R，3R)_1_甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.97)。實(shí)施例2.94和2.96(lS，3S)-3-[3_(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(實(shí)施例2.94)和(1札3幻-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(實(shí)施例2.96)應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.3中所描述的方法，由(RS/RS)-3-[3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(中間體X)和3-呋喃基代硼酸，制得(lRS，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇，然后通過(guò)手性色譜法{流動(dòng)相40%甲醇+0.1%DEA/60%C02；柱ChiralpakAD-H，250X10mM內(nèi)徑，5iim}分離，得到(1S，3S)-3_[3_(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(實(shí)施例2.94)和(1R，3R)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(實(shí)施例2.96)。實(shí)施例2.95和2.98(1S，3S)-1-甲基-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑基-吡啶_4_基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.95)和(1R，3R)-1-甲基-3-{3_[2_(3-甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.98)應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例2.37中所描述的方法，由(RS/RS)-3-[3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇(中間體X)和3-甲基吡唑，制得(1RS，3RS)-1-甲基-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇，然后通過(guò)手性色譜法{流動(dòng)相40%甲醇+0.1%DEA/60%C02；柱ChiralpakAD-H，250X10mM內(nèi)徑，5iim}分離，得到(1S，3S)-1-甲基-3_[3_(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.95)和(1R，3R)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基]-環(huán)己醇(實(shí)施例2.98)。中間體化合物的制備中間體AA7-氯-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并「1,2-al吡啶步驟AA1:7_氯-咪唑并「1,2-al-吡口定將4-氯-吡啶-2-基胺(1當(dāng)量，38.9mmol，5g)加至氯乙醛(3當(dāng)量，117mmol，15.lml)在Et0H(60ml)中的溶液。加入NaHC03(2當(dāng)量，77.8mmol，6.53g)，將反應(yīng)混合物回流加熱17小時(shí)。真空除去溶劑，通過(guò)用82DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化產(chǎn)物，得到7-氯-咪唑并[l，2-a]_吡啶，為紅色固體；[M+H]+=153。步驟AA23~溴_7_氯-咪唑并[l，2_a]-吡啶于0°C將7-氯-咪唑并[l，2_a]_吡啶(1當(dāng)量，38.9mmol,5.93g)溶解在DMF(20ml)中，加入NBS(1.1當(dāng)量，42.8mmol，7.61g)。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌1小時(shí)，用EtOAc稀釋。用NaHC03和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。通過(guò)用82DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化產(chǎn)物，得到3-溴-7-氯-咪唑并[l，2_a]_吡唳，為褐色固體；[M+H]+=232。步驟AA37~氯_3_(3_吡嗶基-苯基)_咪嗶并[l，2_a]吡啶將3-溴-7-氯-咪唑并[1，2-a]_吡啶(1當(dāng)量，2.59mmol，600mg)和3-(lH_吡唑基)-苯基代硼酸(1.2當(dāng)量，1.04mmol，195mg)溶解在DME(5ml)和水(1.5ml)中，加入138Na2C03(0.65當(dāng)量，1.68mmol,209mg)。加入PdCl2(PPh3)2(0.04當(dāng)量，0.104mmol,72.8mg)，使用微波照射于120°C將反應(yīng)混合物加熱10分鐘。結(jié)束后真空除去溶劑，通過(guò)用91DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到7-氯-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，為褐色固體；[M+H]+=295。這些實(shí)施例即3-(7-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶_3_基)-苯甲酰胺(中間體AB)、7-氯-3-[3-(3-甲基-吡唑-1-基)_苯基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體AC)和7-氯-3-[2_(l-甲基-1H-吡唑-4-基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體AD)類(lèi)似于7-氯-3-(3-吡唑-1-基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體AA)、通過(guò)用適宜的代硼酸代替3-1H-吡唑基-苯基代硼酸(步驟AA3)而制得。中間體DA7-氯-3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪嗶并「l，2_a1吡啶步驟DA17~氯-3-(2-氯-吡啶基)_咪嗶并[l，2_a]吡啶將3-溴-7-氯-咪唑并[l，2-a]_吡啶(1當(dāng)量，6.48mmol，1.5g)和2_氯-吡啶-4-代硼酸(1當(dāng)量，6.48mmol，1.02g)溶解在DME(6ml)和水(2ml)中，加入Na2C03(2當(dāng)量，13.Ommol,1.61g)。加入PdCl2(PPh3)2(0.06當(dāng)量，0.389mmol,273mg)，使用微波照射于120°C將反應(yīng)混合物加熱10分鐘。結(jié)束后真空除去溶劑，通過(guò)用82DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到7-氯-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶，為橙色固體；[M+H]+=265。步驟DA27~氯(2~苯基-吡啶基)-咪嗶并[l，2_a]吡啶將7-氯-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1當(dāng)量，1.136mmol,300mg)和苯基代硼酸(1當(dāng)量，1.136mmol,138mg)溶解在DME(3ml)和水(lml)中，加入Na2C03(2當(dāng)量，2.27mmol,282mg)。加入PdCl2(PPh3)2(0.1當(dāng)量，0.114mmol,79.7mg)，使用微波照射于120°C將反應(yīng)混合物加熱10分鐘。結(jié)束后真空除去溶劑，通過(guò)用82DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到7-氯-3-(2-苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1，2-a]吡啶，為黃色固體；[M+H]+=306。這些實(shí)施例、即以下化合物類(lèi)似于7-氯-3-(2_苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[1，2-a]吡啶(中間體DA)、通過(guò)用適宜的代硼酸代替苯基代硼酸而制得7-氯-3-[2-(4_氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DB)、7-氯-3-(2-間甲苯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DC)、7-氯-3-[2_(2-氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DD)、7-氯-3-(2-環(huán)己-1-烯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DE)、7-氯-3-[3_(2-甲基-吡咯烷-1-基)_苯基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DF)、7-氯-3-[2_(4，4-二甲基-環(huán)戊-1-烯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中間體DG)、7-氯-3-[2-(3_氯-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DH)、7-氯-3-[2_(3-氟-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DI)、7-氯-3-(2-環(huán)戊-1-烯基-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DJ)、7-氯-3-[2_(2，4-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DK)、7-氯-3-(3-吡咯烷-1-基-苯基)_咪唑并[1,2-a]吡啶(中間體DL)、7-氯-3-[2-(3-甲基-環(huán)戊烯基)_吡啶_4_基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DM)和7-氯-3-[2-(3_氯-苯基)_吡啶-4-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體DN)。中間體EA3-(3-溴-咪唑并「1,2-al吡啶_7_基)甲基-苯甲酰胺步驟EA17~溴-咪唑并[l，2-a]_吡啶將4-溴-吡啶-2-基胺(1當(dāng)量，5.78mmol，lg)加至氯乙醛(5當(dāng)量，28.9mmol，5ml)在Et0H(25ml)中的溶液。然后加入NaHC03(2當(dāng)量，11.6mmol，971g)，將反應(yīng)混合物加熱回流17小時(shí)。然后真空除去溶劑，通過(guò)用91DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化產(chǎn)物，得到7-溴-咪唑并[l，2-a]_吡啶，為褐色固體；[M+H]+=198。步驟EA23~咪唑并[1，2-a]吡啶_7_基_N_甲基-苯甲酰胺將7-溴-咪唑并[1，2-a]-吡啶(1當(dāng)量，0.5mmol，100mg)和(3_甲基氨基羰基苯基)代硼酸(1.1當(dāng)量，0.558mmol,99.9mg)溶解在DME(3ml)和水(0.8ml)中，加入Na2C03(3當(dāng)量，1.52讓ol，161mg)。然后加入PdCl2(PPh3)2(0.05當(dāng)量，0.025讓ol，17.8mg)，使用微波照射于120°C將反應(yīng)混合物加熱10分鐘。結(jié)束后真空除去溶劑，通過(guò)用91DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到3-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基-N-甲基-苯甲酰胺，為褐色固體；[M+H]+=252。步驟EA33-(3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基)_N_甲基-苯甲酰胺于0°C將3-咪唑并[1,2-a]吡啶_7_基_N_甲基-苯甲酰胺(1當(dāng)量，0.398mmol，lOOmg)溶解在DMF(4ml)中，加入NBS(1.1當(dāng)量，0.438mmol，77.9mg)。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌1小時(shí)，然后用EtOAc稀釋。用NaHC03和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。通過(guò)用82DCM/Me0H洗脫的快速柱色譜法純化產(chǎn)物，得到3-(3_溴-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺，為褐色固體；[M+H]+=331。中間體EB3-溴土吡啶-4-基-咪唑并「1,2-al吡啶此化合物類(lèi)似于3-(3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基)_N_甲基-苯甲酰胺(中間體EA)、通過(guò)用4-吡啶代硼酸代替(3-甲基氨基羰基苯基)代硼酸(步驟EA2)而制得。中間體F3-溴-6-碘-咪嗶并「1，2-al吡啶步驟F16~碘-咪唑并[1，2-a]吡啶于室溫向50%氯乙醛水溶液(1.5當(dāng)量，125mmol，16ml)在乙醇(625ml)中的溶液加入2-氨基-5-碘-吡啶(1當(dāng)量，113mmol，25g)。將反應(yīng)混合物回流加熱18小時(shí)。真空除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶解在水(400ml)中。用碳酸氫鈉處理水溶液使pH為8，用DCM萃取(3X250ml)。干燥有機(jī)部分(MgS04)，蒸發(fā)，得到米色固體狀的標(biāo)題化合物。'HnMr(CDC13)8.44(1H,s)，7.60(1H,s)，7.53(1H,s)，7.42(1H,d,J=9.4Hz)，和7.33(1H,d,J=9.58Hz)。步驟F23~溴-6-碘-咪唑并[l，2_a]吡啶在惰性氬氣下向在乙酸(220ml)中含有6_碘-咪唑并[l，2_a]吡啶(1當(dāng)量，95mmol,23.3g)的混合物逐滴加入溴(1當(dāng)量，95mmol，4.8ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物。將所得固體懸于DCM(l%MeOH)(500ml)，用4N氫氧化鈉(100ml)洗滌。當(dāng)固體溶解時(shí)，分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，蒸發(fā)，得到米色固體；[M+H]+=323(325)。中間體G6-氯-3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)_咪嗶并「l，2_a1吡啶步驟G16~氯-咪唑并[l，2_a]吡啶于室溫向50%氯乙醛水溶液(1.1當(dāng)量，291mmol，37ml)在乙醇(700ml)中的溶液加入3-氨基-6-氯-吡啶(1當(dāng)量，264mmol，34g)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。真空除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶解在水(400ml)中。用碳酸氫鈉處理水溶液使pH為8，用二氯甲烷萃取(3X250ml)，干燥有機(jī)層(MgS04)，蒸發(fā)，得到褐色固體(39.2g)6-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶；[M+H]+=153(155)。步驟G23~溴-6-氯-咪唑并[l，2_a]吡啶在惰性氣氛下向在乙酸(500ml)中的6_氯-咪唑并[l，2_a]吡啶(1當(dāng)量，253mmol,39g)逐滴加入溴(1當(dāng)量，253mmol，13ml)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，得到米色固體(64g)3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶氫溴酸鹽；[M+H]+=232(234)。步驟G36~氯-3-(2-甲氧基-吡啶基)-咪嗶并[l，2_a]吡啶在惰性氬氣下向3-溴-6-氯-咪唑并[l，2_a]吡啶(1當(dāng)量，0.72mmol，0.2g)、2-甲氧基吡啶-4-基代硼酸(1.0當(dāng)量，0.72mmol,0.llg)、Na2C03(2當(dāng)量，1.44mmol,0.152g)在二噁烷(0.6ml)和水(0.2ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀II(50mg)。使用微波照射于100°c將反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。用H20(50ml)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgS04)，真空濃縮。通過(guò)用0-25%在異己烷中的EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物；[M+H]+=260(262)。中間體H3-溴-6-溴-咪嗶并「1，2-al吡啶步驟HI6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶于室溫向50%氯乙醛水溶液(1.1當(dāng)量，158mmol，20ml)在乙醇(625ml)中的溶液加入3-氨基-6-溴-吡啶(1當(dāng)量，143mmol，25g)。將反應(yīng)混合物回流加熱18小時(shí)。真空除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶解在水(400ml)中。用碳酸氫鈉處理水溶液使pH為8，用DCM萃取(3X250ml)。干燥有機(jī)層(MgS04)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為米色固體。步驟H23~溴-6-溴-咪唑并[1，2_a]吡啶在惰性氬氣下向在乙酸(200ml)中的6_溴-咪唑并[l，2_a]吡啶(1當(dāng)量，96mmol,19g)逐滴加入溴(1當(dāng)量，96mmol，4.9ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為米色固體；[M+H]+=275/277/278。中間體I6-氯-3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪嗶并「l，2_a1吡啶步驟11:6_氯-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶在惰性氬氣下向3-溴-6-氯-咪唑并[l，2_a]吡啶(1當(dāng)量，18.lmmol，4.2g)、2_氯吡啶-4-基代硼酸(1.05當(dāng)量，19mmol,3g)、Na2C03(2當(dāng)量，36.2mmol,3.84g)在二噁烷(30ml)和水(10ml)的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀II(1.23g)。將反應(yīng)混合物于100°C加熱16小時(shí)。用吐0(50!111)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgS04)，真空濃縮。通過(guò)用0-50%在異己烷中的EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物；[M+H]+=264(266)。步驟126~氯-3-(2-呋喃基-3-基-吡啶_4yl)-咪唑并[1,2-a]吡啶在惰性氬氣下向6-氯-3-(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶(1當(dāng)量，8.75mmol,2.31g)、3_呋喃基代硼酸(1.05當(dāng)量，9.lmmol,1.02g)、Na2C03(2當(dāng)量，17.5mmol,1.84g)在二噁烷(25ml)和水(9ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀II(614mg)。將反應(yīng)混合物于100°C加熱16小時(shí)。用H20(50ml)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。使合并的有機(jī)部分通過(guò)SCX-2柱(20g樹(shù)脂0.67mmol/g)并且用2M在甲醇中的氨洗脫堿性部分而進(jìn)行純化。通過(guò)用50%在EtOAc中的異己烷洗脫的快速硅膠色譜法純化堿性部分，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+=295(297)。中間體T1-(RS/RS)-3-(2,6-二氯二吡啶基)-咪唑并「1,2~al吡啶基氨基)二環(huán)己醇步驟T1(lSR,3SR)-3_(3-溴-咪唑并「1,2-al吡啶基氨基)-環(huán)己醇在氬氣下將碘化銅(I)(0.1當(dāng)量，0.8g，0.43mmol)和磷酸鉀(2當(dāng)量，43.4mmol,9.2g)于室溫?cái)嚢瑁陂g加入在異丙基醇(75ml)中的3-溴-6-碘-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體F)(7g，21.7mmol,1當(dāng)量)、乙二醇(2當(dāng)量，43.4mmol,2.4ml)，最后加入反式_(RS/RS)-3-氨基環(huán)己醇(2當(dāng)量，5g，43.4mmol)。將反應(yīng)在95°C加熱40小時(shí)。真空除去大部分溶劑，用水稀釋殘?jiān)?500ml)，用(9l)Et0Ac:甲醇萃取(3X500ml)。將合并的有機(jī)部分通過(guò)SCX(固體支撐的磺酸)樹(shù)脂(95g)，用MeOH洗脫，然后用2M在MeOH中的NH3(250ml)洗脫。將堿性氨洗液真空濃縮，通過(guò)用EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物；[M+H]+=310(312)。步驟121-(RS/RS)~3~(2,6-二氯-吡啶基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)_環(huán)己醇在惰性氬氣下向3-反式-RS/RS(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇(1當(dāng)量，10.1讓01，3.4§)、2，6-二氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶吡啶-4-基(1.05當(dāng)量，10.lmmol,2.9g)、Na2C03(2當(dāng)量，19mmol，2g)在二噁烷(45ml)和水(13.5ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀11(0.1當(dāng)量，0.96mmol,679mg)。將反應(yīng)混合物于95°C加熱16小時(shí)。用H20(50ml)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgS04)，真空濃縮。通過(guò)用0-10%在EtOAc中的MeOH洗脫的硅膠色譜法純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物；[M+H]+=343/345。中間體K(15札25鍆-2-「3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪嗶并「l，2_a1吡啶基氨基環(huán)己塵標(biāo)題化合物以類(lèi)似于l-(RS/RS)-3_(2，6-二氯-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基)_環(huán)己醇(中間體J)的方法、通過(guò)用步驟1中的反式_(SR/SR)-2-氨基環(huán)己醇代替反式-(RS/RS)-3-氨基環(huán)己醇而制得。中間體L3-(2-氯-吡啶基)-6-三氟甲基-咪唑并「1,2-al吡啶步驟L1:6_三氟甲基-咪唑并「1,2-al吡口定于室溫向50%氯乙醛水溶液(1.1當(dāng)量，6.8mmol,0.862ml)在乙醇(30ml)中的溶液加入3-氨基-6-三氟甲基-吡啶(1當(dāng)量，6.2mmol,lg)。將反應(yīng)混合物回流加熱18小時(shí)。真空除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶解在水(10ml)中。用碳酸氫鈉處理水溶液使pH為8，用DCM萃取(3X25ml)。干燥有機(jī)層(MgS04)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為米色固體。步驟L23~溴-6-三氟甲基-咪嗶并[l，2_a]吡啶在惰性氬氣下向在乙酸(15ml)中的6_三氟甲基-咪唑并[l，2_a]吡啶(1當(dāng)量，6.2mmol,1.lg)逐滴加入溴(1當(dāng)量，6.2mmol,0.313ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為米色固體；[M+H]+=266(268)。步驟L33~(2-氯-吡啶基)~6~三氟甲基-咪嗶并[l，2_a]吡啶在惰性氬氣下向3-溴-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(1當(dāng)量，2.9mmol，0.77g)、2_氯吡啶-4-基代硼酸(1.05當(dāng)量，3.05mmol,0.478g)、Na2C03(2當(dāng)量，5.81mmol,0.616g)在二噁烷(45ml)和水(13.5ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀II(0.1當(dāng)量，0.03mmol,200mg)。將反應(yīng)混合物于95°C加熱16小時(shí)。用H20(50ml)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgS04)，真空濃縮。通過(guò)用0-10%在EtOAc中的MeOH洗脫的硅膠色譜法純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物；[M+H]+=297/299。中間體M6-氯-3-(2-吡嗶基-1-基-吡啶-4-基)_咪嗶并「l，2_a1吡啶使用微波照射于145°C將在DMF(25ml)中含有[6_氯_3_(2_氯-吡啶_4_基)-咪唑并[l，2-a]吡啶(中間體I，步驟1)(1當(dāng)量，10mmol，2.67g)、吡唑(5當(dāng)量，50mmol，3.44g)和碳酸銫(3當(dāng)量，30mmol，9.9g)的混合物加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物負(fù)載在SCX-2柱上，用MeOH洗脫，然后用2M在MeOH中的NH3洗脫。真空除去溶劑，用乙酸乙酯研磨粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+=296/298。中間體N3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_咪嗶并「l，2_a1吡啶_6_甲酸甲酯步驟附咪嗶并[l，2_a]吡啶_6_甲酸甲酯于室溫向50%氯乙醛水溶液(1.1當(dāng)量，36mmol，4.6ml)在乙醇(120ml)中的溶液加入6-氨基-煙酸甲酯(1當(dāng)量，33mmol，5g)。將反應(yīng)混合物回流加熱18小時(shí)。真空除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶解在水(400ml)中。用碳酸氫鈉處理水溶液使pH為8，用DCM萃取(3X250ml)。干燥有機(jī)層(MgS04)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為米色固體。步驟N23~溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_甲酸甲酯在惰性氬氣下向在乙酸(60ml)中的咪唑并[1,2-a]吡啶_6_甲酸甲酯(1當(dāng)量，33mmol,5.8g)逐滴加入溴(1當(dāng)量，33mmol，1.7ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為米色固體；[M+H]+=255/257。步驟N33~(2-氯-吡啶基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_甲酸甲酯在惰性氬氣下向3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_甲酸甲酯(1當(dāng)量，23mmol，5.9g)、2-氯吡啶-4-基代硼酸(1.05當(dāng)量，24mmol，3.8g),Na2CO3(2當(dāng)量，46mmol，4.9g)在二噁烷(40ml)和水(15ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀II(0.1當(dāng)量，2.4mmol，1.6g)。將反應(yīng)混合物于95°C加熱16小時(shí)。用H20(50ml)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4),真空濃縮。通過(guò)用0-10%在EtOAc中的MeOH洗脫的硅膠色譜法純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化倉(cāng)物；[M+H]+=287/289。步驟N43~(2-呋喃基-吡啶基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_甲酸甲酯在惰性氣體下向3-(2_氯-吡啶-4-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_6_甲酸甲酯(1當(dāng)量，800mg，2.8mmol)、3-呋喃基代硼酸(1.05當(dāng)量，3mmol，0.325mg)、Na2CO3(2當(dāng)量，5.6mmol,590mg)和二噁烷(6ml)和H2O(3ml)加入四(三苯基膦)鈀(0.1當(dāng)量，195mg)。使用微波照射于80°C將反應(yīng)加熱2小時(shí)。用吐0(5!111)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4)，真空濃縮。渣通過(guò)用0-2.5%在EtOAc中的甲醇洗脫的快速硅膠色譜法純化殘，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+=320。中間體0(lSR,3SR)-3-「3_(2-氯_6_甲氧基-吡啶基)-咪唑并「1,2-al吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇在惰性氬氣下向3-反式-RS/RS(3_溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇[中間體J步驟2](1當(dāng)量，10.Immol,3.4g)、2_氯-6-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3,2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶(1.05當(dāng)量，10.Immol，2.9g)、Na2CO3(2當(dāng)量，19mmol，2g)在二噁烷(45ml)和水(13.5ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀II(0.1當(dāng)量，0.96mmol,224mg)。將反應(yīng)混合物于95°C加熱16小時(shí)。用H20(50ml)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4),真空濃縮。通過(guò)用0-10%在EtOAc中的MeOH洗脫的硅膠色譜法純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物；[M+H]+=343/345。中間體P(1SR,3SR)~3~「3_(2~氯氟二吡啶基)-咪唑并「1,2~al吡啶基氨基)_環(huán)己醇在惰性氬氣下向3-反式-RS/RS(3_溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇[中間體J步驟2](1當(dāng)量，0.1力、2-氯-6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)_吡啶(1.05當(dāng)量，82mg)、Na2C03(2當(dāng)量，68mg)在乙醇(2ml)和水(0.2ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀11(0.1當(dāng)量，0.96mmol，22mg)。將反應(yīng)混合物于95°C加熱16小時(shí)。用吐0(50!111)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4),真空濃縮。通過(guò)用0-10%在EtOAc中的MeOH洗脫的硅膠色譜法純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物；[M+H]+=360。中間體Q(15札35鍆-3-「3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪嗶并「l，2_al吡啶基氨基)-環(huán)己塵在惰性氬氣下向3-反式-RS/RS(3_溴-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇[中間體J步驟2](1當(dāng)量，13.7mmol,4.25g)、3_氯吡啶-4-基代硼酸(1.05當(dāng)量，15mmol，2.37g)、Na2CO3(1當(dāng)量，13.7mmol，1.4g)在二噁烷(125ml)和水(22ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀11(0.1當(dāng)量，560mg)。將反應(yīng)混合物于95°C加熱16小時(shí)。用H2O(50ml)稀釋混合物，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過(guò)用0-10%在EtOAc中的MeOH洗脫的硅膠色譜法純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物；[M+H]+=343/345。中間體R(15札31)-3-「3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪嗶并「l，2_al吡啶_6_基氨基)-環(huán)己塵步驟Rl(1SR,3RS)~3~(3~溴-咪嗶并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇通過(guò)類(lèi)似于(中間體J步驟1)中所描述的方法，由3-溴-6-碘-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體F)和順式_(RS/SR)-3-氨基環(huán)己醇(2當(dāng)量，5g，43.4mmol)制得標(biāo)題化合物。步驟R2(1SR，3RS)~3~「3_(2~氯-吡啶基)-咪嗶并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)_環(huán)己醇在惰性氬氣下向(lSR，3RS)-3_(3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇(1當(dāng)量，lmmol，0.34g)、3_氯吡啶-4-基代硼酸(1.05當(dāng)量，1.05mmol，0.29g),Na2CO3(2當(dāng)量，1.9mmOl，0.2g)在二噁烷(5ml)和水(Iml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化鈀II(0.1當(dāng)量，70mg)。將反應(yīng)混合物于95°C加熱16小時(shí)。用H2O(50ml)稀釋混合物，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過(guò)用0-10%在EtOAc中的MeOH洗脫的硅膠色譜法純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物；[M+H]+=343/345。中間體S(lSR，3RS)-3-「3_(2，6-二氯-吡啶-4-基)_咪嗶并「l，2_al吡啶基氨基)-環(huán)己醇通過(guò)類(lèi)似于中間體J(步驟2)的方法，由2，6-二氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶和(lSR，3RS)-3-(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇[中間體R(步驟1)]，制得標(biāo)題化合物。中間體T(15札31)-3-「3-(2-氯-6-氟-吡啶-4-基)-咪嗶并「l，2_al吡啶基氨基)_環(huán)己醇通過(guò)類(lèi)似于[中間體J(步驟2)]的方法，由2-氯-6-氟-4-(4，4，5，5_四甲基-[1，3,2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶和(lSR，3RS)-3-(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇[中間體R(步驟1)]，制得標(biāo)題化合物。中間體U(S/S)-3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪嗶并「l，2_al吡啶基氨基)-環(huán)己醇步驟Ul:(lS，3S)-3-(3-溴-咪嗶并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇在氬氣下將在異丙基醇(262ml)中的3_溴_6_碘-咪唑并[l，2_a]吡啶(中間體F)(1.5當(dāng)量，59.0mmol，19g)、乙二醇(2當(dāng)量，79mmol，4.39ml)和磷酸鉀(2當(dāng)量，79mmol，16.7g)于RT攪拌，期間加入反式-(S/S)-3-氨基環(huán)己醇(1.0當(dāng)量，39mmol，4.5g)，然后加入碘化銅(I)(0.1當(dāng)量，3.93mmol,0.8g)。將反應(yīng)于85°C加熱40小時(shí)。真空除去大部分溶齊U，用水(500ml)和EtOAc(500ml)稀釋殘?jiān)㈦p相混合物通過(guò)CeHte521層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(MgSO4),真空濃縮。通過(guò)用50-100%在異己烷中的EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物；[M+H]+=310(312)。步驟U2(S/S)-3-(2~氯-吡啶基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇以類(lèi)似于對(duì)于中間體Q所述的方法，由3-反式-S/S(3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基)-環(huán)己醇和3-氯吡啶-4-基代硼酸，制得標(biāo)題化合物。[M+H]+=343/345。中間體V(R/R)-3-(2-氯二吡啶基)-咪唑并「1,2~al吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇步驟Vl:(lR,3R)-3-(3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇標(biāo)題化合物類(lèi)似于[中間體U(步驟1)]、用反式_(R/R)-3-氨基環(huán)己醇代替反式-(S/S)-3-氨基環(huán)己醇而制得。步驟V2:~(R/R)~3~(2~氯-吡啶基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)-環(huán)己醇以類(lèi)似于對(duì)中間體Q所述的方法，由3-反式-R/R(3_溴-咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基氨基)_環(huán)己醇和3-氯吡啶-4-基代硼酸，制得標(biāo)題化合物。[M+H]+=343/345。中間體W(RS/SR)-3-「3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并「1,2-al吡啶基氨基甲基-環(huán)己醇步驟Wl:(lRS,3SR)-3-(3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)_1_甲基-環(huán)己醇標(biāo)題化合物類(lèi)似于[中間體U(步驟1)]、用順式-(1RS/3SR)_3-氨基-1-甲基-環(huán)己醇代替反式-(S/S)-3-氨基環(huán)己醇制得。步驟W2(RS/SR)_3_[3_(2_氯-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2_a]吡啶_6_基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇以類(lèi)似于對(duì)中間體Q所述的方法，由(lRS，3SR)-3_(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基)-1-甲基-環(huán)己醇和3-氯吡啶-4-基代硼酸，制得標(biāo)題化合物。[M+H]+=343/345。中間體X(RS/RS)-3-「3_(2-氯-吡啶-4-基)_咪唑并「1,2-al吡啶基氨基甲基-環(huán)己醇步驟Xl:(lRS,3RS)-3-(3-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基氨基)甲基-環(huán)己醇標(biāo)題化合物類(lèi)似于[中間體U(步驟1)]、用反式-(1RS/RS)_3_氨基甲基-環(huán)己醇代替反式-(S/S)-3-氨基環(huán)己醇而制得。步驟X2(RS/RS)_3_[3-(2-氯-吡啶_4_基)-咪唑并[1，2_a]吡啶_6_基氨基]-1-甲基-環(huán)己醇以類(lèi)似于對(duì)中間體Q所述的方法，由(lRS，3RS)-3_(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基)-1-甲基-環(huán)己醇和3-氯吡啶-4-基代硼酸，制得標(biāo)題化合物。[M+H]+=343/345。中間體YA「4-(7-氯-咪唑并「1,2-al吡啶_3_基)_6_苯基-吡啶基1-甲基-胺步驟YAl-J-氯-3-(2,6-二氯-吡啶基)-咪唑并[l，2_a]吡啶將3-溴-7-氯-咪唑并[l，2_a]批啶(1當(dāng)量，3.02讓ol，700mg)禾Π2,6-二氯-4-(4，4，5，5-四甲基_[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2_基)-吡啶(1.1當(dāng)量，3.32mmol,1.Olg)溶解在DME(4ml)和水(Iml)中，加入Na2C03(l.5當(dāng)量，5.53mmol，562mg)。加入PdCl2(PPh3)2(0.1當(dāng)量，0.3mmol,212mg)，使用微波照射于120°C將反應(yīng)混合物加熱15分鐘。結(jié)束后真空除去溶劑，通過(guò)用91DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到7-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，為黃色固體；[M+H]+=299。步驟YA2:「6_氯-4-(7_氯-咪嗶并[l，2_a]吡啶_3_基)-吡啶_2_基]-甲基-胺將7-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0當(dāng)量，0.64mmol，190mg)、甲胺(8M于EtOH中、3.5當(dāng)量，2.2mmol,0.28ml)和Cs2CO3(2.5當(dāng)量，1.59mmol,518mg)溶解在DMF(2ml)中，使用微波照射于160°C將反應(yīng)混合物加熱30分鐘，用CH2Cl2稀釋。用NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。通過(guò)用82DCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化產(chǎn)物，得到[6-氯-4-(7-氯-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺，為褐色固體；[M+H]+=294。步驟YA3:「4-(7_氯-咪嗶并[l，2_a]吡啶_3_基)_6_苯基-吡啶_2_基]-甲基-胺將[6-氯-4-(7_氯-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)-吡啶_2_基]-甲基-胺(1當(dāng)量，0.19mmol,56mg)和苯基代硼酸(1.1當(dāng)量，0.21mmol，25.6mg)溶解在DME(2ml)和水(0.5ml)中，加入Na2C03(l.5當(dāng)量，0.29mmol，35.5mg)。加入PdCl2(PPh3)2(0·1當(dāng)量，0.019mmol,13.4mg)，使用微波照射于120°C將反應(yīng)混合物加熱10分鐘。結(jié)束后真空除去溶齊U，通過(guò)用9lDCM/MeOH洗脫的快速柱色譜法純化反應(yīng)混合物，得到[4-(7_氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6_苯基-吡啶-2-基]-甲基-胺，為褐色固體；[M+H]+=335。這些實(shí)施例、即以下化合物通過(guò)類(lèi)似于[4-(7_氯-咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)-6_苯基-吡啶-2-基]-甲基-胺(中間體YA)的方法、通過(guò)用適宜的胺代替甲胺(步驟YA2)、用適宜的代硼酸代替苯基代硼酸(步驟YA3)而制得異丙基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)-吡啶_2_基]-胺(中間體YB)、環(huán)丙基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)-吡啶_2_基]-胺(中間體YC)、{6-(4_氟-苯基)-4-[7-(4_氟-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基]-吡啶-2-基}_甲基-胺(中間體YD)和[4-(7_氯-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)_6_(4_氟-苯基)-吡啶_2_基]-甲基-胺(中間體YE)。權(quán)利要求式I化合物其中X為CR4或N；R1選自芳基、雜環(huán)基、C1-C7烷基、C3-C10-環(huán)烷基、C5-C10環(huán)烯基、C(O)NR5R6、鹵素、C1-C7烷氧基、烷硫基、羥基、C1-C7烷基羰基、羧基、碳基、氰基和磺酰胺，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C8環(huán)烷基和C1-C6烷氧基；R2獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、NR7R8和Z；R3獨(dú)立地選自H、鹵素、C2-C7炔基、芳基和雜環(huán)基，其中所述炔基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、氰基、氨基、C1-C7烷氨基和鹵素，并且其中所述芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)取代，每個(gè)Rx獨(dú)立地選自C1-C7烷基；羥基；羰基；氨基羰基；C1-C7烷氨基羰基；氨基；C1-C7烷氨基；C1-C7烷硫基；磺?；被霍驶被?；C1-C7烷基羰基氨基；C1-C7烷氨基羰基；C1-C7烷基羰基；鹵素；氧代；羧基；C1-C7烷氧基；芐氧基；C1-C7烷氧基羰基；氨基磺酰基；氰基；磺?；涣蛲榛?；亞砜；-L-C3-C10-環(huán)烷基、-L-C5-C10環(huán)烯基；-L-芳基；-L-het；羰基氧基；C1-C7氨基烷基；C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基；C1-C7烷基氨基-C1-C7烷氧基；C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基羰基；和式P-NH-Q-T的基團(tuán)，其中每個(gè)Rx基團(tuán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自O(shè)H、COOH、鹵素、C1-C7烷基、芳基、氨基、C1-C7烷基氨基、het、氰基、磺?；?、硫烷基、亞砜、羥基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基羰基和C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基；或當(dāng)存在兩個(gè)Rx基團(tuán)時(shí)，它們可以連在一起形成與R3稠合的環(huán)體系，所述環(huán)體系任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-C7烷基、芳基、氨基、C1-C7烷基氨基、雜環(huán)基、氰基、鹵素、磺?；?、硫烷基、亞砜、羥基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基和C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基；每個(gè)L獨(dú)立地為鍵、-C(O)-、-C(O)NH-、C1-C6亞烷基連接體、C1-C6亞烷基羰基連接體或C1-C6亞烷基氧基連接體；P為-C(O)-、C1-C6亞烷基連接體、C1-C6亞烷基羰基連接體或C1-C6亞烷基氧基連接體；Q為-C(O)-、C1-C6亞烷基連接體或C1-C6亞烷基羰基連接體；T為芳基、het、NRaRb或C3-C8環(huán)烷基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R4選自H、OH和C1-C3烷氧基；R5、R6和R7各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R8選自C5-C7環(huán)烷基和5元或6元雜環(huán)基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH；Z選自5元或6元雜芳基和芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、OH、CN、鹵素、-C(O)H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NR9R10、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)nhet、-NR13C(O)C1-C6烷基、-S(O)2NHR14和-NR14S(O)2C1-C6烷基，其中每個(gè)烷基任選地被OH、COORc和鹵素取代；每個(gè)het獨(dú)立地為任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的5元或6元雜環(huán)基，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Rc為H或C1-C6烷基；n和p各自獨(dú)立地為0、1或2；R9、R11、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基和C3-C8環(huán)烷基；R10選自H、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-(CH2)mNR15R16、-(CH2)tCOORd和任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C5-C7環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的其它雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；m為2或3；t為1、2或3；Rd為H或C1-C6烷基；R12選自H、C1-C6烷基和(CH2)qNR17R18；q為2、3或4；R15、R16、R17和R18各自獨(dú)立地選自H和C1-C3烷基；或R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的其它雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或R17和R18與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的其它雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20選自H、鹵素、NR21R22和OR23；且R21、R22和R23各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；或R21和R22與它們所連接的氮原子一起形成4元、5元或6元含N雜環(huán)基；條件是當(dāng)R3不是H時(shí)，R2為H、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環(huán)烷基；且當(dāng)R3為H時(shí)，R2為鹵素、NR7R8或Z。FPA00001103906400011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自C(0)NR5R6、C「C6烷氧基、C5-C6環(huán)烯基、鹵素、5元或6元雜芳基和芳基，其中所述環(huán)烯基、雜芳基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3為H、任選取代的苯基或任選取代的吡啶基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R3為H、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、CN、鹵素、-C(0)H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(0)NR9R10,-(CH2)pNR11R12、-(CH2)nhet、-NR13C(0)C1-C6燒基和一NR14S(O)2Q-C6烷基；R9、R11、R13和R14各自獨(dú)立地選自H和C1-C3烷基；R10選自H、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-(CH2)mNR15R16和任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C5-C7環(huán)烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或R9和Rki與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；且m為2或3。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為H。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R3和T如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為式Y(jié)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中R2和T如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>8.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其用于治療肺動(dòng)脈高壓、慢性腎臟疾病、急性腎臟疾病、創(chuàng)傷愈合、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腎臟疾病、肌肉疾病、充血性心力衰竭、潰瘍、眼障礙、角膜創(chuàng)傷、糖尿病性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化、腹膜和皮下粘連、腎纖維化、肺纖維化、肝纖維化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精誘發(fā)的肝炎、血色素沉著病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、再狹窄、腹膜后纖維化、腸系膜纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕瘤、癌癥、骨功能異常、炎性障礙、皮膚瘢痕形成和光老化。11.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其用于治療或預(yù)防與鈣耗竭或再吸收增加相關(guān)的或者其中需要刺激骨形成和骨中鈣固定的骨病癥。12.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物和一種或多種可藥用的賦形劑、稀釋劑和/或載體。13.制備式I化合物的方法，其包括以下步驟(a)將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中R2和R3如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義且A1為鹵素原子，與式III化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中Xj1和R2°如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義且L1為代硼酸或代硼酸酐基團(tuán)；或(b)將式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中X、!1、!3和R2°如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義且A3為鹵素原子，與具有式R2L2的化合物反應(yīng)，其中R2如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義且L2為代硼酸或代硼酸酐基團(tuán)；或(c)將式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中X、!1、!2和R2°如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義且A7為鹵素原子，與具有式R3L3的化合物反應(yīng)，其中R3如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義且L3為代硼酸或代硼酸酐基團(tuán)。全文摘要游離或鹽或溶劑化物形式的式I化合物，其中R1、R2、R3和R20具有本說(shuō)明書(shū)所指出的含義，其可用于治療由ALK-5和/或ALK-4受體介導(dǎo)的疾病。還描述了含有所述化合物的藥物組合物和制備這些化合物的方法。這些化合物可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病如肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化、肝纖維化、癌癥、肌肉疾病如肌肉萎縮和肌肉營(yíng)養(yǎng)不良以及全身性骨骼障礙如骨質(zhì)疏松癥。文檔編號(hào)A61P11/00GK101827844SQ200880112203公開(kāi)日2010年9月8日申請(qǐng)日期2008年10月15日優(yōu)先權(quán)日2007年10月17日發(fā)明者B·霍恩斯佩格爾,C·勒布朗,C·里奇,D·利佐斯,D·肖,N·J·施蒂夫爾,S·劉易斯,S·韋勒,V·弗明格爾申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司