專利名稱：：截短側(cè)耳素衍生物及其作為抗微生物劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機(jī)化合物，即截短側(cè)耳素。
背景技術(shù)：
：截短側(cè)耳素，即式A化合物，為天然存在的抗生素，<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>例如由擔(dān)子菌綱截短側(cè)耳(basidomycetesPleurotusmutilus)和帕氏側(cè)耳(P.passeckerianus)產(chǎn)生，例如參見(jiàn)TheMerckIndex，第12版，第7649條。許多具有截短側(cè)耳素主環(huán)結(jié)構(gòu)且在羥基被取代的其它截短側(cè)耳素已經(jīng)被開(kāi)發(fā)為例如抗微生物劑。
發(fā)明內(nèi)容我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)截短側(cè)耳素具有令人感興趣的活性。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了式(I)的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>或式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X為氧或硫，和Y為哌可酸殘基或氨基酸殘基，優(yōu)選天然存在的氨基酸。所述氨基酸可以以D或L型存在，并且通過(guò)它的羧基中的CO基團(tuán)連接到氮原子上。另一方面，本發(fā)明提供選自以下的化合物1.14-0-[(3-{[((R)-哌啶_2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基(sulfanyl))-乙?；鵠-木替林(mutilin)，2.14-0-[(3-{[((R)_2_氨基_3_甲基)-丁酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)~乙酰基]-木替林，3.14-0-[(3-{[((2R，4R)~4~羥基-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，4.14-0-[(3-{[(5)-2-氨基-3_(3!1-咪唑-4-基)-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，5.14-0-[(3-{[(R)_2_氨基-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，6.14-0-[(3-{[2-(2_氨基-乙酰氨基)-乙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，7.14-0-[(3-{[((R)_吡咯烷-2-羰基)_氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，8.14-0-[(3-{[(R)_2_氨基_3_(4_羥基-苯基)_丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，9.14-0-[(3-{[2_氨基-乙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙?；鵠_木替林，10.14-0-[(3-{[(S)_2_((S)_2_氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，11.14-0-[(3-{[((S)_2_氨基_3_甲基)-丁酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙酰基]-木替林，12.14-0-[(3-{(2_[((R)-吡咯烷_(kāi)2_羰基)_氨基]_乙酰氨基)_甲基}_苯基硫烷基)_乙酰基]-木替林，13.14-0-[(3-{[((2R，3S)_2-氨基-3-羥基)_丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14.14-0-[(3-{[(R)_2，6-二氨基-己酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，15.14-0-[(3-{[(1)-2-氨基-3-(1!1-吲哚-3-基)-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，16.14-0-[(3-{[(R)_2_氨基_3_苯基-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，17.14-0-[(3-{[(R)_2-氨基-3-氨基甲?；?丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，18.14-0-[(3-{[(S)_2，6-二氨基-己酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，19.14-0-[(3-{[(S)-2-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰氨基)_4_甲基-戊酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，20.14-0-[(3-{[((R)_2_氨基_3_羥基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，21.14-0-[(3-{[(S)_2_氨基-丙氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，22.14-0-[(3_{[(R)_2_氨基_4_氨基甲?；?丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙酰基]-木替林，23.14-0-[(3_{[(⑶-l-(2-氨基-乙?；?_吡咯烷-2-羰基)_氨基]-甲基}_苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林，24.14-0-[(3_{[(R)_2_氨基_3_(3H-咪唑_4_基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，25.14-0-[(3_{[((2S，4R)~4~羥基-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙酰基]-木替林，26.14-0-[(3_{[((S)-哌啶_2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，27.14-0-[(3-{[((S)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，28.14-0-[(3-{[(S)_2_氨基_3_(4_羥基-苯基)_丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙酰基]-木替林，29.14-0-[(3_{[(S)_2_氨基_3_苯基-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，30.14-0-[(3-{[((S)_2_氨基_3_羥基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，31.14-0-[(3-{[((2S，3R)_2-氨基-3-羥基)_丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙酰基]-木替林，32.14-0-[(3-{[((R)_2-氨基-3-羥基)_丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，33.14-0-[(3_{[((R)-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，34.14-0-[(3-{[(S)_2-氨基-3-(4_羥基-苯基)_丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)_乙?；鵠-木替林，35.14-0-[(3-{[(R)_2-氨基-3-(4_羥基-苯基)_丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)_乙?；鵠-木替林，36.14-0-[(3_{[((R)-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-19，20-二氫木替林，37.14-0-[(3-{[((R)_2-氨基-3-羥基)_丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-19，20-二氫木替林，38.14-0-[(3-{[(S)_2-氨基-3-(4_羥基-苯基)_丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)_乙酰基]-19，20-二氫木替林。已證明當(dāng)苯環(huán)帶有具有哌可酸殘基或氨基酸殘基、優(yōu)選為間位上的天然存在的氨基酸(相對(duì)于連接到苯環(huán)上的氧或硫而言)的飽和碳原子時(shí)，所述截短側(cè)耳素對(duì)臨床相關(guān)的細(xì)菌性病原體的抗菌活性特別地增強(qiáng)，所述病原體為金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、獎(jiǎng)腸球菌(Enterococcusfaecalis)、月市炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)和大腸桿菌(Escherichiacoli)，參見(jiàn)下文的表Io本發(fā)明所提供的化合物在本文中也表述為“(根據(jù))本發(fā)明的化合物”。本發(fā)明的化合物包括木替林-14-基乙酸酯類，例如如上文明確定義的化合物，和式I和式II化合物。本發(fā)明的化合物包括任何形式的化合物，例如為游離形式、鹽形式、溶劑合物形式、以及鹽和溶劑合物形式。本發(fā)明的化合物可能為晶體形式或非晶體形式，并且，如果是晶體形式，可任選為水合物或溶劑合物。當(dāng)允許本發(fā)明的某些化合物從有機(jī)溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶溶劑可出現(xiàn)在結(jié)晶產(chǎn)品中。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上述溶劑合物。類似的，本發(fā)明的某些化合物可從含水的溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶出來(lái)。在此類情況下，結(jié)晶水可出現(xiàn)在結(jié)晶產(chǎn)品中。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)當(dāng)量的水合物，以及含有不定量的水的化合物，其可能是在諸如冷凍干燥的工藝中產(chǎn)生的。另一方面，本發(fā)明提供了鹽形式的本發(fā)明化合物。盡管也包括非藥學(xué)上可接受的鹽，上述鹽優(yōu)選包括藥學(xué)上可接受的鹽，例如，用于制備/分離/純化的目的。本發(fā)明化合物的鹽包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽包括例如堿鹽或堿土鹽；酸加成鹽包括本發(fā)明化合物與酸所形成的鹽，例如氫化反丁烯二酸、反丁烯二酸、萘-1，5-磺酸、鹽酸、氘代鹽酸；優(yōu)選鹽酸。游離形式的本發(fā)明化合物可被轉(zhuǎn)化成鹽形式的相應(yīng)化合物；反之亦然。游離形式或鹽形式和溶劑合物形式的本發(fā)明化合物可被轉(zhuǎn)化成游離形式或鹽形式和非溶劑化形式的相應(yīng)化合物；反之亦然。如果被相應(yīng)地取代，本發(fā)明化合物可以異構(gòu)體形式及其混合物的形式存在，例如光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順/反構(gòu)象異構(gòu)體。例如，本發(fā)明化合物可能含有不對(duì)稱碳原子，因此可能以對(duì)映體(enatiomer)或非對(duì)映異構(gòu)體形式及其混合物的形式存在，例如，夕卜消旋體。在任何非對(duì)稱碳原子上的取代基可呈現(xiàn)為(R)_、(S)-或(R，S)-構(gòu)型，優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型。可例如按照(例如類似地按照)常規(guī)方法將異構(gòu)體混合物適當(dāng)?shù)胤蛛x，以得到純異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何異構(gòu)體形式以及任何異構(gòu)體混合物的本發(fā)明化合物。只要互變異構(gòu)體可以存在，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體。本文所描述的任何化合物，例如本發(fā)明化合物和它們產(chǎn)物的中間體，可以例如按照(例如類似地按照)常規(guī)方法適當(dāng)?shù)刂苽?，所述方法例如為本文所描述的方法。本文所描述的化合物，例如本發(fā)明化合物和它們產(chǎn)物的中間體，可以按照(例如類似地按照)常規(guī)方法將所述化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽，例如分別用酸或金屬堿處理，以分別得到酸加成鹽或金屬鹽；反之亦然，通過(guò)本發(fā)明提供的工藝所得到的鹽形式的化合物可以例如按照(例如類似地按照)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成游離堿形式的相應(yīng)化合物，例如，如果要得到金屬鹽，就用酸處理；例如，如果要得到酸加成鹽，就用金屬堿如金屬氫氧化物處理。例如，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出抗微生物活性，例如對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌以及支原體、衣原體和專性厭氧菌的抗菌活性，所述革蘭氏陽(yáng)性菌為諸如凝固酶陽(yáng)性和凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-positiveandcoagulase-negativeStaphylococci)如金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Styphylococcusepidermis)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcushaemolyicus)，鏈球菌(Streptococci)如酉良月農(nóng)鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、月市炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、無(wú)乳鏈球菌(Streptococcusagalacticae)，腸球菌(Enterococci)如獎(jiǎng)腸球菌(Enterococcusfaecium)，禾口莫拉菌(Moraxella)如粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis),巴斯德菌(Pasteurellaceae)如流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)；所述衣原體為例如沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)、肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae)；所述專性厭氧菌為例如脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)、艱難梭菌(Clostridiumdifficile)；體外試驗(yàn)通過(guò)瓊脂稀釋試驗(yàn)或微量稀釋試驗(yàn)按照臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute)(CLSI,前NationalCommiteeforClinicalLaboratoryStandards(NCCLS))文件號(hào)M7_A7Vol.26，No.2“MethodsfordilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically(用于需氧生長(zhǎng)細(xì)菌的稀釋法抗菌敏感性測(cè)試的方法)，ApprovedStandard(認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn))；第七版(2006)“進(jìn)行；對(duì)厭氧菌的抗細(xì)菌活性體外測(cè)定按照臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(CLSI，前NCCLS)文件Vol.24,No.2,Ml1-A5“MethodsforAntimicrobialSusceptibilityTestingofAnaerobicBacteria(用于厭氧細(xì)菌的抗菌敏感性測(cè)試的方法)；ApprovedStandard；第六版(2004)“進(jìn)行，而體內(nèi)測(cè)定通過(guò)對(duì)金黃色葡萄球菌的敗血病小鼠模型進(jìn)行。因此，本發(fā)明化合物適用于治療和預(yù)防由微生物例如細(xì)菌介導(dǎo)的疾病。還可治療的疾病包括例如由螺桿菌(諸如幽門螺桿菌(Helicobacterpylori))介導(dǎo)的疾病，和由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)介導(dǎo)的疾病、由嗜肺軍團(tuán)病桿菌(Legionellapneumophila)或奈瑟球菌(Neisseriaceae)介導(dǎo)的疾??；還可治療的疾病包括常規(guī)的炎性疾病，所述炎癥(例如包括粉刺)由微生物介導(dǎo)。本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療皮膚和軟組織感染，例如表皮感染如小膿皰疹、大皰性膿皰病或深膿皰，真皮感染如丹毒、蜂窩織炎、紅癬或壞死性筋膜炎，毛囊感染如毛囊炎、癤病或癰病，其他感染如甲溝炎、指炎、葡萄狀菌病、乳腺炎、皮膚病損的繼發(fā)感染、皮膚病的繼發(fā)感染，通過(guò)局部涂藥以對(duì)細(xì)菌載體(bacterialcarrier)進(jìn)行除菌落群(decolonisation)，例如鼻金黃葡萄球菌載體的除菌落群和粉刺。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物或其溶劑合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物適用于局部給予以治療皮膚和軟組織感染以及治療人的粉刺的。本發(fā)明也提供了本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在生產(chǎn)用于治療皮膚或軟組織感染的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的又一方面，提供了本發(fā)明化合物作為藥物的應(yīng)用，優(yōu)選作為抗微生物劑，諸如抗生素，例如，和抗厭氧菌劑。在本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療由諸如細(xì)菌的微生物介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，例如-由細(xì)菌(例如，選自葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌)介導(dǎo)的疾??；-由螺桿菌介導(dǎo)的疾病；-由軍團(tuán)病桿菌、奈瑟球菌、莫拉菌、巴斯德菌、棒狀桿菌介導(dǎo)的疾?。?由結(jié)核分枝桿菌介導(dǎo)的疾?。灰焕缬芍гw、衣原體和專性厭氧菌介導(dǎo)的疾??；一用于治療粉刺，和/或一用于被細(xì)菌定植的個(gè)體除菌落群。在本發(fā)明的另一方面，提供了治療由微生物介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的受試者有效量的本發(fā)明化合物，例如以藥物組合物的形式。在本發(fā)明的另一方面，提供了治療粉刺的方法，所述方法包括給予需要這種治療的受試者有效量的本發(fā)明化合物，例如以藥物組合物的形式。治療包含治療和預(yù)防。對(duì)于抗微生物和粉刺的治療，恰當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然會(huì)根據(jù)例如所使用的本發(fā)明化合物的化學(xué)性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、宿主個(gè)體(individualhost)、給予方式和所治療情況的性質(zhì)和嚴(yán)重性而變化。然而，一般而言，為了在大型哺乳動(dòng)物(例如人類)中得到令人滿意的結(jié)果，方便給予的本發(fā)明化合物的所表明的每日劑量為約0.01g-3g，例如，以最多一日四次的分劑量。本發(fā)明化合物可以以任何常規(guī)途徑給予，例如腸內(nèi)給予，例如包括鼻腔給予、口腔給予、直腸給予、口服給予；胃腸外給予，例如包括靜脈給予、肌肉給予、皮下給予；或局部給予，例如包括上皮(epicutaneous)給予、鼻內(nèi)(intranasal)給予、氣管內(nèi)(intratracheal)給予，例如以包衣或未包衣的片劑、膠囊、可注射溶液或懸濁液形式給予，例如以安瓿瓶、西林瓶(vial)形式給予，以半固體組成形式如軟膏、乳膏、凝膠、糊劑給予，以吸入式粉末、泡沫、酊齊IJ、唇膏、遮瑕膏、滴齊、噴霧劑形式給予，或以栓劑形式如類似大環(huán)內(nèi)酯類的方式如紅霉素例如卡拉霉素或阿齊霉素給予。本發(fā)明化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽形式給予，例如酸加成鹽或金屬鹽；或以游離形式給予；任選以溶劑合物形式給予。鹽形式的本發(fā)明化合物顯示出與游離形式化合物同等級(jí)的活性，任選溶劑化形式。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與一種以上其他藥學(xué)活性劑組合用于藥物治療。所述其他藥學(xué)活性劑包括例如其他抗生素和抗炎劑，并且如果將本發(fā)明化合物用于治療粉刺，則其他藥學(xué)試劑還包含對(duì)粉刺起作用或用于細(xì)菌載體的除菌落群/滅菌的試劑。組合包括固定的組合，所述組合中兩種以上的藥學(xué)活性劑在同一制劑中；試劑盒，所述試劑盒中兩種以上不同制劑中的藥學(xué)活性劑置于同一包裝中銷售，例如具有聯(lián)合用藥的使用說(shuō)明；自由組合，所述組合中藥學(xué)活性劑分別包裝，但給出同時(shí)或序貫給予的使用說(shuō)明。在本發(fā)明的另一方面，提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物，例如包含游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物；例如和/或溶劑合物形式；聯(lián)合至少一種藥用賦形劑，例如載體或稀釋劑，例如包括填充劑、粘結(jié)劑、崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、糖和甜味齊、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。在本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明的藥物組合物，其還包含另一種藥物活性劑。上述藥物組合物可以按照(例如類似地按照)常規(guī)方法來(lái)制備，例如通過(guò)混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥工藝。單位劑量形式可含有例如約0.Olmg至約3000mg，諸如Img至約lOOOmg。本發(fā)明的化合物還適宜用作獸藥，例如獸用活性化合物，例如用于預(yù)防和治療動(dòng)物(例如家禽、豬和牛)中的微生物疾病(例如細(xì)菌性疾病)；和例如用于人工授精以及浸卵(egg-dipping)技術(shù)的稀釋液體。在本發(fā)明的另一方面，提供了用作獸藥的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的又一方面，提供了用于制備可用作獸藥的獸用組合物的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的另一方面，提供了預(yù)防和治療微生物疾病(例如細(xì)菌性疾病)的獸用方法，其包括給予需要這種治療的受試者有效量的例如為獸藥組合物形式的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的活性化合物作為獸藥使用時(shí)，所用劑量當(dāng)然會(huì)不同，其取決于動(dòng)物的大小、年齡和所需效果；例如用于預(yù)防性治療時(shí)，可在較長(zhǎng)的一段時(shí)間中給予相對(duì)低的劑量，例如1至4周。飲用水中的優(yōu)選劑量為0.0125至0.05容重，尤其為0.0125至0.025容重；食品中的劑量為20至400g/公噸，優(yōu)選20至200g/公噸。優(yōu)選將作為獸藥的本發(fā)明活性化合物置于飲用水中對(duì)家禽給予，置于食品中對(duì)豬給予，通過(guò)口服或胃腸外對(duì)牛給予，如口服或胃腸外制劑。下面通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅為例示目的而提供，并不意欲以任何方式限制本發(fā)明。本文應(yīng)用到了下列縮寫B(tài)OC叔丁氧羰基DCCN,N'-二環(huán)己基碳二亞胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯h小時(shí)MeOH甲醇rt室溫THF四氫呋喃實(shí)施例實(shí)施例114-0-[(3-{[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠_木替林步驟1截短側(cè)耳素甲苯磺酸鹽在室溫下，向含有18.63g(49.2mmol)截短側(cè)耳素和9.39g(49.2mmol)甲苯磺酰氯的1400ml甲基乙基甲酮溶液中緩慢加入4.98g(49.2mmol)三乙胺的300ml甲基乙基甲酮溶液。室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，過(guò)濾掉形成的沉淀物，并向溶液中加入2800ml水。用乙酸乙酯萃取溶液3次，用Na2SO4干燥有機(jī)相，并減壓濃縮至干躁。未進(jìn)一步純化而將粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.49(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.8(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.02(s，3H，CH3_18)；1.29(s，3H，CH3_15)；2.38(bs，1H，H_4)；AB-系統(tǒng)(υΑ=4.75,υΒ=4.62,J=16Hz,CH2_22)；5，00(m，2Η，Η-20)；5.52(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(dd，1H，J=11禾口18Hz，H—19)；7.46(d，2H，J=8Hz，H—24)；7.79(d，2H，J=8Hz,H-23)。<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>步驟2:14-0-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林向含有1.96g(14mm0l)(3_巰基-苯基)-甲醇[由3-巰基苯甲酸制備，根據(jù)=ChemistryExpress,Vol7，No.11，第865-868頁(yè)(1992)]的90ml無(wú)水乙醇中加入322mg(14mmol)鈉。室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入7.45g(Hmmol)截短側(cè)耳素甲苯磺酸鹽的130ml甲基乙基甲酮溶液，室溫下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干燥，溶于乙酸乙酯中，再用水萃取3次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，并減壓濃縮至干躁，使用二氯甲烷/甲醇為1001.5的流動(dòng)相將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析。得到晶體狀物質(zhì)(熔點(diǎn)139-141°C)。1H-Wr(SooMHz)CDCI3,δ，ρρπι，特征信號(hào)):0·68(d，3Η，J=7Hz，CH3_16)；0.88(d,3H，J=7Hz，CH3-17)；1.12(s，3H，CH3-18)；1.42(s，3H，CH3_15)；2.06(bs，1H，H_4)；3.32(t,1H，J=6Hz，H-ll)；3.59(s，2H，CH2-22)；4.66(s，2H，CH2_27)；5.15和5.30(2xm，2H，H-20)；5.72(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.41(dd，1H，J=11禾口17Hz,H-19)；7.19禾口7.28(2xm,3H,H-24,25和26)；7.38(s,1H,H_23)。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào)):0·56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.98(s，3H，CH3_18)；1.30(s，3H，CH3_15)；2.35(bs，1H，H_4)；3.37(t,1H,J=6Hz，H-ll)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.81,υB=3.74，J=16Hz，CH2_22)；4.44(d,2H,J=6Hz,CH2-27)；4.95(m,2H,H-20)；5.49(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(m,1H,H-19)，7.10-7.27(4xm,4H,H-23，24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>步驟3:14-0-[(3-甲基磺酰氧基甲基-苯基硫烷基)_乙酰基]-木替林向6g(12mm0l)14-0-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林的250ml干燥THF溶液中加入2.17ml(20mmol)N-甲基嗎啉和3.06g(18mmol)甲磺酸酐以及催化劑量的4_二甲氨基吡啶。將反應(yīng)混合物在室溫下放置2小時(shí)。加入水之后，混合物用乙酸乙酯萃取，然后有機(jī)相用水和鹽水洗數(shù)次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，并使用二氯甲烷/甲醇為1001的流動(dòng)相在硅膠上進(jìn)行層析。1H-WrgooMHz5CDCI3,δ，ρρπι，特征信號(hào)):0·68(d，3Η，J=7Hz，CH3_16)；0.87(d,3H，J=7Hz，CH3-17)；1.12(s，3H，CH3-18)；1.40(s，3H，CH3_15)；2.08(bs，1H，H_4)；2.96(s，3H,CH3-28)；3.34(d，1H，J=6Hz，H-ll)；3.59(s，2H，CH2_22)；5.15和5.30(2xm，2H，H-20)；5.72(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.40(dd,1H,J=11禾口17Hz，H-19)；7.23-7.43(m，4H，H-23,24，25和26)。<image>imageseeoriginaldocumentpage14</image>步驟414-0-[(3-疊氮基甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林向lg(1.73mmOl)14-0-[(3-甲基磺酰氧基甲基-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林的IOmlDMF溶液中加入449mg(6.9mmol)NaN3。所得懸濁液在50°C攪拌4.5小時(shí)，在室溫下放置過(guò)夜。加入水和乙酸乙酯，并且將有機(jī)相用水和鹽水洗數(shù)次。減壓濃縮后，使用二氯甲烷/甲醇為1001的流動(dòng)相將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.00(s，3H，CH3_18)；1.30(s，3H，CH3_15)；2.34(bs，1H，H_4)；3.37(t,1H,J=6Hz，H-ll)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.85,υB=3.78，J=16Hz，CH2_22)；4.39(s,2H，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.49(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J=11和18Hz,H-19)；7.18(m,1H,H_25)；7.32(m,2H,H-24和26)；7.34(bs,1H,H_23)。<image>imageseeoriginaldocumentpage14</image>步驟514-0-[(3-氨甲基-苯基硫烷基)~乙?；鵠-木替林鹽酸化物將1g(1.9mmo1)14-0-[(3_疊氮基甲基)-苯基硫烷基-乙酰基]-木替林溶于30mlTHF中，加入900mg林德樂(lè)催化劑，然后將反應(yīng)混合物氫化6小時(shí)。反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮，使用CH2C12/CH30H為101的流動(dòng)相將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析。通過(guò)將125mg14-0-[(3-氨甲基)-苯基硫烷基-乙?；鵠-木替林溶于3mlCH2Cl2并加入2ml鹽酸飽和的Et2O可得到鹽酸化物。45分鐘后，將反應(yīng)物減壓蒸發(fā)至干燥。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.00(s，3H，CH3_18)，1.31(s，3H，CH3_15)；2.38(bs，1H，H_4)；3.38(t,1H,J=6Hz，H-ll)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.89,υB=3.82，J=16Hz，CH2_22)；3.95(s,2H，CH2-27)；4.98(m，2H，H-20)；5.51(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.05(dd，1H，J=11和18Hz,H-19)；7.30(m,3H,H-24，25和26)；7.48(s,1H,H_23)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>步驟614-0-[(3-{[((R)-叔丁氧基羰基哌啶_2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林向200mg(0.4mmol)14-0-[(3-氨甲基)-苯基硫烷基-乙酰基]-木替林的2.5mlTHF溶液中加入180mg(0.6mmol)BOC-D-高脯氨酸(homoproline)以及124mg(0.6mmol)DCC和49mg(0.4mmol)DMAP。反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾掉形成的沉淀物，并將濾液減壓蒸發(fā)至干燥。使用二氯甲烷/甲醇為1002的流動(dòng)相將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz,CH3_17);0.99(s，3H，CH3_18)，1.31(s，3H，CH3-15);1.34(bs，9H，CHs-33)；2.36(bs,1H,H-4)；3.03和4.56(2xbm，2H，CH2_32)；3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.81,υΒ=3.74,J=16Hz,CH2_22)；3.81(bm,1Η,Η_28)；4.23(bm,2Η,CH2-27)；4.98(m,2H,H-20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(m,1H,H-19)；7.05(d,1H,J=7Hz,H-23)；7.20(m,3H,H-24,25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>步驟714-0-[(3-{[((R)-哌啶_2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林鹽酸化物將208mg14_0_[(3_{[((R)-BOC-哌啶_2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林溶于3ml二氯甲烷中，加入4ml鹽酸飽和的Et20。將反應(yīng)物在室溫下放置4小時(shí)并減壓蒸發(fā)至干燥。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.58(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0·99(s，3H，CH3_18)，1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；2.90和3.21(2xm，2H，CH2_32)；3.38(t,1H,J=6Hz,H-11)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.84,υΒ=3.77,J=16Hz,CH2-22)；3.78(bm,1Η,Η_28);4.29(d，2H，J=6Hz,CH2_27)；4.96(m,2H,H-20)；5.50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H_19)；7，07(m，1H，H-23)；7.22(m，3H，H-24,25和26)。<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image>下列化合物以類似的方式制備實(shí)施例214-0-[(3-{[((R)-2-氨基-3-甲基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙酰基]“木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0·91和0·92(2xd，6H，J=7Hz，CH3_30)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs,1H,H_4)；3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll)；3.58(bs,1H,H_28)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.84,υΒ=3.77,J=16Hz，CH2_22)；ABX-系統(tǒng)(υA=4.34,υB=4.27，Jab=15Hz,Jax=6Hz,Jbx=6Hz,CH2_27)；4.95(m,2Η,Η_20)；5.51(d,1Η,J=8Hz,H-14)；6.04(dd,1Η,J=11禾口18Hz，H-19)；7.10(d,1Η,J=7Ηζ,Η—23)；7.24(m，3H，Η-24,25禾口26)。<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image>實(shí)施例314-0-[(3-{[((2R，4R)_4_羥基_2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；ABX-系統(tǒng)(υΑ=3.20,υΒ=3.12，Jab=12Hz，JAX=5Hz，JBX=2Hz，CH2_31)；3.38(t，lH，J=6Hz,H-11)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.85,υΒ=3.77,J=16Hz,CH2_22)；4.20-4.38(3xm，4H,CH2-27,H-28和30)；4.96(m,2H,H_20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(dd,1H,J=11禾口18Hz,H-19)；7.08(m，1H，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>實(shí)施例414-0-[(3-{[(S)_2_氨基_3_(3H_咪唑_4_基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；ABX-系統(tǒng)(υΑ=3.28,υΒ=3.18，Jab=16Hz，Jax=7Hz，Jbx=7Hz，CH2_29);3.37(t，lH，J=6Ηζ，Η-11)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.85，υΒ=3.78,J=16Hz，CH2_22)；4.25(m，3Η，CH2_27禾口H-28)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H_19)；6.98(m,1H,H-23)；7.21(m,3H,H-24,25和26)；7.45(s,1H,H-30)；9.02(s,1H,H-31)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>實(shí)施例5:14-0-[(3-{[(R)-2-氨基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17);0.99(s，3H，CH3-18);1.31(s，3H，CH3-15)；1.37(d，3H，J=7Hz，CH3-29)；2.36(bs，lH，H-4)；3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll)；AB-系統(tǒng)(υA=3.84，υΒ=3.77,J=16Hz,CH2-22)；3.84(bm,1H,H_28);4.28(d，2H，J=6Hz,CH2_27)；4.95(m,2H,H-20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(dd,1H,J=11禾口18Hz,H-19)；7.07(d,1H,J=7Hz,H-23)；7.21(m,3H,H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>實(shí)施例6:14-0-[(3-{[2-(2-氨基-乙酰氨基)_乙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.37(t,1H,J=6Hz,H-11)；3.58(m,2H,CH2_29)；AB-系統(tǒng)(uA=3·84，υΒ=3.77,J=16Hz,CH2-22)；3.84(m,2H,CH2_28)；4.23(d，2H，J=6Hz,CH2_27)；4.95(m,2H,H-20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.03(m,1H,H-19)；7.07(d,1H,J=7Hz,H_23)；7.20(m,3H,H-24,25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>實(shí)施例714-0-[(3-{[((R)-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)~乙酰基]-木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.19(bm，2H，CH2-31)；3.37(t,1H,J=6Hz，H_ll)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.84,υΒ=3.77,J=16Hz,CH2-22)；4.19(bm,1Η,Η_28)；4.30(m,2Η,CH2_27)；4.95(m,2H,H-20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.08(m，1H，H-23)；7.23(m，3H，H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>實(shí)施例814-0-[(3-{[(R)_2_氨基_3_(4_羥基-苯基)_丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；ABX-系統(tǒng)(υΑ=2.94,υΒ=2.88，Jab=15Hz，JAX=7Hz，JBX=7Hz，CH2_29)；3.37(t，lH，J=6Hz,H-11)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.84,υΒ=3.77,J=16Hz,CH2_22)；3.92(t,1Η,J=7Ηζ，Η-28)；ABX-系統(tǒng)(υΑ=4.27,υΒ=4.20，Jab=15Hz，JAX=6Hz，JBX=6Hz，CH2_27)；4.95(m，2H，H-20)；5·50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H_19)；6.68(d,2H，J=8Hz，H-31)；6.86(m，1H，H-23)；6.99(d，2H，J=8Hz，H-30)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>實(shí)施例914-0-[(3-{[2_氨基-乙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.38(t,1H,J=6Hz,H-ll)；3.59(s，2H，CH2_28)；AB_系統(tǒng)(uA=3.85，uB=3.78,J=16Hz,CH2-22)；4.29(d,2H,J=6Hz,CH2_27)；4.95(m,2H,H_20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H_19)；7.11(m，1H，H_23)；7.24(m，3H，H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>20實(shí)施例1014-0-[(3-{[⑶-2-(⑶-2-氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)~乙?；鵠“木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.79(d，3H，J=7Hz,CH3_17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.26禾口1.33(2xd，6H，J=7Hz,CH「29和31)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs,1H,H-4)；3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll)；AB_系統(tǒng)(uA=3.83，uB=3.76,J=16Hz,CH2~22)；3.84(m，1H，H-30)；4.22(m，2H，CH2_27)；4.35(m,1H,H-28)；4.95(m,2H,H-20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.03(m,1H,H-19)；7.04(d,1H,J=7Hz,H-23)；7.21(m,3H,H-24,25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>實(shí)施例11:14-0-[(3-{[((S)-2-氨基-3-甲基)_丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物i-WR(500MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.91和0.92(2xd，6H，J=7Hz，CH3_30)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs,1H,H_4)；3.37(t,1H,J=6Hz,H_ll)；3.60(m,1H,H_28)；AB-系統(tǒng)(uA=3.84,uB=3.77,J=16Hz，CH2_22)；ABX-系統(tǒng)(uA=4.34,uB=4.25，Jab=15Hz,JAX=6Hz,JBX=6Hz,CH2_27)；4.95(m,2H,H_20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H_14)；6.04(dd,1H,J=11禾口18Hz，H—19)；7.12(d,1H,J=7Hz,H—23)；7.24(m，3H，H-24,25和26)。<image>imageseeoriginaldocumentpage23</image>實(shí)施例12:14-0-[(3-{(2-[((R)_吡咯烷-2-羰基)_氨基]-乙酰氨基)_甲基}“苯基硫烷基)~乙酰基]“木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.58(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.81(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.01(s，3H，CH3_18)；1.33(s，3H，CH3_15)；2.38(bs，1H，H_4)；3.19(m，2H，CH2-32)；3.39(t,1H,J=6Hz,H_ll)；AB-系統(tǒng)(uA=3.89，uB=3.79,J=16Hz,CH2-22)；3.85(m，2H，CH2_28)；4.24(m，3H，CH2_27和H_29)；4.97(m,2H,H_20)；5.52(d,1H,J=8Hz,H_14)；6.05(m,1H,H-19)；7.08(m,1H,H-23)；7.23(m,3H,H-24，25和26)。20實(shí)施例13:14-0-[(3-{[((2札3幻-2-氨基-3-羥基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.11(d，3H，J=6Hz，CH3_30)；1.31(s，3H,CH3-15)；2.36(bs,1H,H_4)；3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll)；3.58(d，1H，J=6Hz，H-28)；AB-系統(tǒng)(uA=3.84，uB=3.78,J=16Hz,CH2_22);3.91(m，lH，H_29)；4.30(m,2H,CH2-27)；4.95(m，2H，H_20)；5.51(d,1H,J=8Hz,H_14)；6.04(dd,1H,J=11和18Hz,H-19)；7.12(d,1H,J=7Hz,H-23)；7.25(m,3H,H-24，25和26)。20實(shí)施例1414-0-[(3-{[(R)-2,6-二氨基-己酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙24?；鵠-木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；2.72(m，2H，CH2_32)；3.38(t,1H,J=6Hz,H_ll)；AB_系統(tǒng)(uA=3.86,uB=3.78,J=16Hz,CH2-22)；3.79(m,1H,H—28)；ABX-系統(tǒng)(uA=4.33，uB=4.25，JAB=15Hz,JAX=6Hz,JBX=6Hz,CH2-27)；4.95(m,2H,H_20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H_14)；6.05(dd,1H,J=11禾口18Hz,H-19)；7.ll(d，lH，J=7Hz，H-23)；7.25(m，3H，H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>實(shí)施例15:14-0-[(3-{[(1)-2-氨基-3-(111-吲哚-3-基)-丙氨基]-甲基}_苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.55(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.78(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.35(bs，1H，H_4)；ABX-系統(tǒng)(uA=3.23,uB=3.12，J^=15Hz，JAX=6Hz，JBX=8Hz，CH2_29)；3.38(t，lH，J=6Hz,H-ll)；AB-系統(tǒng)(uA=3.83，uB=3.76,J=16Hz,CH2_22)；4.00(t,1H,J=7Hz，H-28)；4.23(m，2H，CH2-27)；4.94(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(dd,1H，J=11禾口18Hz，H-19)；6.89(m，1H，H_23)；6.99和7.08(2xt，2H，J=7Hz，H-32和33)；7.18(m，4H，H-24,25,26和30)；7.36和7.65(2xd，2H，J=8Hz,H-31和34)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>實(shí)施例16:14-0-[(3-{[(R)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3_16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.03(m，2H，CH2_29)；3.37(t,1H,J=6Hz,H_ll)；AB_系統(tǒng)(uA=3.83,uB=3.76,J=16Hz,CH2-22)；4.01(m,1H,H-28)；ABX-系統(tǒng)(uA=4.26，uB=4.17，JAB=15Hz,JAX=6Hz,JBX=5Hz,CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(dd,1H,J=11和18Hz,H-19)；6.86(m,1H,H_23)；7.18和7.27(2xm，8H，H-24，25，26，30，31和32)。20實(shí)施例1714-0-[(3-{[(R)-2-氨基-3-氨基甲?；?丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；ABX-系統(tǒng)(uA=2.71,uB=2.63,=17Hz，JAX=5Hz，JBX=8Hz，CH2_29)；3.38(t,1H,J=6Hz,H-ll)；AB-系統(tǒng)(uA=3.85,uB=3.78,J=16Hz,CH2_22)；4.07(dd,1H,J=5禾口8Hz，H-28)；4.28(m,2H,CH2_27)；4.95(m,2H,H_20)；5.51(d,1H,J=8Hz,H_14)；6.04(dd,1H,J=11禾口18Hz，H-19)；7.09(d,1H,J=7Hz,H-23)；7.22(m,3H,H-24,25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>實(shí)施例1814-0-[(3-{[⑶-2，6-二氨基-己酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3_16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；2.73(t，2H，J=8Hz,CH2_32)；3.38(t,1H,J=6Hz,H-ll)；AB-系統(tǒng)(uA=3.85,uB=3.78，J=16Hz，CH2-22)；3.80(m,1H，H_28)；ABX-系統(tǒng)(uA=4.33,uB=4.25，J^=15Hz,JAX=6Hz，JBX=6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.05(dd,1H,J=11禾口18Hz,H-19)；7.ll(d，lH，J=7Hz，H-23)；7.23(m，3H，H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>實(shí)施例1914-0-[(3-{[(S)-2-((S)_2_氨基_4_甲基-戊酰氨基)_4_甲基-戊酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)“乙酰基]“木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3_16)；0.79(d，3H，J=7Hz,CH「17)；0.82-0.88(4xd，12H，J=7Hz,CH「31和35);0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.39(t，1H，J=6Hz，H-ll)；AB_系統(tǒng)(ua=3.82，uB=3.75，J=15Hz,CH2_22)；3.77(m,1H,H_32)；4.20(m,2H,CH2_27)；4.38(m,1H,H-28)；4.95(m，2H，H_20)；5.50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.05(dd，1H，J=11和18Hz,H-19)；7.00(m,1H,H-23)；7.22(m,3H,H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>實(shí)施例2014-0-[(3-{[((R)-2-氨基_3_羥基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll)；3.75(m，2H，CH2_29)；3.84(m，1H，H-28)；AB_系統(tǒng)(uA=3.84，uB=3.78,J=16Hz,CH2-22)；4.29(m,2H,CH2_27)；4.95(m,2H,H_20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.10(d，1H，J=7Hz，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>實(shí)施例21:14-0-[(3-{[(S)-2-氨基-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林鹽酸化物i-WR(400MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17);0.99(s，3H，CH3_18);1.31(s，3H，CH3_15)；1.37(d，3H，J=7Hz,CH3-29)；2.36(bs,1H,H_4)；3.38(t,1H,J=6Hz,H_ll)；AB_系統(tǒng)(uA=3.84,uB=3.77，J=16Hz,CH2-22)；3.86(m,1H,H_28)；4.28(d,2H,J=6Hz,CH2_27)；4.95(m,2H,H-20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H—14)；6.04(dd,1H,J=11禾口18Hz，H—19)；7.08(d,1H,J=7Hz,H-23)；7.22(m,3H,H-24，25和26)。實(shí)施例2214-0-[(3-{[(R)_2_氨基_4_氨基甲?；?丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙酰基]“木替林鹽酸化物i-WR(500MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH「16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.38(t,1H,J=6Hz，H-ll)；AB_系統(tǒng)(uA=3.84,uB=3.78，J=16Hz，CH2_22)；3.82(m,1H，H-28)；ABX-系統(tǒng)(uA=4.35,uB=4.23，=15Hz，JAX=6Hz，JBX=5Hz，CH2_27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H_19)；7.11(m,1H,J=7Hz,H-23)；7.24(m，3H，H-24,25和26)。HN30實(shí)施例2314-0-[(3-{[((S)-1-(2_氨基-乙?；?-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}“苯基硫烷基)~乙?；鵠“木替林鹽酸化物i-WR(500MHz，DMS0_d6，8，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3_16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.38(t,1H,J=6Hz,H-ll)；3.45和3.56(2xm,2H,CH2_30)；AB_系統(tǒng)(uA=3.83,uB=3.76，J=16Hz,CH2-22)；3.78(m,2H,CH2_32)；ABX-系統(tǒng)(uA=4.26，uB=4.16，=15Hz，JAX=6Hz，JBX=6Hz，CH2-27)；4.36(m，1H，H-28)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(dd,1H,J=11禾口17Hz,H_19)；7.07(d,1H,J=7Hz,H_23)；7.21(m，3H，H-24,25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>實(shí)施例2414-0-[(3-{[(R)_2_氨基_3_(3H_咪唑_4_基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；ABX-系統(tǒng)(υΑ=3.27,υΒ=3.19，Jab=17Hz，Jax=6Hz，Jbx=7Hz，CH2_29);3.37(t，lH，J=6Ηζ，Η-11)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.85，υΒ=3.78,J=16Hz，CH2_22)；4.24(m，3Η，CH2_27禾口H-28)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H_19)；6.98(m,1H,H_23)；7.22(m,3H,H-24，25和26)；7.44(s,1H,H_30)；9.00(s,1H,H_31)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>實(shí)施例2514-0-[(3_{[((2S，4R)~4~羥基-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙酰基]“木替林鹽酸化物1H-NMR(400MHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.38,υΒ=3.07,J=12Hz,CH2_31)；3.38(t,1Η,J=6Ηζ，Η_11)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3·85，υΒ=3.78,J=16Hz,CH2~22)；4.27-4.46(3xm，4H，CH2_27，H-28和30)；4.96(m,2H,H_20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(m,1H,H-19)；7.08(d,1H,J=7Hz,H-23)；7.23(m,3H,H-24,25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>實(shí)施例2614-0-[(3_{[((S)-哌啶_2_羰基)-氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林鹽酸化物1H-匪R(400MHz，DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)，1.31(s,3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；2.89和3.19(2xm，2H，CH2_32)；3.38(t,1H,J=6Hz,H-11)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.85,υΒ=3.78,J=16Hz,CH2-22)；3.78(bm，lH，H_28)；4.29(d，2H，J=6Hz,CH2_27)；4.96(m,2H,H-20)；5.50(d，lH，J=8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H_19)；7.08(m，1H，H-23)；7.23(m，3H，H-24,25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>實(shí)施例2714-0-[(3_{[(⑶-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林鹽酸化物1H-匪R(400MHz，DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào)):0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.29(m，2H，CH2_31)；3.37(t,1H,J=6Hz,H-11)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.84,υΒ=3.76,J=16Hz，CH2-22)；4.19(m，lH，H-28)；4·30(m，2H，CH2_27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.09(d，1H，J=7Hz，H-23)；7.24(m，3H，H-24，25和26)。2》19《n\1826？25|^YS^0\\、、f3Y23,B:>30HN^y31實(shí)施例2814-0-[(3_{[⑶_2_氨基_3_(4_羥基-苯基)_丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙酰基]“木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.78(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；ABX-系統(tǒng)(υΑ=2.95,υΒ=2.88，Jab=15Hz，JAX=7Hz，JBX=7Hz，CH2_29)；3.37(t，lH，J=6Hz,H-11)；AB-系統(tǒng)(uA=3·83，υΒ=3.76,J=16Hz,CH2_22)；3.92(t,1Η,J=7Ηζ，Η-28)；ABX-系統(tǒng)(υΑ=4.27,υΒ=4.19，Jab=15Hz，JAX=6Hz，JBX=6Hz，CH2_27)；4.95(m，2H，H-20)；5·50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H_19)；6.68(d,2H，J=8Hz，H-31)；6.85(m，1H，H-23)；6.99(d，2H，J=8Hz，H-30)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>實(shí)施例2914-0-[(3-{[(S)_2_氨基_3_苯基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.03(m，2H，CH2_29)；3.37(t,1H,J=6Hz,H-11)；AB-系統(tǒng)(υΑ=3.83,υΒ=3.77,J=16Hz，CH2-22)；4.00(t,1H,J=7Hz，H_28)；ABX-系統(tǒng)(υΑ=4.27,υΒ=4.17，Jab=15Hz,Jax=6Hz,Jbx=6Hz,CH2_27)；4.95(m,2Η,Η-20)；5.50(d,1Η,J=8Hz,H-14)；6.04(dd,1H，J=11禾口18Hz,H-19)；6.86,(m,1H,H_23)；7·17和7·27(2xm，8H，Η-24，25，26，30，31和32)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>實(shí)施例3014-0-[(3-{[(⑶_2_氨基_3_羥基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3_18)；1.31(s，3H，CH3_15)；2.36(bs，1H，H_4)；3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll)；3.73(m，3H，CH2_29)；3.84(m，1H，H-28)；AB-系統(tǒng)(υA=3.84，υΒ=3.77,J=16Hz,CH2-22)；4.29(m,2H,CH2_27)；4.95(m,2H,H_20)；5.50(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.10(d，1H，J=7Hz，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>實(shí)施例3114-0-[(3_{[((2S，3R)_2_氨基_3_羥基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；0·99(s，3H，CH3_18)；1.13(d，3H，J=6Hz，CH3_30)；1.31(s，3H,CH3-15)；2.36(bs,1H,H-4)；3.38(t，1H，J=6Hz，H-11)；3.58(d，1H，J=6Hz，H-28)；AB-系統(tǒng)(uA=3.84，υΒ=3.77,J=16Hz,CH2_22)；3.89(m,1H,H_29)；4.29(m,2H,CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.12(bd,1H,J=7Hz,H-23)；7.25(m,3H,H-24，25和26)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>實(shí)施例3214-0-[(3_{[((R)_2_氨基_3_羥基)-丙酰氨基]-甲基}_苯氧基)-乙?；鵠-木替林鹽酸化物步驟114-0-[3-羥甲基-苯氧基乙酰基]-木替林在室溫下，向1.42g(56.4mmol)氫化鈉的150mLDMF溶液中力卩入7g(56.4mmol)3-羥甲基-苯酚的80mlDMF溶液。在30°C攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入30g(56.4mmol)截短側(cè)耳素甲苯磺酸鹽的130ml丙酮溶液，室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干燥，再溶于乙酸乙酯，用水萃取3次。有機(jī)相用Na2SO4干燥，再減壓蒸發(fā)至干燥，使用二氯甲烷/甲醇為1002的流動(dòng)相將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.64(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.81(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3_18)；1.34(s，3H，CH3_15)；2.40(s，1H，H_4)；3.41(t,1H,J=6Hz,H-11)；4.40(m,2H,CH2_27)；AB-系統(tǒng)(υΑ=4.74,υΒ=4.62,J=17Hz，CH2-22)；5.04(m，2H，Η-20)；5.08(m,1Η,Η-14)；6.11(dd，1H，J=11禾口18Hz，H—19)，6.73(dd,1H,J=2和8Hz,H_26)；6.80(bs,1H,H-23)；6.92(d,1H,J=8Hz,H-24和26)；7.19(m,1H,H-25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>步驟2:14-0-[(3-甲磺酰氧基甲基-苯氧基)_乙?；鵠-木替林向含有23g(47.5mmol)14-0-[3-羥甲基-苯氧基乙?；鵠-木替林的400ml干燥THF溶液中加入8.88ml(80.8mmol)N-甲基嗎啉以及催化劑量的4-二甲基氨基吡啶，在+4°C加入14.42g(82.8mmol)甲磺酸酐的80ml干燥THF溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水后，將混合物用乙酸乙酯萃取，然后有機(jī)相用水和鹽水洗數(shù)次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，并使用二氯甲烷/甲醇為1001的流動(dòng)相在硅膠上進(jìn)行層析。1H-NMR(400MHz,DMS0,δ，ρρπι，特征信號(hào)):0·64(d，3Η，J=7Hz，CH3_16)；0.81(d,3H，J=7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3-18)；1.34(s，3H，CH3_15)；2.40(bs，1H，H_4)；3.20(s,3H,CH3-28)；3.39(t,1H,J=6Hz,H-11)；AB-系統(tǒng)(υΑ=4.76,υΒ=4.68,J=16Hz,CH2-22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J=2禾口IlHz；J=2禾口18Hz，H_20)；5.60(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.11(dd,1H,J=11禾口17Hz,H-19)；6.92(dd,1H,J=2和8Hz,H-26)；6.98(d,1H,J=2Hz,H-23)；7.03(d,1H,J=8Hz,H-24)；7.31(t,1H,J=8Hz,H-25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>步驟314-0-[(3-疊氮基甲基-苯氧基)-乙?；鵠-木替林向含有8.14g(14.5mmol)14-0-[(3-甲磺酰氧基甲基-苯氧基)_乙?；鵠-木替林的80mlDMF溶液中加入3.77g(58mmol)NaN3。所得懸濁液在50°C攪拌4.5小時(shí)，在室溫下放置過(guò)夜。加入水和乙酸乙酯，并且有機(jī)相用水和鹽水洗數(shù)次。減壓濃縮后，使用CH2Cl2/MeOH為1001的流動(dòng)相將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行柱層析。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.64(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.81(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3_18)；1.33(s，3H，CH3_15)；2.41(bs，1H，H_4)；3.41(t,1H,J=6Hz,H-11)；4.38(m,2H,CH2_27)；AB-系統(tǒng)(υΑ=4.74,υΒ=4.68,J=17Hz，CH2-22)；5.03(m，2H，H-20)；5.60(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.11(dd，1H，J=11和18Hz，H-19)；6.88(dd,1H,J=2和8Hz,H_26)；6.90(bs,1H,H_23)；6.95(d,1H,J=8Hz，H-24)；7.29(t,1H,J=8Hz,H_25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>步驟414-0-[(3-氨甲基-苯氧基)-乙酰基]-木替林鹽酸化物將5.6g(llmmol)14-0-[(3-疊氮基甲基-苯氧基)-乙?；鵠-木替林溶于170mlTHF溶液中，加入5.Ig林德樂(lè)催化劑，然后將反應(yīng)混合物氫化30分鐘。將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮，使用CH2Cl2/MeOH為101的流動(dòng)相將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行柱層析。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.64(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.81(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3_18)，1.34(s，3H，CH3_15)；2.40(bs，1H，H_4)；3.42(t,1H,J=6Hz,H-11)；3.64(s，2H，CH2_27)；AB-系統(tǒng)(υΑ=4.69,υΒ=4.62,J=17Hz,CH2-22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J=2禾口IlHz;J=2禾口18Hz,H_20)；5.60(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.ll(dd，lH，J=11禾口18Hz,H-19)；6.70(dd,1H,J=2禾口8Hz；H-26)；6.86(d,1H,J=2Hz,H_23)；6.89(d,1H,J=8Hz,H-24)；7.16(t,1H,J=8Hz,H_25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>通過(guò)將125mg14_0_[(3_氨甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林溶于3mlCH2Cl2并加入2ml鹽酸飽和的Et2O可得到鹽酸化物。45分鐘后，將反應(yīng)物減壓蒸發(fā)至干燥。步驟5:14-0-[(3-{[((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基)_丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林向300mg(0.62mmol)14-0-[(3-氨甲基-苯氧基)-乙?；鵠-木替林的6mlTHF溶液中加入207mg(0.96mmoDBOC-D-脯氨酸以及198mg(0.96mmol)DCC和75mg(0.62mmol)DMAP。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾掉形成的沉淀物，將濾液減壓蒸發(fā)至干燥。使用二氯甲烷/甲醇為1004的流動(dòng)相將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.64(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.81(d，3H，J=7Hz,CH3_17)；1.05(s，3H，CH3_18)；1.34(s，3H，CH3_15)；1.37(s，9H，CHs-30)；2.40(bs,1H,H-4)；3.41(t，1H，J=6Hz，H-ll)；3.56(m,2H,CH2_29)；3.98(m,1H,H-28)；ABX-系統(tǒng)(uA=4.26，υB=4.19，Jab=16Hz，Jax=6Hz，Jbx=6Hz，CH2_27)；(AB-系統(tǒng)(υΑ=4.68,υΒ=4.64,J=17Hz,CH2_22)；5.01和5.07(2xdd,2H,J=2禾口IlHz;J=2禾口18Hz,H-20);5.61(d，lH，J=8Hz,H-14)；6.12(dd,1H,J=11禾口18Hz,H-19)；6.72(dd,1H,J=2和8Hz,H_26)；6.79(bs,1H,H_23)；6.83(d,1H,J=8Hz，H-24)；7.16(t,1H,J=8Hz,H-25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>步驟614-0-[(3-{[((R)_2_氨基_3_羥基)-丙酰氨基]-甲基}_苯氧基)-乙酰基]-木替林鹽酸化物將173mg(0.28mmol)14-0-[(3-{[((R)-2-叔丁氧基羰基氨基_3_羥基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-木替林溶于2ml二氯甲烷中，加入5ml鹽酸飽和的Et20。將反應(yīng)物在室溫下放置3小時(shí)并減壓蒸發(fā)至干燥。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·64(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.81(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.05(s，3H，CH3_18)，1.35(s，3H，CH3_15)；2.40(bs，1H，H_4)；3.41(t，lH，J=6Hz，H-ll)；3.76(m，2H，CH2_29)；3.84(dd，1H，J=4和6Hz，H-28)；ABX-%統(tǒng)(υA=4.32，υΒ=4.26，Jab=16Hz，Jax=6Hz，Jbx=6Hz，CH2_27)；AB-系統(tǒng)(υΑ=4.71，υΒ=4.62，J=17Hz，CH2-22)；5.01和5.07(2xdd,2H,J=2禾口IlHz;J=2禾口18Hz,H-20)；5.60(d,1H,J=8Hz，H_14)；6.11(dd,1H,J=11和18Hz，H_19)；6.76(dd,1H,J=2和8Hz，H-26)；6.84(bs，1Η，Η-23)；6·87(d，1H，J=8Hz，H-24)；7.21(t，1H，J=8Hz，H-25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>下列化合物以類似的方式制備實(shí)施例3314-0-[(3_{[((R)-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.63(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.81(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.05(s，3H，CH3_18)，1.34(s，3H，CH3_15)；2.40(bs，1H，H_4)；3.18(m，2H，CH2_31)；3.41(d，1H，J=6Hz，H-ll)；4.18(m，1H，H-28)；4.28(m,2H,CH2_27)；AB-系統(tǒng)(uA=4.72，uB=4.63，J=17Hz,CH2_22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J=2和IlHz;J=2禾口18Hz,H-20)；5.60(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.ll(dd，lH，J=11禾口18Hz,H-19)；6.77(dd,1H,J=2和8Hz；H-26)；6.83(bs,1H,H_23)；6.86(d,1H,J=8Hz，H-24)；7.22(t,1H,J=8Hz,H_25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>實(shí)施例3414-0-[(3_{[⑶_2_氨基_3_(4_羥基-苯基)_丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)“乙酰基]“木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.63(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.81(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.03(s，3H，CH3_18)；1.34(s，3H，CH3_15)；2.39(bs，1H，H_4)；ABX-系統(tǒng)(υΑ=2.97,υB=2.89，Jab=14Hz，Jax=7Hz，Jbx=7Hz，CH2_29)；3.39(t，1H，J=6Hz，H-ll)；3.92(t，lH，J=7Hz，H_28)；ABX-系統(tǒng)(uA=4·25，uB=4·19,Jab=15Hz，Jax=6Hz，Jbx=6Hz，CH2-27)；AB-系統(tǒng)(υA=4.70,υB=4.62,J=17Hz，CH2_22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J=2禾口IlHz;J=2禾口18Hz,H_20)；5.60(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.ll(dd,1H,J=11禾口18Hz,H-19)；6.65(d，2H，J=8Hz,H_24)；6.68(d，2H，J=8Hz,H-31)；6.76(dd,1H,J=2和8Hz,H_26)；6.79(bs,1H,H_23)；7.00(d,2H,J=8Hz,H_30)；7.17(t，1H,J=8Hz,H-25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>實(shí)施例3514-0-[(3_{[(R)_2_氨基_3_(4_羥基-苯基)_丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)“乙?；鵠“木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·63(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.80(d，3H，J=7Hz，CH3-17)；1.02(s，3H，CH3_18)；1.34(s，3H，CH3_15)；2.40(bs，1H，H_4)；ABX-系統(tǒng)(υΑ=2.96,υΒ=2.88，Jab=14Hz，JAX=7Hz，JBX=7Hz，CH2_29);3.41(t，lH，J=6Hz，H-ll)；3.92(t，1H，J=7Hz，H-28)；4.23(m，2H，CH2_27)；AB-系統(tǒng)(υA=4.71，υB=4.62，J=17Hz,CH2-22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J=2禾口IlHz;J=2禾口18Hz,H_20)；5.60(d,1H,J=8Hz,H-14);6.11(dd，lH，J=11禾口18Hz,H-19)；6.65(d，2H，J=8Hz,H-24)；6.68(d,2H,J=8Hz,H_31)；6.76(dd,1H,J=2和8Hz，H-26)；6.79(bs,1H,H_23)；6.99(d,2H,J=8Hz,H-30)；7.17(t,1H,J=8Hz,H-25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>實(shí)施例3614-0-[(3_{[((R)-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-19，20-二氫木替林鹽酸化物步驟1:14-0-[(3-氨甲基-苯氧基)_乙?；鵠-19，20-二氫木替林將5.3g(10.4mmol)14-0-[(3_疊氮基甲基-苯氧基)-乙?；鵠_木替林溶于160mlTHF溶液中，加入4.Sg林德樂(lè)催化劑，然后將反應(yīng)混合物在室溫下氫化65小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮，使用CH2Cl2/MeOH為101的流動(dòng)相將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·61(t，3H，J=7Hz,CH3_20)；0.64(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.80(d，3H，J=7Hz,CH3-17)；0.84(s，3H，CH3-18)，1.33(s,3H，CH3-15)；2.36(bs，lH，H-4)；3.34(t，1H，J=6Hz，H-ll)；3.64(s，2H，CH2_27)；AB-系統(tǒng)(υΑ=4.71,υΒ=4.62,J=17Hz,CH2~22)；5.58(d,1Η,J=8Hz,H-14)；6.70(dd,1Η,J=2禾口8Hz；H-26)；6.87(bs,1H,H_23)；6.90(d,1H,J=8Hz,H_24)；7.16(t,1H,J=8Hz,H-25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>步驟214-0-[(3-{[((R)-叔丁氧基羰基吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)_乙?；鵠-19，20-二氫木替林向含有300mg(0.62mmol)14_0_[(3-氨甲基-苯氧基)_乙?；鵠-木替林的6mlTHF溶液中加入212mg(0.99mmol)BOC-D-脯氨酸以及204mg(0.99mmol)DCC禾口75mg(0.62mmol)DMAP。將反應(yīng)物在室溫下攪拌12小時(shí)，過(guò)濾掉形成的沉淀物，將濾液減壓蒸發(fā)至干燥。使用二氯甲烷/甲醇為1002的流動(dòng)相將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·61(t，3H，J=7Hz,CH3_20)；0.64(d，3H，J=7Hz，CH3-16)；0.80(d，3H，J=7Hz，CH3_17)；0.84(s，3H，CH3_18)，1.27(bs,9H,CHs-32)；1.39(s，3H，CH3-15)；2.36(bs,1H,H_4)；3.35(2xm,3H,CH2_31禾口H—ll)；4.10和4.26(2xm,3H,CH2_27和H_28)；AB-系統(tǒng)(υΑ=4.70,υΒ=4.60,J=17Hz,CH2~22)；5.58(d,1Η,J=8Ηζ，Η-14)；6.72(m,1Η,Η-26)；6.80(bs,1Η,Η-23)；6.72(bd,1Η,J=8Ηζ,Η-24)；7.17(m,1Η,Η-25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步驟3:14-0-[(3-{[((R)_吡咯烷-2-羰基)_氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-19，20-二氫木替林鹽酸化物將337mg14_0_[(3_{[((R)-BOC-哌啶_2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林溶于2ml二氯甲烷中，加入5ml鹽酸飽和的Et20。將反應(yīng)物在室溫下放置4小時(shí)并減壓蒸發(fā)至干燥。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·61(t，3H，J=7Hz,CH3_20)；0.63(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz,CH3-17)；0.84(s，3H，CH3-18)，1.33(s,3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.18(m，2H，CH2_31)；3.32(t，1H，J=6Hz，H-ll)；4.18(t,1H,J=7Hz，H-28)；4.29(d,2H,J=6Hz,CH2_27)；AB-系統(tǒng)(υΑ=4.74,υΒ=4.63,J=17Hz,CH2-22)；5.58(d,1Η,J=8Hz,H-14)；6.78(dd,1Η,J=2和8Hz；H-26)；6.83(d,1H,J=2Hz,H-23)；6.85(d,1H,J=8Hz,H_24)；7.22(t,1H,J=8Hz,H_25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>下列化合物以類似的方式制備實(shí)施例3714-0-[(3_{[((R)_2_氨基_3_羥基)-丙酰氨基]-甲基}_苯氧基)-乙?；鵠-19，20_.二氫木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·61(t，3H，J=7Hz,CH3_20)；0.63(d，3H，J=7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3_17)；0.84(s，3H，CH3_18)；1.34(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll)；3.77(m，2H，CH2_29)；3.86(m，1H,H-28)；4.29(t，2H，J=6Hz,CH2_27)；AB-系統(tǒng)(υΑ=4.73,υΒ=4.62,J=17Hz,CH2-22)；5·59(d，lH，J=8Ηζ，Η-14)；6.77(dd，1Η，J=2和8Ηζ，Η-26)；6·84(bs，1Η，Η-23)；6.87(d,1Η,J=8Ηζ,Η_24)；7.20(t,1Η,J=8Ηζ,Η_25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>實(shí)施例3814-0-[(3_{[⑶_2_氨基_3_(4_羥基-苯基)_丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-19，20-二氫木替林鹽酸化物1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·61(t，3H，J=7Hz,CH3_20)；0.64(d，3H，J=7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3_17)；0.84(s，3H，CH3_18)；1.33(s，3H，CH3-15)；2.36(bs,1H，H_4)；ABX-系統(tǒng)(uA=2·96，υB=2.88,Jab=15Hz,Jax=7Hz,Jbx=7Hz,CH2-29)；3.34(t，1H，J=6Hz，H-ll)；3.92(t,1H,J=7Hz,H-28)；4.22(m,2H,CH2-27)；AB-系統(tǒng)(ua=4.72，ub=4.62，J=17Hz，CH2-22)；5.58(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.65(d,1H,J=8Hz,H-24)；6.68(d，2H，J=8Hz，H-31)；6.77(dd，1H，J=2和8Hz，H-26)；6.80(bs,1H,H-23)；7.00(d,2H,J=8Hz,H_30)；7.16(t,1H,J=8Hz,H_25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>實(shí)施例39(對(duì)照)14-0-[(3_甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林用類似實(shí)施例1步驟2的方法制備實(shí)施例39。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0·56(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17);0.97(s，3H，CH3_18);1.30(s，3H，CH3_15);2.24(s，3H，CH3-27)；2.35(bs，lH，H-4)；3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll)；AB-系統(tǒng)(υA=3.80，υB=3.73，J=16Hz，CH2-22)；4.94(m，2H，H-20)；5.48(d，1H，J=8Hz，H-14)；6.03(dd，1H，J=11和18Hz，H-19)；6.98和7.23(2xm,4H,芳香-H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>實(shí)施例40(對(duì)照)14-0-[(3-甲基-苯氧基)_乙?；鵠-木替林用類似實(shí)施例32步驟1的方法制備實(shí)施例40。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.64(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.81(d,3H,J=7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3_18)；1.33(s，3H，CH3_15)；2.23(s，3H，CH3-27)；2.40(bs,1H,H_4)；3.41(bs,1H,H-ll)；AB-系統(tǒng)(uA=4.68，υΒ=4.62,J=17Hz，CH2-22)；5.01和5.06(2xd，2H，J=IlHz和18Hz，H-20)；5.60(d，lH，J=8Hz，H-14)；6.ll(dd，lH，J=11禾口18Hz，H-19)；6.67和6.77(2xd，2H，J=7Hz，H_24和26)；6.68(s，1H,H-23)；7.12(t,1H,J=8Hz,H_25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>實(shí)施例41(對(duì)照)14-0-[(3-甲基-苯氧基)_乙?；鵠-19，20-二氫木替林通過(guò)用Pd/C氫化得自實(shí)施例40的產(chǎn)物制備實(shí)施例41。1H-WrGOOMHz,DMS0_d6，δ，ppm,特征信號(hào))0.64(d，3H，J=7Hz,CH3-16)；0.81(d,3H,J=7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3_18)；1.33(s，3H，CH3_15)；2.23(s，3H，CH3-27)；2.40(bs,1H,H_4)；3.41(bs,1H,H-11)；AB-系統(tǒng)(uA=4·68，υΒ=4.62,J=17Hz，CH2-22)；5.01和5.06(2xd，2H，J=IlHz和18Ηζ，Η-20)；5.60(d，lH，J=8Ηζ，Η-14)；6.ll(dd，lH，J=11禾口18Hz，H-19)；6.67和6.77(2xd，2H，J=7Hz，H_24和26)；6.68(s，1H,H-23)；7.12(t,1H,J=8Hz,H_25)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>棘赫·車_繩髓購(gòu)桃_腦棚舌十牛以最小抑制濃度(MIC)表示的抗菌活性是按照CLSI(前NCCLS)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)參考推薦方法進(jìn)行測(cè)定的。實(shí)施例1和其他權(quán)利要求的化合物顯示了良好的抗臨床相關(guān)細(xì)菌性病原體的活性，如金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、粘膜炎莫拉菌和大腸桿菌(見(jiàn)表1)。其體外活性明顯優(yōu)于實(shí)施例39-41中的對(duì)照化合物的體外活性，實(shí)施例1對(duì)表1中至少一種菌株的MIC比實(shí)施例39-41的MIC至少低1倍。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>權(quán)利要求式(I)的化合物其中X為氧或硫，和Y為哌可酸殘基或氨基酸殘基，優(yōu)選天然存在的氨基酸。FPA00001058451100011.tif,FPA00001058451100012.tif2.選自以下的化合物14-0-[(3-{[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((R)-2-氨基-3-甲基)-丁酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((2R，4R)-4-羥基-吡咯烷_(kāi)2_羧基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(3Η-咪唑-4-基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(R)-2-氨基-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[2-(2-氨基-乙酰氨基)-乙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)~乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[2-氨基-乙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)~乙酰基]-木替林，14-0-[(3-{[(S)-2-((S)-2-氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((S)-2-氨基-3-甲基)丁酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，14-0-[(3-{(2-[((R)-吡咯烷-2-羰基)_氨基]_乙酰氨基)_甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((2R，3S)-2-氨基-3-羥基)-丁酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(R)-2,6-二氨基-己酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(R)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(R)-2-氨基-3-氨基甲酰基-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林,14-0-[(3-{[(S)-2,6-二氨基-己酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(S)-2-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰氨基)_4_甲基-戊酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羥基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(S)-2-氨基-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(R)-2-氨基-4-氨基甲?；?丁酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(⑶-1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((2S，4R)-4-羥基-吡咯烷_(kāi)2_羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(⑶-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(⑶-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(S)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((S)-2-氨基-3-羥基)-丙酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((2S，3R)-2-氨基_3_羥基)-丁酰氨基]-甲基}_苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羥基)-丙酰氨基]-甲基}_苯氧基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-木替林，14-0-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，14-0-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-19，20-二氫木替林，14-0-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羥基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙?；鵠-19，20-二氫木替林，14-0-[(3-{[⑶-2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}_苯氧基)_乙酰基]-19，20-二氫木替林。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其為鹽的形式。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。5.治療由微生物介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予需要所述治療的受試者有效量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物。6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療由微生物介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中微生物感染為皮膚或軟組織感染。8.藥物組合物，其包含與至少一種藥用賦形劑組合的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物。9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其還包含另一種藥物活性劑。全文摘要式(I)或式(II)的化合物，其中，X為氧或硫，和Y為哌可酸殘基或氨基酸殘基，優(yōu)選天然存在的氨基酸。文檔編號(hào)A61K31/16GK101801923SQ200880107284公開(kāi)日2010年8月11日申請(qǐng)日期2008年7月11日優(yōu)先權(quán)日2007年7月13日發(fā)明者K·蒂林,W·海爾邁耶申請(qǐng)人:納布里瓦治療股份公司