專利名稱：：用于neramexane的逐步增量包裝和其在治療內(nèi)耳病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物給藥的逐步增量方案(titrationscheme)，其可以迅速安全地達(dá)到有效劑量的1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物同時將副作用最小化。本發(fā)明還涉及一種逐步增量方案，其可以迅速安全地逐步增高劑量以達(dá)到至少兩個不同的適應(yīng)于體重的維持劑量。本發(fā)明還涉及一種用于提供至少兩個不同劑量的1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽)的逐步增量包裝(titrationpackage)0預(yù)計本發(fā)明的逐步增量方案/逐步增量包裝可用于治療各種內(nèi)耳病(包括耳鳴)。
背景技術(shù)：
：內(nèi)耳病是當(dāng)今社會日益嚴(yán)重的問題。這些病癥中最常見的病癥一耳鳴(Tinnitus)通常被稱為“耳中的鳴響”-在無外部聲信號來源的情況下感覺到聲音。耳鳴被定義為"無任何相應(yīng)機(jī)械、震動性活動的情況下，在耳蝸內(nèi)完全由神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動產(chǎn)生的聲音感覺，即像聽覺幻象感覺一樣的耳鳴”(Jastreboff等人，JAmAcadAudiol2000；11(3):162-177)。對個體患者而言，耳鳴可能是可以忍受的或其可能表現(xiàn)為一種阻礙患者睡眠或工作的使人虛弱的病。耳鳴通常與降低的聲音耐受性有關(guān)(即聽覺過敏)。人們對主觀性耳鳴的病理生理學(xué)缺乏了解，耳鳴明確的發(fā)病機(jī)制也未被確定。許多環(huán)境和物質(zhì)誘發(fā)的因素可引起耳鳴。在這些因素中，最經(jīng)常被提到的因素是急性聲創(chuàng)傷、職業(yè)性噪聲、和娛樂音樂。通常，耳鳴似乎是聽覺通路中神經(jīng)元功能障礙的結(jié)果。該功能障礙被較高級的聽覺中樞錯誤地感覺成聲音，其會導(dǎo)致聽覺神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)功能的改變。皮質(zhì)結(jié)構(gòu)不適應(yīng)的功能改變可能會導(dǎo)致興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞間平衡的改變，并可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的耳鳴。在所有情況下，聽覺通路和聽覺皮質(zhì)的潛在的功能失常與前額皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)的活動有關(guān)。多數(shù)情況下(95%)，感覺性耳鳴在本質(zhì)上是完全主觀性的，例如沒有聲信號的物理源可被確定，因此不能在外部被聽到。進(jìn)行身體檢查以排除客觀性耳鳴(例如患者的聲音感覺是由真正的聲波源所引起的，例如來自血管中的湍流的聲音到達(dá)耳蝸)。根據(jù)耳鳴的持續(xù)時間和耳鳴表達(dá)的程度(例如耳鳴的嚴(yán)重性或煩擾)可將耳鳴進(jìn)行分類(McCombe等人，ClinOtolaryngol2001；26(5):388_393禾口Davis等人，EpidemiologyofTinnitus.In:TylerR,編輯·TinnitusHandbook.SanDiego:SingularPublishingGroup；2000.p.1-23)。就耳鳴的影響而言，耳鳴會嚴(yán)重困擾患者，并伴有社會和心理并發(fā)癥。然而迄今為止，還沒有建立能重復(fù)性減少耳鳴和由耳鳴引起的困擾的，超過安慰劑作用的得到確認(rèn)的具體的耳鳴治療方法(Dobie，Laryngoscope1999；109(8)1202-1211；Eggermont等人，TrendsNeurosci2004；27(11):676_682；和Patterson等人，IntTinnitusJ2006;12(2)149-159)。已發(fā)現(xiàn)1-氨基-烷基環(huán)己烷類化合物如neramexane(也被稱作1_氨基_1，3，3，5，5_五甲基環(huán)己烷)可用于治療各種疾病特別是神經(jīng)學(xué)上的疾病(包括阿爾茨海默病和神經(jīng)性疼痛)。例如在U.S.專利No.6，034，134和No.6，071，966中對1-氨基-烷基環(huán)己烷類化合物如neramexane進(jìn)行了詳細(xì)地公開。就1_氨基烷基環(huán)己烷類化合物的化學(xué)變體(chemicalvariation)而言，這些專利的各自主題被引入本文作為參考。人們認(rèn)為1_氨基_烷基環(huán)己烷類化合物如neramexane的治療作用與抑制神經(jīng)細(xì)胞的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體上的過多的谷氨酸鹽的作用有關(guān)，由于這個原因所以可將該化合物列為ηNMDA拮抗劑、或NMDA受體拮抗劑的范疇。還已經(jīng)披露Neramexane顯示出對α9/α10煙堿和5-ΗΤ3受體的活性(Plazas等人，EurJPharmacol.，2007Jul2；566(1-3)11-19)。通過使用適當(dāng)?shù)南蛏现鸩皆黾觿┝科诳杀苊饣驅(qū)⑴c藥物有關(guān)的不良事件減少到最少。因此，對一種可迅速達(dá)到有效劑量同時將副作用最小化的適當(dāng)?shù)闹鸩皆隽糠桨复嬖谝欢ㄐ枨?。此外，對一種使得可以與1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物在一段時間內(nèi)改變劑量的給藥方案相順從的逐步增量包裝也存在一定需求。因為有助于患者順從所示的治療制劑方案，該逐步增量包裝也被稱為“依從性包裝(complianc印ackages)”。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)neramexane可用于治療耳鳴。本發(fā)明人還開發(fā)了一種用于1_氨基_烷基環(huán)己烷衍生物給藥的逐步增量方案，該方案可迅速達(dá)到有效劑量的包含1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的組合物同時將副作用最小化。此外，本發(fā)明人還開發(fā)了一種逐步增量方案，該方案可迅速安全地逐步增高劑量以達(dá)到至少兩個不同的適應(yīng)于體重的維持劑量。而且本發(fā)明人還開發(fā)了一種包含至少兩個不同劑量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物例如neramexane的逐步增量包裝，其可以實現(xiàn)一個適當(dāng)?shù)南蛏现鸩皆黾觿┝科趶亩a(chǎn)生可接受數(shù)量的與藥物有關(guān)的不良事件。該類逐步增量方案/包裝可被適當(dāng)?shù)赜糜谥委煻Q。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種治療內(nèi)耳病例如耳鳴的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)，其中所述的衍生物以一種逐步增量方案進(jìn)行給藥。所述的逐步增量方案可以實現(xiàn)迅速安全地達(dá)到有效劑量。通過這種給藥方式，可將由于1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的給藥所帶來的副作用減少到最少。本發(fā)明另一方面涉及1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)用于生產(chǎn)治療內(nèi)耳病例如耳鳴的藥物的用途，其中所述的藥物按照可實現(xiàn)迅速安全地達(dá)到有效劑量的一種逐步增量方案進(jìn)行給藥。通過這種給藥方式，可將由ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的給藥所帶來的副作用減少到最少。本文所指的藥物是用于根據(jù)本文所公開的逐步增量方案進(jìn)行的給藥的。本文所指的1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物和藥物是用于根據(jù)上述給藥方案所進(jìn)行的給藥的。在一個實施方案中，該衍生物/藥物特別適于提供患者逐步增量方案的各個信息。特定的逐步增量方案的各個信息可以通過由例如各自包裝中或包裝上的信息、劑型和/或包裝說明書和/或患者信息(patientinformation)來提供。特定的給藥方案的各個信息可以通過由例如各自包裝中或包裝上的信息、和/或包裝說明書、和/或患者信息(patientinformation)、以及所提供的劑型的外觀例如藥片形狀或藥品顏色來提供。本發(fā)明另一方面涉及上文所指的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含在四至五周的時間內(nèi)向上逐步增加1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)的劑量以達(dá)到有效劑量。在本發(fā)明另一方面中，該逐步增量方案包含在四至五周的時間內(nèi)向上逐步增加1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)的劑量以達(dá)到每天5至150mg的有效劑量。在本發(fā)明另一方面中，該逐步增量方案包含在四至五周的時間內(nèi)向上逐步增加1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)的劑量以達(dá)到每天50至75mg的有效劑量。在本發(fā)明另一方面中，該逐步增量方案包含每周以25mg或12.5mg的劑量階梯向上逐步增加ι-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物的劑量。在本發(fā)明另一方面中，該1-氨基-環(huán)己烷為neramexane或其可藥用鹽，例如neramexane甲石黃酸鹽。在本發(fā)明另一方面中，該逐步增量方案包含在四個星期的時間內(nèi)逐步增加neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)的劑量以達(dá)到每天50mg的有效劑量并同時將副作用最小化。在本發(fā)明另一方面中，neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)按照如下的時間表來進(jìn)行給藥第一周每日一次，每天12.5mg的劑量；第二周每日二次，其中每次劑量為12.5mg；第三周每日二次，其中一次劑量為12.5mg，另一次劑量為25mg；第四周每日兩次、其中每次劑量為25mg。在本發(fā)明另一方面中，neramexane甲磺酸鹽按照上述的時間表進(jìn)行給藥。如果給予的是另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)，則也可以使用等摩爾量的另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)。在本發(fā)明另一方面中，neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)按照如下的時間表來進(jìn)行給藥第一周每日一次，每天12.5mg的劑量；第二周每日二次，其中每次劑量為12.5mg；第三周每日二次，其中一次劑量為12.5mg、另一次劑量為25mg；第四周每日兩次，其中每次劑量為25mg，其中在給予混合劑量的星期中，應(yīng)在第二次的日劑量中給予含較高濃度的劑量。在本發(fā)明另一方面中，neramexane甲磺酸鹽按照上述的時間表進(jìn)行給藥。如果給予的是另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)，則等摩爾量的另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)可能也是適合的。在本發(fā)明另一方面中，該逐步增量方案包含用neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)進(jìn)行治療，該逐步增量方案可以實現(xiàn)在五個星期的時間內(nèi)逐步增加neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)的劑量以達(dá)到每天75mg的有效劑量并同時將副作用最小化。在本發(fā)明另一方面中，neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)按照如下時間表來進(jìn)行給藥第一周每日一次，每天12.5mg的劑量；第二周每日二次，其中每次劑量為12.5mg；第三周每日二次，其中一次劑量為12.5mg、另一次劑量為25mg；第四周每日兩次，其中每次劑量為25mg；五周每日二次，每次劑量為37.5mg。在本發(fā)明另一方面中，neramexane甲磺酸鹽按照此種的時間表進(jìn)行給藥。如果給予的是另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)，則也可以使用等摩爾量的另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)。在本發(fā)明另一方面中，neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)按照如下時間表來進(jìn)行給藥第一周每日一次，每天12.5mg的劑量；第二周每日二次，其中每次劑量為12.5mg；第三周每日二次，其中一次劑量為12.5mg、另一次劑量為25mg；第四周每日兩次，其中每次劑量為25mg；第五周每日二次，每次劑量為37.5mg，其中在給予混合劑量的星期中，應(yīng)在第二次的日劑量中給予含較高濃度的劑量。在本發(fā)明另一方面中，neramexane甲磺酸鹽按照上述的時間表進(jìn)行給藥。如果給予的是另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)，則等摩爾量的另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)可能也是適合的。在本發(fā)明另一方面中，neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)按照如下時間表進(jìn)行給藥第一周每日一次，每天25mg的劑量；第二周每日一次，每天50mg的劑量；任選地和第三周每日一次，每天75mg的劑量。在本發(fā)明另一方面中，neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)以每日一次的改良釋放制劑(modifiedreleaseformulation)形式，按照如下時間表來進(jìn)行給藥第一周每日一次，每次12.5mg的劑量；第二周每日一次，每次25mg的劑量；第三周每日一次，每次37.5mg的劑量；除了上述之外，第四周每日一次，對于體重不超過90kg的患者，每次劑量為50mg，對于體重大于90kg的患者每次劑量為75mg。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案，其中neramexane甲磺酸鹽按照上述的時間表進(jìn)行給藥。如果給予的是另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)，則等摩爾量的另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)可能也是適合的。在本發(fā)明另一方面中，包含neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)的組合物以每日一次的緩釋制劑形式，按照如下時間表進(jìn)行給藥第一周每日一次，每次25mg的劑量；第二周每日一次，對于體重不超過90kg的患者，每次劑量為50mg，且除了上述之外，對于體重大于90kg的患者每次劑量為75mg。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案，其中neramexane甲磺酸鹽按照上述的時間表進(jìn)行給藥。如果給予的是另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)，則等摩爾量的另一個其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物，或衍生物(如neramexane鹽酸鹽)可能也是適合的。在本發(fā)明另一方面中，所述的內(nèi)耳病至少一種是選自耳鳴、眩暈如陣發(fā)性體位性眩暈(BPPV)、聽力損失、慢性耳痛、外淋巴瘺、繼發(fā)內(nèi)淋巴水腫、迷路炎和前庭神經(jīng)炎、聽神經(jīng)瘤(acousticneurome)、耳毒性(otootxicity)、自身免疫性內(nèi)耳病(AIED)和梅尼爾(氏)病。本發(fā)明還涉及一種治療內(nèi)耳病(例如耳鳴)的逐步增量方案，其可以使一種包含1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽，如neramexane甲磺酸鹽)的組合物迅速地達(dá)到有效劑量同時使副作用減少到最低。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案，其包含在四至五周的時間內(nèi)逐步增加包含I-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽，如neramexane甲磺酸鹽)的組合物的劑量以達(dá)到有效劑量并同時將副作用最小化。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案，其包含在四至五周的時間內(nèi)逐步增加包含I-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽，如neramexane甲磺酸鹽)的組合物的劑量以達(dá)到每天5至150mg的有效劑量并同時將副作用最小化。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案(titrationscheme)，其包含在四至五周時間內(nèi)逐步增加包含1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽，如neramexane甲磺酸鹽)的組合物的劑量以達(dá)到每天50至75mg的有效劑量并同時將副作用最小化。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案，其中該逐步增量方案包含用一種包含neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)的組合物進(jìn)行治療，和該逐步增量方案包含在四個星期的時間內(nèi)逐步增加包含neramexane或其可藥用鹽的組合物的劑量以達(dá)到每天50mg的有效劑量同時將副作用最小化。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案，其中包含neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)的組合物按照如下時間表進(jìn)行給藥第一周每日一次，每天12.5mg的劑量；第二周每日二次，其中每次劑量為12.5mg；第三周每日二次，其中一次劑量為12.5mg、另一次劑量為25mg；第四周每日兩次，其中每次劑量為25mg。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案，其中在給予混合劑量的星期中，應(yīng)在第二次的日劑量中給予含較高濃度的劑量。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案，其中該逐步增量方案包含用包含neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)的組合物進(jìn)行治療，和該逐步增量方案包含在五個星期的時間內(nèi)逐步增加包含neramexane或其可藥用鹽的組合物的劑量以達(dá)到每天75mg的有效劑量并同時將副作用最小化。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案，其中包含neramexane或其可藥用鹽(例如neramexane甲磺酸鹽)的組合物按照如下時間表進(jìn)行給藥第一周每日一次，每天12.5mg的劑量；第二周每日二次，其中每次劑量為12.5mg；第三周每日二次，其中一次劑量為12.5mg、另一次劑量為25mg；第四周每日兩次，其中每次劑量為25mg；第五周每日二次，每次劑量為37.5mg。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量方案，其中在給予混合劑量的星期中，應(yīng)在第二次的日劑量中給予含較高濃度的劑量。本發(fā)明還涉及一種用于治療1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物應(yīng)答情況的逐步增量方案，其提供了迅速達(dá)到有效劑量的包含1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽，如neramexane甲磺酸鹽)的組合物，同時將副作用最小化。本發(fā)明還涉及一種用于提供1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)的逐步增量包裝，其中該1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物例如以至少兩個不同的劑量存在。所述的逐步增量包裝可以按照本文所公開的逐步增量方案用于治療內(nèi)耳疾病。本發(fā)明另一方面涉及一種用于提供至少兩個不同劑量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)的逐步增量包裝，其中該逐步增量包裝包含至少兩組同樣劑量(likedosage)的劑型，每組包含至少三個單獨的可尋址區(qū)(addressableregion)，各個可尋址區(qū)包含1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)(包括藥片)或通過用1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)(包括藥片)來表示各個可尋址區(qū)。本發(fā)明另一方面涉及一種用于提供一種包含至少兩個不同劑量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)的藥物組合物的逐步增量包裝，其中該逐步增量包裝包含至少兩組同樣劑量的劑型，每組包含至少三個單獨的可尋址區(qū)，各個可尋址區(qū)包含藥物組合物(包括藥片)或用藥物組合物(包括藥片)表示各個可尋址區(qū)。本發(fā)明另一方面涉及這樣一種逐步增量包裝，其中所述的在各個組中的至少三個的單獨的可尋址區(qū)基本上沿至少一個水平線(定義為“行”)排列或基本上沿至少一個垂直線(定義為“列”)排列。本發(fā)明另一實施方案涉及這樣一種逐步增量包裝，其中所述的至少兩組同樣劑量的劑型的至少三個的可尋址區(qū)可通過至少一種選自如下組或其任意組合的方法來彼此區(qū)分顏色和/或底紋和/或印記來突出，在可尋址區(qū)的位置提供一個泡罩包裝；提供印凹痕/印凸痕(indentation/elevation)；提供不同的材料或梯度材料、提供小袋或泡罩或其它可以想象的保護(hù)外殼用于1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲石黃酸鹽)。本發(fā)明另一實施方案涉及這樣一種逐步增量包裝，其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)為固體。本發(fā)明另一實施方案涉及這樣一種逐步增量包裝，其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)為一種選自片劑、小藥片(tabloids)、丸劑、含片、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、微粒劑、成型體(shapedbodies)、或丹劑的固體劑型。本發(fā)明另一實施方案涉及這樣一種逐步增量包裝，其中以不同的三組或更多組的同樣劑量的劑型，包括不同的四組或更多組的同樣劑量的劑型來提供三個或更多的劑量。本發(fā)明另一實施方案涉及這樣一種逐步增量包裝，其中各個組的同樣劑量的劑型包含至少五個可尋址區(qū)(例如7個可尋址區(qū)或14個可尋址區(qū))。本發(fā)明另一實施方案涉及這樣一種逐步增量包裝，其包含兩個或更多個不同服用量(doses)/劑量(dosages)的1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)，其中對于這至少兩個不同劑量來說，該衍生物的化學(xué)性質(zhì)是相同的，而該衍生物的量在這兩個不同的劑量間變化。本發(fā)明另一實施方案涉及這樣一種逐步增量包裝，其中該逐步增量包裝可以逐步向上增加或向下遞減(down-titration)該1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)的劑量，直到達(dá)到某一最終劑量水平為止。本發(fā)明另一實施方案涉及一種逐步增量包裝，其包含至少一組包含1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)的同樣劑量的劑型和至少一組包含安慰劑的次要組。本發(fā)明另一實施方案涉及一種如上文所定義的逐步增量包裝，其中該逐步增量包裝提供了治療ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物應(yīng)答情況和提供了迅速達(dá)到有效劑量的包含1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽如neramexane甲磺酸鹽)的組合物，同時將副作用最小化。附圖的簡要說明圖1-4所示為實施例3中所述的逐步增量包裝。圖5-6所示為實施例4中所述的逐步增量包裝。圖7所示為實施例5中所述的逐步增量包裝。圖8所示為實施例6中所述的逐步增量包裝。圖9所示為實施例7中所述的逐步增量包裝。本發(fā)明的詳細(xì)說明本文所用術(shù)語“內(nèi)耳病”非限制性地包括耳鳴、眩暈如陣發(fā)性體位性眩暈(BPPV)、聽力損失(包括亞適應(yīng)癥在內(nèi))如聲創(chuàng)傷、噪音誘發(fā)的聽力損失、感覺神經(jīng)性聽力損失、混合性聽力損失、非指定性的聽力損失、耳毒性聽力損失(耳毒性)、藥物造成的聽力損失、環(huán)境化學(xué)藥品誘發(fā)的聽力損失、癌癥誘發(fā)的聽力損失、手術(shù)引起的聽力損失、輻射誘發(fā)的聽力損失、感染引起的聽力損失、突然性(自發(fā)性)聽力損失、聽覺處理障礙、和老年性耳聾、夕卜淋巴瘺、繼發(fā)性內(nèi)淋巴水腫、迷路炎和前庭神經(jīng)炎、聽神經(jīng)瘤、自身免疫性內(nèi)耳病(AIED)、慢性耳痛、以及梅尼埃爾氏病。噪音誘發(fā)的聽力損失可由急性或慢性條件所引起。長期暴露于過度噪音中是引起噪音誘發(fā)的聽力損失比較常見的原因；然而該類聽力損失還可能由極大的聲音引起。感覺神經(jīng)性聽力損失是由于內(nèi)耳感覺遲鈍或聽覺神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的緣故。感覺神經(jīng)性聽力損失可能是由耳蝸科爾蒂(Corti)器上的毛細(xì)胞異常所引起的。耳毒性聽力損失可由會損傷耳朵的藥物引起(即藥物引起的聽力損失)。這類藥物包括化療(即抗腫瘤或抗癌)藥物(如順鉬)、氨基糖苷類(如慶大霉素)、利尿藥(如布美他尼)、水楊酸鹽類(如阿司匹林)、奎寧、NSAIDS、和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。環(huán)境化學(xué)藥品誘發(fā)的聽力損失可能由會損傷耳朵的藥物(即環(huán)境化學(xué)品)引起(如亞硝酸丁酯、汞或甲苯)。癌癥誘發(fā)的聽力損失可由中耳中的腫瘤以及其它涉及耳和/或腦的癌癥引起。手術(shù)引起的聽力損失可能發(fā)生在耳科或非耳科手術(shù)后；然而，并不清楚此類聽力損失的相關(guān)機(jī)制。輻射誘發(fā)的聽力損失輻射誘發(fā)的聽力損失可能是由有意(例如放射治療)或無意地暴露于射線所引起的。感染引起的聽力損失可能由涉及內(nèi)耳和聽覺神經(jīng)的感染以及涉及中耳的感染所引起。此外，其它類型的一些感染(例如腮腺炎、萊姆病、腦膜炎、皰疹病毒感染、真菌感染、細(xì)菌感染、AIDS/和肺結(jié)核)也可能會導(dǎo)致聽力損失。老年性耳聾似乎部分地與噪聲暴露有關(guān)，其特征在于基底膜變硬，毛細(xì)胞、striavasularis、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、和耳蝸神經(jīng)核退化。本文所用術(shù)語“耳鳴”非限制性地包括主觀和客觀性耳鳴和急性、亞急性和慢性形式(的耳鳴)的所有表現(xiàn)。其還包括耳蝸性耳鳴以及與聽力損失或輕度聽力損失有關(guān)的耳鳴。本文所用的術(shù)語“受試者”包含包括動物和人的哺乳動物。術(shù)語1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物在本文被用來描述1-氨基-烷基環(huán)己烷化合物或從1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生的化合物，例如1-氨基-烷基環(huán)己烷的可藥用鹽。該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物還可被稱作“1-氨基環(huán)己烷衍生物”。本發(fā)明所述的1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物可用通式(I)來表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m_NR8R9其中n+m=0，l，或2其中R1到R7獨立地選自由氫和C^6烷基組成的組，其中R8和R9獨立地選自由氫和Cp6烷基組成的組或一起代表低級_亞烷基_(CH2)x-其中χ是2至5(含)，和其光學(xué)異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、及可藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明，所用的1-氨基_烷基環(huán)己烷類化合物的非限制性實例包括1-氨基-1，3，5-三甲基環(huán)己烷，I-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1(順式)，3(順式)，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1,3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷(neramexane),1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-順式-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基_(1S，5S)順式-3-乙基_1，5，5_三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基_(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-環(huán)己烷，^(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，3，3，5，5-四甲基環(huán)己基甲基胺，1氨基-1，3，3，5(反式)_四甲基環(huán)己烷(軸向氨基)，3-丙基-1，3，5，5-四甲基環(huán)己胺半水合物，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)_三甲基_3(順式)_丙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，順式-3-乙基-1(反式)_3(反式)-5-三甲基環(huán)己胺，1-氨基-1，3(反式)_二甲基環(huán)己烷，1，3，3_三甲基-5，5_二丙基環(huán)己胺，1-氨基-1-甲基_3(反式)_丙基環(huán)己烷，1-甲基_3(順式)_丙基環(huán)己胺，1-氨基-1-甲基_3(反式)_乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基_5(順式)_乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基_5(反式)_乙基環(huán)己烷，順式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，反式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5.5_五甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基環(huán)己烷，N，N-二甲基-1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基環(huán)己烷，2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)乙胺，2-甲基-l-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)丙基_2_胺，2-(1，3，3，5，5_五甲基環(huán)己基)_乙胺半水合物，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)~吡咯烷，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3(順式)，5(順式)_三甲基環(huán)己烷，1-氨基_(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，1-氨基_(1S，5S)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(順式)_異丙基-環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-異丙基-環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基_3(順式)_乙基-環(huán)己烷，I-氨基-1-甲基_3(順式)_甲基-環(huán)己烷，1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-(l，3，5-三甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N_[l，3(反式)，5(反式)_三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N_[l，3(順式)，5(順式)_三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N－(1，3，3，5，5_五甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，5，5-三甲基_3，3-二乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3-三甲基-順式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N_[(1S，5S)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3-三甲基-反式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N_[(1R，5S)反式-5-乙基，3，3-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(l-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，^(1-丙基_3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，^(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，和其光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、其可藥用鹽、及混合物。在U.S專利No.6，034，134和No.6，071，966中對1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如11吐￡1111^￡1116，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷)進(jìn)行了公開。根據(jù)本發(fā)明可使用以可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、軛合物、和前體藥物中任意一種形式存在的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane)，本說明書中所指的任何1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane)應(yīng)理解為也指該類鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、軛合物、和前體藥物。可藥用鹽非限制性地包括酸加成鹽，如與鹽酸、甲磺酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、和2-乙酰氧基苯甲酸所成的鹽。所有這些鹽(或其它類似鹽)可通過常規(guī)的方法來進(jìn)行制備。如果其為無毒的并且不明顯干擾所需的藥理活性，則該鹽的性質(zhì)并不是關(guān)鍵的。術(shù)語“類似物”或“衍生物”在本文是在常規(guī)藥學(xué)意義上被使用的，是指其結(jié)構(gòu)類似于參考分子(如neramexane)，但已以一種定向和可控的方式對其進(jìn)行了修飾的一種分子，以使參考分子上的一個或多個特定的取代基被另外的取代基所取代，從而產(chǎn)生一種在結(jié)構(gòu)上類似于參考分子的分子。合成和篩選類似物(例如使用結(jié)構(gòu)和/或生物化學(xué)分析)來鑒別已知化合物略加修飾后的版本(該版本可能具有改良的或有偏的特性(如對具體靶向的受體類型的較高效價和/或選擇性，更大地穿透哺乳動物血腦屏障的能力，較少的副作用等))，是藥物化學(xué)領(lǐng)域中一種已知的藥物設(shè)計方法。本文所用的術(shù)語“治療”意思是減輕或緩解受試者疾病或情況的至少一種癥狀。在本發(fā)明的意思中，術(shù)語“治療”還表示阻止、延遲發(fā)作(即疾病臨床表現(xiàn)之前的時期)和/或降低疾病發(fā)展或惡化的風(fēng)險。用于劑量或量的術(shù)語“治療有效的”是指在對有此需要的哺乳動物給藥時化合物或藥物組合物的量足以能夠產(chǎn)生所需的活性。與本發(fā)明1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物連接的所用短語“可藥用的”是指分子實體和例如藥物組合物的其它成分是生理可耐受性的，并且在向哺乳動物(例如人類)給藥時通常不會產(chǎn)生不良反應(yīng)。通常本文所用的術(shù)語“可藥用的”是指被管理機(jī)構(gòu)所認(rèn)可的，或在普遍公認(rèn)的用于哺乳動物尤其是人的藥典中列出的。用于本發(fā)明藥物組合物的術(shù)語“載體”是指與活性化合物(例如neramexane)一起被給藥的稀釋劑、賦形劑，或介質(zhì)。該藥物載體可以是無菌液體，如水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、和油類，包括石油、動物、植物或合成來源的那些油類如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。此類載體還可以是固體，例如在下文W066]中所述的輔料。A.R.Gennaro^t“Remington'sPharmaceuticalSciences"20thIKΦX^iSξ^WM^Wu體進(jìn)行了描述。術(shù)語“約”或“大約”通常是指在給定值或給定范圍的20%以內(nèi)，可選擇地在10%以內(nèi)，包括5%以內(nèi)。術(shù)語"逐步增量方案"是指一種如本文所討論的治療方法，其中患者接受疾病或病癥的治療，其中至少兩個不同劑量的一個或多個1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物例如以用于治療此類病癥的藥物組合物的形式，以一種分步的方式、每天一次或每天多次的被給藥，并且其中較低的劑量在治療中較早地被施用，較高的劑量在隨后的治療周內(nèi)被施用。任選的，在那些在同一天給予不同劑量的治療周中，該逐步增量方案可以在早上提供較低劑量的給藥，在晚上提供較高劑量的給藥，從而在一天最有成效的時間內(nèi)最大程度的減少藥物造成的副作用。該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane如neramexane甲磺酸鹽)或包含該化合物的藥物組合物，按照本發(fā)明所述的逐步增量方案可用于內(nèi)耳病的治療中。在一個實施方案中，該衍生物和/或藥物組合物(藥物)適合用于或經(jīng)過適當(dāng)?shù)刂苽浔挥糜诒疚乃_的特定的給藥方案中。為此目的，包裝和/或包裝說明書和/或患者信息和/或劑型本身可以含有相應(yīng)信息。本發(fā)明的活性成分(例如neramexane，如neramexane甲磺酸鹽)或組合物可用于生產(chǎn)治療耳鳴的藥物，其中所述的藥物適合或被適當(dāng)?shù)刂苽溆脕磉M(jìn)行如本文公開的特定的給藥。為此目的，包裝說明書和/或患者信息可以含有相應(yīng)信息。術(shù)語“逐步增量包裝”是指可提供至少一個1-氨基-烷基環(huán)己烷化合物的至少兩個劑量(服用量)的任何襯底(substrate)、容器或包裝。該劑量(服用量)可以為相同或者不同。當(dāng)其按照本發(fā)明所述的逐步增量方案被用于例治療內(nèi)耳病時，該包裝包含有關(guān)1-氨基-烷基環(huán)己烷增量法的信息?？梢酝ㄟ^包裝中或包裝上的包裝說明書/包裝內(nèi)的用戶信息和/或通過劑量本身例如通過使用不同外觀，如用于不同劑量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的不同形狀和/或顏色來提供所述信息。提供在一個逐步增量包裝內(nèi)的兩個(化學(xué)上)不同的藥物組合物(特別是關(guān)于其單一活性成分)在形式上相同的量也屬于本發(fā)明“提供兩個不同的劑量”的范圍。在一個實施方案中，該逐步增量包裝可以是能夠容納和/或固定該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的任何包裝，例如以一種在單獨的可尋址區(qū)(其為包裝的一部分)上的任何可以想象的形式的藥物組合物的形式。該“可尋址區(qū)”應(yīng)該是可由包裝的使用者識別出來的。在本發(fā)明的上下文中，“組”是指二維或三維襯底上排列著的任何類型的三個或更多個可尋址區(qū)的任何排列。在本發(fā)明的上下文中，“可尋址區(qū)”應(yīng)被理解為是指二維或三維襯底上的某一組的一部分并且該逐步增量包裝的使用者可以重復(fù)地將其與任何其它的可尋址區(qū)區(qū)別出來的任何區(qū)域。在一組內(nèi)和/或兩組間的兩個鄰近的可尋址區(qū)可以是互相完全分離的，即互相并不重疊和/或接觸。根據(jù)本發(fā)明，對如何使兩個不同的可尋址區(qū)成為可尋址的/可識別的并沒有進(jìn)行限制。這些可尋址區(qū)可通過至少一種選自如下組或其任意組合的方法來彼此區(qū)分用顏色和/或底紋和/或印記來突出，在可尋址區(qū)的位置提供一個泡罩包裝然后該泡罩包裝成為可尋址區(qū)；提供印凹痕/印凸痕；提供不同的材料或梯度材料，提供用于1-氨基-烷基環(huán)己烷的小袋或其它可以想象的(亞-)保護(hù)外殼。根據(jù)本發(fā)明，該可尋址區(qū)還可以由可以是一種藥物組合物的形式、可以由固體(包括丸劑、膠囊、片劑、錠劑或含片)的形式存在的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽)來確定，其直接或間接地粘在或附著在包裝或其部件上。組的單個可尋址區(qū)可以包含“空白處”(即至少一個可尋址區(qū)不含有藥物組合物)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“行”應(yīng)被理解為是指在一個襯底上的三個或更多個(例如5個或更多個，7個或更多個，10個或更多個)可尋址區(qū)的任何排列，其中所述區(qū)域基本上沿一個水平線排列(假定以頂視圖看所述的行并應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)坐標(biāo)系)。只要可尋址區(qū)的整體集合基本上遵循這樣一種水平模式，則如果可尋址區(qū)的行移動、交錯、偏移或彼此相對稍微移位也是在本發(fā)明的范圍內(nèi)的。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“列”應(yīng)被理解為是指在一個襯底上的三個或更多個(例如5個或更多個，7個或更多個，10個或更多個)可尋址區(qū)的任何排列，其中所述區(qū)域基本上沿一個垂直線排列(假定以頂視圖看該排列并應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)坐標(biāo)系)。只要可尋址區(qū)的整體集合基本上遵循這樣一種縱向模式，則如果可尋址區(qū)的列移動、交錯、偏移或彼此相對稍微移位也是在本發(fā)明的范圍內(nèi)的。根據(jù)本發(fā)明，1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽)的劑型可以是固體制劑(包括膠囊、片劑等)(SlRemington'sPharmaceuticalSciences,20th版，A.R.Gennaro)。本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物可以以半固體、或液體的制劑形式進(jìn)行口服給藥(參見Remington'sPharmaceuticalSciences，20th片反，A.R.Gennaro)。就片劑或膠囊劑形式的固體制劑而言，本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽)可以與無毒的可藥用賦形劑如粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它還原和非還原糖、微晶纖維素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、或二氧化硅、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸鈣等)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥基乙酸鈉)；或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)，著色劑以及調(diào)味劑、明膠、甜味劑、天然或合成的樹膠(如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鹽)、緩沖鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等組合。可以用濃縮糖溶液對該片劑進(jìn)行包衣，該糖溶液可含有例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石、二氧化鈦等。此外，可以用溶解于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中的聚合物來對該片劑進(jìn)行包衣。在具體的實施方案中，neramexane被制成立即釋放(IR)或改良釋放(modified-release)(MR)片劑。立即釋放的固體劑型可在短時期內(nèi)如60分鐘或更短的時間內(nèi)釋放大部分或所有的活性成分，并可能使藥物被迅速吸收(在公開的US申請No.2006/0002999和No.2006/0198884中對1-氨基-烷基環(huán)己烷類化合物如neramexane的立即釋放制劑進(jìn)行了公開，該主題被引入本文作為參考)。改良釋放的固體口服劑型允許活性成分在長時間內(nèi)持續(xù)釋放活性成分以努力在類似的延長時間間隔內(nèi)維持治療有效的血漿水平和/或改變活性成分的其它藥動學(xué)性質(zhì)(在公開的US申請No.2007/0141148中對neramexane改良釋放制劑進(jìn)行了公開，該主題被引入本文作為參考)。例如可將neramexane甲磺酸鹽制備成改良釋放劑型(包括改良釋放片)以提供50mg劑量的neramexane甲石黃酸鹽。就軟明膠膠囊劑而言，可將本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane)例如與植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有活性成分的顆粒，該顆粒使用了上述用于片劑的賦形劑例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠。還可將液體或半固體的藥物填充到硬明膠膠囊中。還可將本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane)引入到例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制成的微球體或微膠囊中(參見例如U.S.專利No.5，814，344；5，100，669和4，849，222；PCT申請No.W095/11010和WO93/07861)。生物相容性的聚合物例如包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚氨基己酸己內(nèi)酯、聚羥丁酸，聚原酸酯類、聚縮醛、聚氫吡喃(polyhydropyrans)、聚腈基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物，可用于實現(xiàn)對藥物的控制釋放。還可使用半固體或液體形式的本發(fā)明1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的制劑。該1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane)可構(gòu)成該制劑重量的0.1至99%，更具體地說可構(gòu)成適合口服給藥制劑重量的0.2至50%。在本發(fā)明一個實施方案中，該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane)是以改良釋放制劑的形式被給藥的。改良釋放劑型提供了一種用來改善病人的依從性和通過減少不良的藥物反應(yīng)發(fā)生率來確保有效安全治療的方法。與立即釋放的劑型相比，改良釋放劑型可以用于延長給藥后的藥理作用，和減少整個劑量間隔期間藥物血漿濃度的變化，從而可消除或減少尖峰。改良釋放劑型可包含用藥物包衣的或含有藥物的片心。然后用藥物分散于其中的修飾釋放聚合物(releasemodifyingpolymer)來對該片心進(jìn)行包衣。該修飾釋放聚合物會逐步分解，并隨著時間的推移釋放藥物。因此，當(dāng)將該組合物暴露于含水環(huán)境即胃腸道中時，該組合物的最外層會有效地減緩和從而調(diào)節(jié)藥物擴(kuò)散通過包衣層。藥物的凈擴(kuò)散速率主要取決于胃液穿透包衣層或基質(zhì)的能力和藥物本身的溶解度。在本發(fā)明另一實施方案中，該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane)被制成一種口服液體制劑。用于口服給藥的液體制劑可采用例如溶液、糖漿劑、乳劑或混懸液的形式，或其可以是在使用前用水或其它適當(dāng)?shù)妮d體被重新配制的干品形式。可將用于口服給藥的制劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐渲埔钥刂苹蜓泳徎钚曰衔锏尼尫?。在PCT國際申請No.PCT/US2004/037026中對1-氨基-烷基環(huán)己烷類化合物如neramexane的口服液體制劑進(jìn)行了描述，將該主題引入本文作為參考。就以液體形式進(jìn)行的給藥而言，本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane)可以與無毒的可藥用惰性載體(例如乙醇、甘油、水)、懸浮劑(例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水的介質(zhì)(例如杏仁油、油酯、乙醇或分級植物油)、防腐劑(例如甲基或丙基-P-苯羥基甲酸酯或山梨酸)等組合。為了使該劑型穩(wěn)定還可加入穩(wěn)定劑如抗氧化劑(BHA、BHT、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)。例如，溶液可含有約0.2%至約20%重量的neramexane，其余的為糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。該類液體制劑任選地可以含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或其它賦形劑。在另一實施方案中，治療有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane)以含有防腐劑、甜味劑、增溶劑、以及溶劑的口服溶液劑的形式被給藥。該口服溶液可包括一種或多種緩沖劑、調(diào)味劑、或其它賦形劑。在另一實施方案中，向該neramexane衍生物的口服液體制劑中加入了薄荷或其它調(diào)味劑。本發(fā)明還提供了一種藥物包裝或試劑盒(kit)，其包含含有1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane)和任選地更多制劑成分的一個或多個容器。在一個具體實施方案中，以口服溶液(2mg/ml)形式提供neramexane，并使用2茶匙容量的注射器(劑量K0RC)來進(jìn)行給藥。每個口腔注射器都有藍(lán)色艙口測量標(biāo)志(bluehatchmarks)，注射器右側(cè)的線條(頂端向下)表示tsp單位，左側(cè)的線條表示ml單位。考慮藥物給藥所采用的精確的給藥方式、給藥直接針對的適應(yīng)癥、受試者所涉及的(情況)(例如體重、健康狀況、年齡、性別等)、和主管醫(yī)師或獸醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗，可通過實驗來確定最佳的治療有效量?？赏ㄟ^在實驗動物上進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)操作，例如通過測定LD5tl(使50%的群體致命的劑量)和ED5tl(對50%的群體治療有效的劑量)來確定本發(fā)明組合物的毒性和治療效果。治療作用和毒性作用的劑量比是治療指數(shù)，其可用LD5tZED5tl之比來表示。優(yōu)選的是顯示出大治療指數(shù)的ι-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物/組合物。本發(fā)明活性化合物在用于人類治療時的適當(dāng)?shù)拿咳談┝?，口服給藥時為大約0.Ol-lOmg/kg體重，胃腸外給藥時為0.OOl-lOmg/kg體重。例如就成人而言，neramexane甲磺酸鹽適當(dāng)?shù)拿咳談┝堪刻?0mg和75mg的劑量。等摩爾量的其它其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構(gòu)體、共軛物、前體藥物或衍生物如neramexane鹽酸鹽也是適合的。本文所指的每日劑量例如可以以每日一次、兩次或三次，每次一或兩個劑量單位的方式進(jìn)行給藥。因此每個劑量單位的適當(dāng)?shù)膭┝靠墒前疵刻焖o的劑量單位數(shù)被分成幾份(例如平均分成幾份)的每日劑量，因此每個劑量單位的適當(dāng)?shù)膭┝客ǔ４蠹s為等于每日劑量或每日劑量的二分之一、三分之一、四分之一或六分之一。因此每個劑量單位的量可以按照本文所述的每日劑量來計算。根據(jù)所選的給藥方案，例如5mg每日劑量可被視為是提供了每個劑量單位的，例如約5mg、2.5mg、l.67mg、l.25mg及0.83mg的劑量單位的劑量。相應(yīng)地每日150mg的劑量對應(yīng)于相應(yīng)給藥方案的每個劑量單位的，例如150mg、75mg、50mg、37.5mg、及25mg的劑量單位的劑量。治療的持續(xù)時間可以是短期的例如幾周(例如8-14周)，或長期的直到主治醫(yī)師認(rèn)為沒有必要再給藥為止。典型制劑實施例借助于常用的溶劑、輔助劑和載體，可將活性成分加工成溶液、片劑、包衣片、膠囊等。可用常規(guī)的壓片技術(shù)來制備適于口服給藥的片劑。給出下面的實施例僅僅為了進(jìn)行說明，而非對其進(jìn)行的限制。制劑實施例1=Neramexane甲磺酸鹽立即釋放片表1-4給出的是12.5,25.0,37.5、及50.Omg劑量的neramexane立即釋放片的組成，其包括活性成分，包衣劑以及其它賦形劑。表1-12.5mgNeramexane甲磺酸鹽薄膜衣片<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表4-50.OmgNeramexane甲磺酸鹽薄膜衣片<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例下述實施例闡明了本發(fā)明而并非是對其范圍進(jìn)行限制。實施例1治療耳鳴的Neramexane的雙盲安慰劑對照試騎本試驗計劃的目的是為了指導(dǎo)臨床試驗以評估neramexane治療耳鳴的有效性。本研究的主要目的是在至少患有中等程度的主觀性耳鳴受試者中將三個不同劑量(25、50或75mg/天)的neramexane甲磺酸鹽劑的有效性、耐受性和安全性與安慰劑進(jìn)行比較。研究設(shè)計在雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑對照、平行組的研究中，在至少受中等程度耳鳴困擾的受試者中對neramexane的有效性進(jìn)行評估。將大約100名患者(完全滿足特定的入選標(biāo)準(zhǔn)且不符合任何一項特定的排除標(biāo)準(zhǔn)的患者)隨機(jī)分入到4個雙盲治療組(25、50、75mg/天neramexane甲磺酸鹽組或安慰劑組)的各個組中，最終總共大約有400名患者。為期16周的雙盲治療期由4周的向上逐步增高劑量期和每天兩次給藥的無變化維持的12周的固定劑量治療期組成。然而如果耐受性差，研究人員可以考慮以25mg/天的量(或安慰劑，各自地)來減少劑量。在治療期之后，是不進(jìn)行積極治療的和伴隨治療限制的4周的隨訪期?？偟膩碚f，該項研究包括七次研究拜訪篩選、基線、在第4、第8、第12、第16、和第20周的末尾的拜訪。(參加者服用neramexane甲磺酸鹽(例如50mg，服用25mg立即釋放片每日二次)或每日兩次服用16周安慰劑。在12周固定劑量的治療期之前的4周的向上逐步增加劑量期的時間內(nèi)，每周以12.5或25mg的量向上逐步增加Neramexane甲磺酸鹽的劑量。緊接治療的是四周的隨訪期。)評估每個患者的預(yù)定訪問時間如下拜訪1(篩選)簽署同意書后，對受試者進(jìn)行體格檢查和臨床實驗室測試。通過檢查入選/淘汰標(biāo)準(zhǔn)來評估該研究的患者資格。進(jìn)行初始的耳鳴面談。受試者還完成了Tinnitus-BeeintrachtigungS-Fragebogen(TBF-12)(即耳鳴障礙詳細(xì)目錄(TinnitusHandicapInventory)或THI(NewmanCW等人，耳鳴障礙詳細(xì)目錄進(jìn)展(DevelopmentoftheTinnitusHandicaplnventory).ArchOtolaryngolHeadNeckSurg1996;122(2)143-148；NewmanCW等A·PsychometricadequacyoftheTinnitusHandicapInventory(THI)forevaluatingtreatmentoutcome.JAmAcadAudiol1998；9(2):153_160.)德語修訂和驗證版第25項條款的第12項條款(GreimelKV等人，Tinnitus-Beeintrachti-gungS-Fragebogen(TBF-12).Manual.FrankfurtamMain=Swets&ZeitlingerB.V.；2000))、醫(yī)院焦慮抑郁量表-抑郁亞量表(HADS-D)問卷和聽覺過敏(Gerauschiiberempfindlichkeit-Fragenbogen(GtjF))問卷(如果適用)。拜訪2(基線)詢問受試者相伴藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些事件和變化。以回顧評論入選/排除標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)來評估受試者的研究資格。由受試者對試驗程序和允許和禁止的相伴藥物進(jìn)行回顧評論。進(jìn)行初始的耳鳴面談。受試者還完成了TBF-12、HADS-D問卷和GtjF問卷(如果適用)。受試者被收錄入該研究中，并按下述方法配發(fā)研究用藥(安慰劑或neramexane)。拜訪3(第4周)此次拜訪在4周的向上逐步增高劑量期的末尾進(jìn)行。詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些事件和變化。進(jìn)行耳鳴隨訪面談。受試者還完成了TBF-12、HADS-D問卷和GijF問卷(如果適用)。對藥物依從性進(jìn)行評價，并按下述方法配發(fā)接下來的4周的藥物。拜訪4(第8周)此次拜訪在首個4周的固定劑量的雙盲治療期的末尾進(jìn)行。詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些變化。收集血液樣本以測定neramexane的前劑量濃度。進(jìn)行耳鳴隨訪面談。受試者還完成了TBF-12、HADS-D問卷和GtFF問卷(如果適用)。評價藥物依從性，并按下述方法配發(fā)接下來的4周的藥物。拜訪5(第12周)此次拜訪在第二個4周的固定劑量雙盲治療期的末尾進(jìn)行。詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些變化。進(jìn)行耳鳴隨訪面談。受試者還完成了TBF-12、HADS-D問卷和GtjF問卷(如果適用)。評價藥物依從性，并按下述方法配發(fā)接下來的4周的藥物。拜訪6(第16周，治療的末尾)此次拜訪在12周的固定劑量雙盲治療期的末尾進(jìn)行。詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些變化。進(jìn)行臨床實驗室評價。進(jìn)行耳鳴隨訪面談，受試者完成TBF-12、HADS-D問卷和GtTF問卷(如果適用)。還進(jìn)行了純音聽力測驗(空氣傳導(dǎo))。拜訪7(第20周)此次拜訪在最后一次藥物劑量研究之后的4周的隨訪期的末尾進(jìn)行。由受試者對從最后一次拜訪開始的相伴藥物以及不良事件發(fā)生率進(jìn)行回顧評論。進(jìn)行耳鳴隨訪面談，受試者完成TBF-12、HADS-D問卷和GtjF問卷(如果適用)。Neramexane的給藥Neramexane甲磺酸鹽立即釋放片(12.5mg和25mg)和相應(yīng)的安慰劑片以薄膜衣片的形式進(jìn)行給藥。以泡罩盒(blisterboxes)的形式提供藥物(其在拜訪2至拜訪5時被配發(fā))。各個泡罩盒含有供4個治療周使用的4個泡罩卡(blistercard)和1個預(yù)備泡罩卡。通過治療周來確定泡罩卡。每天對泡罩卡中的每日用藥進(jìn)行確定。各個研究日的研究用藥包括4個獨立的藥片。一個泡罩卡包含32片藥片(每天4片共7天，和每天4片共1天的預(yù)備量)。每個患者的一個藥物包裝由5盒組成。將第2盒作為第1盒(向上逐步增高劑量期)的預(yù)備藥品加入，且僅在受試者丟失了第1盒或整盒中的一個泡罩卡時才配發(fā)。在拜訪2(基線，第0天)時配發(fā)研究用藥。每個患者會收到一個泡罩盒，該泡罩盒含有雙盲研究用藥物的5個泡罩卡(包括一個預(yù)備泡罩卡)(即32片藥片)。在配發(fā)研究用藥后開始一天，指導(dǎo)受試者服用2片藥片，每天服用2次(4片/天)，直至其為了下次的研究拜訪(拜訪3)返回時為止。將某些安慰劑片納入該給藥方案，以便在向上逐步增高劑量期內(nèi)確保使那些被分配服用活性藥物的受試者毫無覺察(blinding)。25、50、或75mg/天的固定維持目標(biāo)劑量的給藥從雙盲治療的第五周開始并在整個研究中一直繼續(xù)。在每次隨后的拜訪時(對應(yīng)第4、第8和第12周的末尾的拜訪3、4、和拜訪5)患者會收到供4周使用的、含有5個泡罩卡(含有供直至下次研究拜訪時的治療期使用的雙盲藥物)的另一個泡罩盒。該給藥方案見表6。在整個雙盲治療期內(nèi)，患者應(yīng)以不變的12小時的時間間隔，每天堅持服用2X2片藥物。如果該患者在拜訪4和拜訪6(第8周和第16周)的這天已經(jīng)服用了研究用藥的上午劑量，則不進(jìn)行預(yù)定的采血。該研究人員必須重新配發(fā)足夠量的研究用藥?；颊邞?yīng)以不變的12小時的時間間隔，每天堅持服用2X2片藥物，并返回到拜訪4和拜訪6時間窗上的Neramexane采血的前齊Ll量上。表6-Neramexane甲磺酸鹽的給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>(xx/xx)分別是指以mg計的上午/晚上劑量如果耐受性差，則研究者可考慮通過在早上省略較大的片劑來產(chǎn)生25mg/天的劑量降低，其僅在75mg/天和50mg/天neramexane甲磺酸鹽組中構(gòu)成有效的劑量降低。省略上午劑量的較大的藥片(25mg或安慰劑，各自地)后，則這些患者可繼續(xù)按照時間表進(jìn)行研究，而只是服用一個用作上午劑量的較小的藥片(12.5mg或安慰劑，各自地)和2個用作晚上劑量的不同規(guī)格的藥片(12.5mg、25mg或安慰劑，各自地)。使該劑量一直保持穩(wěn)定直至該項研究結(jié)束。在整個研究期間，應(yīng)指導(dǎo)受試者一直在其個人方便但穩(wěn)定的時間點，如有可能讓其按照不變的12小時給藥間隔(例如6OOh和18OOh或8OOh和20OOh)服用研究用藥。在每次研究拜訪時，研究人員應(yīng)詢問前一天研究用藥的服用時間點。在第4、第8、第12、和第16周的末尾(或提前終止后)，患者應(yīng)返回研究地點并同時帶回他們的含有5個泡罩卡的泡罩盒以評估藥物依從性。療效主要結(jié)果-基線(拜訪2)至終點拜訪(拜訪6，即第16周)的TBF-12總分的改變量在本研究中是主要療效終點(primaryefficacyendpoint)。次要結(jié)果-除終點拜訪外所有基線后拜訪上的TBF-12總分(值和絕對基線改變量)。-第16周至第20周TBF-12總分的改變量(值和絕對改變量)。_所有基線后拜訪上的TBF-12因子分(值和絕對基線改變量，包括第16周至第20周的改變量)。-聽覺過敏問卷GtJF(“Gerauschiiberempfindlichkeits-Fragebogen”)，值和絕對基線改變量(包括第16周至第20周的改變量)，所有基線后拜訪上的總分和因子分(如有聽覺過敏存在)。-臨床綜合印象的改變在比較任何改善(值1，2，3)與無改善(值4，5，6，7)和比較顯著改善(值1，2)與無顯著改善(值3，4，5，6，7)時的反應(yīng)分成二部分后，對耳鳴隨訪面談的第27項進(jìn)行概括。-所有基線后拜訪上的HADS-D總分和抑郁和焦慮量表分(值和絕對基線改變量，及第16周至第20周的改變量)。-所有基線后拜訪上的耳鳴面談值(初始和隨訪)；隨訪面談的第8，9，10，19，20，21，24，25和26項的第16周至第20周的絕對基線改變量和改變量。數(shù)據(jù)分析所有療效分析都是在ITT群體中使用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)法進(jìn)行的。對于靈敏度而言，還進(jìn)行per-protocolset分析和對所觀察的病例進(jìn)行分析。所有的用來檢驗主要療效(確證試驗)和次要療效標(biāo)準(zhǔn)(探索性測試)的統(tǒng)計檢驗，和其它所有用于探索性分析的統(tǒng)計檢驗都是在5%顯著水平下作的雙側(cè)假設(shè)檢驗。對于所有變量而言，都計算標(biāo)準(zhǔn)描述統(tǒng)計學(xué)。使用雙向ANCOVA模型(以治療組和研究中心作為因素和以基線TBF-12總分作為協(xié)變量)來分析TBF-12總分從基線(拜訪2)至第16周的改變量。就次要療效參數(shù)而言，如果適當(dāng)，通過使用雙向ANC0VA(以治療組和研究中心作為因素和以療效參數(shù)的對應(yīng)基線值作為協(xié)變量)的拜訪，來進(jìn)行neramexane與安慰劑的比較。討論該項臨床研究在有效性和安全性方面顯示出滿意的效果。此外，該項研究還表明如表6所示的給藥時間表提供了一個可以接受的與AE有關(guān)的中途退出者的比例(即使是在75mg/天的劑量中)。這些結(jié)果見表7。表7-進(jìn)行最普通治療的患者發(fā)生導(dǎo)致中途退出的不良事件(使用優(yōu)選的術(shù)語)的次數(shù)(EFS)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1在任何治療組的至少2患者上出現(xiàn)EFS=可進(jìn)行安全性評估，N=各個治療組中的患者數(shù)，η=出現(xiàn)導(dǎo)致中途退出的不良事件的治療患者數(shù)百分?jǐn)?shù)以N值為基礎(chǔ)來計算這些調(diào)查結(jié)果顯示如表6所示的給藥時間表或如下面的表8所示的建議給藥時間表把不大于90kg體重的個體逐步增高劑量至50mg/天的目標(biāo)劑量或?qū)τ隗w重>90kg的患者逐步增高劑量至75mg/天考慮在內(nèi)。表8-Neramexane甲磺酸鹽的建議給藥時間表<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在服用了4周的向上逐步增量包裝后，患者可以每天繼續(xù)服用50或75mg維持劑量的neramexane甲磺酸鹽。例如，患者開始neramexane的治療首先是從使用4周的啟動試劑盒(starterkit)(即逐步增量包裝)開始的，然后轉(zhuǎn)為每天兩次服用25或37.5mg藥片(根據(jù)其體重來確定以達(dá)到50或75mg的每日維持劑量)。因此，如表8所示的建議給藥時間表在第5周時考慮了兩個不同的例如適應(yīng)于體重的維持劑量。實施例2治療耳鳴的Neramexane的雙盲安慰劑對照試騎本試驗計劃的目的是為了進(jìn)行臨床試驗以進(jìn)一步評估neramexane治療耳鳴的有效性。本研究的主要目的是在首次發(fā)作，持續(xù)單側(cè)或雙側(cè)主觀性耳鳴受試者中將neramexane甲磺酸鹽劑的有效性、耐受性和安全性與安慰劑進(jìn)行比較。研究設(shè)計在雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑對照、平行組的研究中，在患有耳鳴的受試者中對neramexane的有效性進(jìn)行評估。將完全滿足特定的入選標(biāo)準(zhǔn)且不符合任何一項特定的淘汰標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分入到雙盲治療組中。為期16周的雙盲治療期由4周的向上逐步增高劑量期和無變化維持劑量的12周的固定劑量治療期組成。然而如果耐受性差，研究人員可以考慮以25mg/天的量(或安慰齊U，各自地)來減少劑量。在治療期之后，是不進(jìn)行積極治療的和伴隨治療限制的4周的隨訪期?？偟膩碚f，該項研究包括七次研究拜訪篩選、基線、在第4、第8、第12、第16、和第20周的末尾的拜訪。評估每個患者的預(yù)定訪問時間如下拜訪1(篩選)簽署同意書后，對受試者進(jìn)行體格檢查和臨床實驗室測試。通過檢查入選/淘汰標(biāo)準(zhǔn)來評估該研究的患者資格。進(jìn)行初始的耳鳴面談。受試者還完成了Tinnitus-BeeintrachtigUngS-Fragebogen(TBF-12)(即耳鳴障礙詳細(xì)目錄(TinnitusHandicapInventory)或THI(NewmanCW等人，耳鳴障礙詳細(xì)目錄進(jìn)展(DevelopmentoftheTinnitusHandicaplnventory).ArchOtolaryngolHeadNeckSurg1996;122(2)143-148；NewmanCW等A·PsychometricadequacyoftheTinnitusHandicapInventory(THI)forevaluatingtreatmentoutcome.JAmAcadAudiol1998；9(2):153-160.)德語修訂和驗證版第25項條款的第12項條款(GreimelKV^AjTinnitus-Beeintrachti-gUngS-Fragebogen(TBF-12).Manual.FrankfurtamMain=Swets&ZeitlingerB.V.；2000))、醫(yī)院焦慮抑郁量表-抑郁亞量表(HADS-D)問卷和聽覺過敏(GerauschUberempfindlichkeit-Fragenbogen(GUF)^問卷(如果適用)。拜訪2(基線)詢問受試者相伴藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些事件和變化。以回顧評論入選/淘汰標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)來評估受試者的研究資格。由受試者對試驗程序和允許和禁止的相伴藥物進(jìn)行回顧評論。進(jìn)行初始的耳鳴面談。受試者還完成了TBF-12、HADS-D問卷和GtjF問卷(如果適用)。受試者被收錄入該研究中，并按下述方法配發(fā)研究用藥(安慰劑或neramexane)。拜訪3(第4周)此次拜訪在4周的向上逐步增高劑量期的末尾進(jìn)行。詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些事件和變化。進(jìn)行耳鳴隨訪面談。受試者還完成了TBF-12、HADS-D問卷和GtjF問卷(如果適用)。對藥物依從性進(jìn)行評價，并按下述方法配發(fā)接下來的4周的藥物。拜訪4(第8周)此次拜訪在首個4周的固定劑量的雙盲治療期的末尾進(jìn)行。詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些變化。收集血液樣本以測定neramexane的前劑量濃度。進(jìn)行耳鳴隨訪面談。受試者還完成了TBF-12、HADS-D問卷和GtJF問卷(如果適用)。評價藥物依從性，并按下述方法配發(fā)接下來的4周的藥物。拜訪5(第12周)此次拜訪在第二個4周的固定劑量的雙盲治療期的末尾進(jìn)行。詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些變化。進(jìn)行耳鳴隨訪面談。受試者還完成了TBF-12、HADS-D問卷和GtjF問卷(如果適用)。評價藥物依從性，并按下述方法配發(fā)接下來的4周的藥物。拜訪6(第16周，治療的末尾)此次拜訪在12周的固定劑量雙盲治療期的末尾進(jìn)行。詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些變化。進(jìn)行臨床實驗室評價。進(jìn)行耳鳴隨訪面談，受試者完成TBF-12、HADS-D問卷和GtTF問卷(如果適用)。還進(jìn)行了純音聽力測驗(空氣傳導(dǎo))。拜訪7(第20周)此次拜訪在最后一次藥物劑量研究之后的4周的隨訪期的末尾進(jìn)行。由受試者對從最后一次拜訪開始的相伴藥物以及不良事件發(fā)生率進(jìn)行回顧評論。進(jìn)行耳鳴隨訪面談，受試者完成TBF-12、HADS-D問卷和GtjF問卷(如果適用)。Neramexane的給藥每天進(jìn)行一次Neramexane甲磺酸鹽改良釋放片(12.5mg、25mg、37.5mg、50mg、和75mg)和相匹配的安慰劑片的給藥。以泡罩盒的形式提供藥物(其在拜訪2至拜訪5時被配發(fā))。各個泡罩盒含有供4個治療周使用的4個泡罩卡和1個預(yù)備泡罩卡。通過治療周來確定泡罩卡。每天對泡罩卡中的每日用藥進(jìn)行確定。在拜訪2(基線，第0天)時配發(fā)研究用藥。每個患者會收到一個含有雙盲研究用藥物的5個泡罩卡(包括一個預(yù)備泡罩卡)的泡罩盒。該給藥方案見表9。表9-Neramexane甲磺酸鹽的給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>療效主要結(jié)果-基線(拜訪2)至終點拜訪(拜訪6，即第16周)的TBF-12總分的改變量在本研究中是主要療效終點。次要結(jié)果-除終點拜訪外所有基線后拜訪上的TBF-12總分(值和絕對基線改變量)。-第16周至第20周TBF-12總分的改變量(值和絕對改變量)。_所有基線后拜訪上的TBF-12因素分(值和絕對基線改變量，包括第16周至第20周的改變量)。-聽覺過敏問卷GtiF("Gerauschtiberempfindlichkeits-Fragebogen"),值和絕對基線改變量，包括第16周至第20周的改變量，所有基線后拜訪上的總分和因素分(如有聽覺過敏存在)。-臨床綜合印象的改變在比較任何改善(值1，2，3)與無改善(值4，5，6，7)和比較顯著改善(值1，2)與無顯著改善(值3，4，5，6，7)時的反應(yīng)分成二部分后，對隨訪耳鳴面談的第27項進(jìn)行概括。-所有基線后拜訪上的HADS-D總分和抑郁和焦慮量表分(值和絕對基線改變量，及第16周至第20周的改變量)。-所有基線后拜訪上的耳鳴面談值(初始和隨訪)；隨訪面談的第8，9，10，19，20，21，24，25和26項的絕對基線改變量和第16周至第20周的改變量。數(shù)據(jù)分析所有療效分析都是在ITT群體中使用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)法進(jìn)行的。對于靈敏度而言，還進(jìn)行per-protocolset分析和對所觀察的病例進(jìn)行分析。所有的用來檢驗主要療效(確證試驗)和次要療效標(biāo)準(zhǔn)(探索性測試)的統(tǒng)計檢驗，以及其它所有用于探索性分析的統(tǒng)計檢驗都是在5%顯著水平下作的雙側(cè)假設(shè)檢驗。對于所有變量而言，都計算標(biāo)準(zhǔn)描述統(tǒng)計學(xué)。使用雙向ANCOVA模型(以治療組和研究中心作為因素和以基線TBF-12總分作為協(xié)變量)來分析TBF-12總分從基線(拜訪2)至第15周的改變量。就次要療效參數(shù)而言，如果適當(dāng)，通過使用雙向ANC0VA(以治療組和研究中心作為因素和以對應(yīng)的療效參數(shù)的基線值作為協(xié)變量)的拜訪，來進(jìn)行neramexane與安慰劑的比較。該項臨床研究在有效性和安全性方面顯示出滿意的效果。實施例3治療聽力損失的Neramexane的雙盲安慰劑對照試驗本試驗計劃的目的是為了進(jìn)行臨床試驗以評估neramexane治療聽力損失的有效性。受各種程度聽力損失折磨的患者用neramexane進(jìn)行治療與用安慰劑治療相比，可能在主要結(jié)果(例如聽閾值中的基線的改變量)和次要結(jié)果(例如純音聽力圖上不同頻率下基線的改變量)中會證明有改善。聽閾值可被定義為0.25、0.5、1、2和4kHz試驗頻率下的純音聽閾值的平均值。研究設(shè)計本研究的主要目的是為了研究在治療聽力損失上與安慰劑相比每日劑量直至高達(dá)75mg的neramexane甲磺酸鹽的安全性和有效性。Neramexane的給藥25mgNeramexane甲磺酸鹽改良釋放片和相匹配的安慰劑片以薄膜衣片的形式進(jìn)行給藥。將Neramexane甲磺酸鹽(或安慰劑)的劑量向上逐步增加至75mg的最大日劑量，以25mg的日劑量開始進(jìn)行一周，然后以每周的間隔以25mg為單位逐步增加劑量。治療開始于研究的第一天的晚上。起始日劑量為每個劑量25mg甲磺酸鹽，睡前服用，服用7天。在第8天，將neramexane甲磺酸鹽的每日劑量增加到50mg，再進(jìn)行7天(晚上服用兩片，服用一周)。在15天，將患者的劑量增加至75mgneramexane甲磺酸鹽?；颊呃^續(xù)服用13周neramexane(每日一次3片，晚上服用，服用13周)。不能耐受每天75mg量的患者可以在總的預(yù)定的治療時間余下的時間中將甲磺酸鹽的劑量以25mg至50mg的量進(jìn)行降低。例如，不能耐受75mg劑量的患者可以退回到50mg的劑量。然后要求患者在總的預(yù)定7周治療時間的余下時間中保持50mg的劑量。該給藥方案如表10所示。表IO-Neramexane甲磺酸鹽的給藥2周雙盲向上14周固定劑量雙逐步增高劑量4周隨訪盲期_期___治療組123-1617-20JHBUI-安慰劑0/00/0_0/0__-療效主要結(jié)果-以0.25,0.5、1、2和4kHz下的純音聽力水平閾值的平均值計算的左/右耳聽閾值(dB)的基線改變量次要結(jié)果-以4、6、8和IOkHz下的純音聽閾值的平均值計算的左/右耳的高頻聽力閥值(dB)的基線改變量-純音聽力圖(空氣傳導(dǎo))上個體頻率(聽閾)的基線改變量-應(yīng)答者數(shù)_利克特11點量表上的患者報告結(jié)果(0=聽力沒有問題，10=聽力很成問題)-以聽閾值計的聽力損害的改變量-無頻率聽力損失<20dB-輕度聽力損失20_40dB-中度聽力損失>40_70dB_嚴(yán)重聽力損失>70_95dB-深度聽力損失>95dB數(shù)據(jù)分析所有療效分析都是在ITT群體中使用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)法進(jìn)行的。對于靈敏度而言，還進(jìn)行per-protocolset分析和對所觀察的病例進(jìn)行分析。所有的用來檢驗主要療效(確證試驗)和次要療效標(biāo)準(zhǔn)(探索性測試)的統(tǒng)計檢驗，以及其它所有用于探索性分析的統(tǒng)計檢驗都是在5%顯著水平下作的雙側(cè)假設(shè)檢驗。對于所有變量而言，都計算標(biāo)準(zhǔn)描述統(tǒng)計學(xué)。使用雙向ANCOVA模型(以治療組和研究中心作為因素和以基線聽覺閾作為協(xié)變量)來分析以0.25,0.5、1、2和4kHz下的純音聽力水平閾值的平均值計算的左/右耳聽閾值(dB)的基線改變量。就次要療效參數(shù)而言，如果適當(dāng)，通過使用雙向ANC0VA(以治療組和研究中心作為因素和以療效參數(shù)的對應(yīng)基線值作為協(xié)變量)的拜訪，來進(jìn)行neramexane與安慰劑的比較。neramexane治療組在主要結(jié)果以及次要結(jié)果方面與安慰劑組相比顯示出改善。聯(lián)系下列實施例將更好地理解本發(fā)明范圍內(nèi)包括的逐步增量包裝，這些實施例是被用作解釋，并不是要對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制實施例4圖1-4所示的逐步增量包裝包含兩個完全獨立的實體，下文中稱為“蓋子(cover)”和“插入物(insert)”。該蓋子在圖中沒有顯示。蓋子的外部可以是一個可滑過插入物(1)并基本上與其相配套的套筒，即已折疊的插入物的外部尺寸基本上與蓋子的內(nèi)部尺寸大小相同。該插入物(1)也可以以沒有蓋子的方式存在。如果使用了蓋子，當(dāng)該插入物是完全折疊的，和該逐步增量包裝是適當(dāng)?shù)拈]合著的時候(參見圖3)，則插入物(1)可以被(完全地)容納在蓋子中。在閉合階段，一種包含包裝和不同劑量劑型的試劑盒可以進(jìn)一步包含在一個獨立活頁上的說明書，其中該活頁被放在蓋子和插入物間的空隙中。該活頁還可以(部分地)與插入物(1)或蓋子相連。如圖1所示，插入物(1)包括一個“正方形”的平面中心區(qū)(2)。四個矩形區(qū)域(下文中稱為“折板(flap)”)(3)和⑷與所述的中心平面區(qū)的四個外部邊緣相連。該正方形可用一種塑化紙板材料制成。該正方形不包含任何其它部分，特別是不含泡罩腔?？蓪a(chǎn)品信息印在這個區(qū)域上。在如圖1和2所示的完全未折疊態(tài)的插入物(1)中，四個折板⑶和⑷連接在正方形(2)上，并沿著該正方形的四個外邊(邊緣)的各個長度延伸。該折板可用一種雙層的與正方形相同的材料制成。該折板包含用于存儲所述劑型的泡罩腔(在下文中對其進(jìn)行更詳細(xì)的描述)。所有的折板(3)，(4)都可以沿著第一個預(yù)先折疊的邊(其為上面所述的正方形外部邊)進(jìn)行折疊。兩個相對的折板(4)包含一個在折板區(qū)里面的第二個邊，其也是預(yù)先折疊的。兩組相對的折板的邊之間的交錯距離使得可以折疊該折板并同時可以使通常有幾毫米厚度的泡罩被容納進(jìn)來(參見圖2)。如圖2所示，首先在動作(5)中折疊折板(3)，而折板(4)則在進(jìn)行動作(6)時被折疊到折板(3)的上面。一旦折疊，這些折板就會位于彼此互相垂直的位置，兩個折板(4)這一組在另外一組(兩個(3)的這一組)的上面，這樣就完全覆蓋了中心區(qū)(2)而沒有相同部分伸出(參見圖3和4)。一個折板包含一“行”或“列”泡罩腔，其余的折板包含兩“行”或“列”泡罩腔(泡罩的排列看起來是“行”還是看起來是“列”取決于插入物是朝向哪邊的)，每“行”或“列”分別有多于兩個(例如7個)的泡罩腔(參見圖1)。在插入物的展開階段(圖1和2)，所述的“行”或“列”互相并不接觸，彼此之間是完全相互分開的。該插入物可被標(biāo)記如下含有一行/列(7個水泡罩為一行/列)的折板包含一個印于每個折板上的表示星期數(shù)的標(biāo)記(即“第1周”)，其余的含有兩行/列(每行/列有7個水泡罩)的折板各自包含一個印于每個折板上的表示星期數(shù)的標(biāo)記(即“第2周”至“第4周，，)。相鄰的星期可以沿相鄰的折板排列(即"第1周"的折板緊鄰“第2周”和“第4周”的折板，而“第3周”位于正方形另一個對邊上)。此外，相鄰的星期可以彼此成對相對排列(即"第1周"的折板分別緊鄰"第3周“和"第4周"的折板，而"第2周"位于正方形另一個對邊上)。每行水泡罩(一個星期)可位于一個有色的背景帶上，其中著色可以是劑量越高，灰色/藍(lán)色的陰影越深(即第1周為灰色，第4周為深藍(lán)色)。每個折板還可包含7個為一組的標(biāo)記，該標(biāo)記依次從第"1"至"28"天來排列各個相鄰的水泡罩以表示四個星期的連續(xù)天數(shù)。特別是，一個折板可以有標(biāo)有"第1，2，3，4，5，6，7天"的水泡罩，相鄰的折板可以有標(biāo)有"第8，9，10，11，12，13，14天"的水泡罩等等(參見圖1)。前面所述的標(biāo)記可以存在于折板的內(nèi)側(cè)和外側(cè)(參見圖1和4)。每個折板的外側(cè)可在其外側(cè)的左下角印有1-氨基-烷基環(huán)己烷(例如neramexane甲磺酸鹽)各個劑量的值。實施例5如圖5和6所示的逐步增量包裝包含一個插入物(10)，該插入物實質(zhì)上由一“連串(train)”的2個或更多個(例如4個)可折疊的隔間(compartments)(11)-(14)，即包含泡罩腔的矩形小盒(在這種情況下，每個小盒有7個或14個泡罩腔)組成。該隔間由例如用一種易彎曲的類紙質(zhì)材料制成的鉸鏈型接頭相連(15)。一串上的隔間/小盒(11)至(14)的尺寸與前面的實施例中所討論的折板(3)和(4)的尺寸相當(dāng)。這四個隔間(小盒)形成一“連串”隔間，即第一個隔間可折疊地與第二個隔間相連，第二個隔間可折疊地與第三個隔間相連，第三個隔間可折疊地與第四個隔間相連(參見圖5和6)。在完全展開的狀杰下(圖5)，這四個隔間是彼此齊平地排列的。在完全折疊的狀杰下，這四個小盒子/隔間彼此一個位于另一個上面，形成一個與各個隔間長度和寬度都相同的矩形盒子。在中間階段時，由于在兩個相鄰的隔間之間有可彎曲的連接("鉸鏈")，這四個小盒/隔間可形成一個不同壓縮或擴(kuò)展程度的‘‘M”形(參見圖6)。任選地，附著說明書(15)可以提供有關(guān)信息。每個隔間可以有顯示第幾周(從“第1周”排列至“第4周”)、劑量、以及一周的第幾天的標(biāo)記。此外，組之間增加劑量可以通過在七個水泡罩下面劃出背景色帶來表示，色帶強(qiáng)度從最左邊("第1周")的隔間到最右邊的隔間("第4周")增加。實施例6如圖7所示的逐步增量包裝包含一個分成了四部分的矩形背板(backing)。每個部分由7個(成一行)或14個(成2行，每行7個)泡罩腔組成。每個部分有顯示第幾周(從“第1周”排列到“第4周”)、劑量、以及一周的第幾天的標(biāo)記。實施例7如圖8所示的逐步增量包裝包含一個分成了四部分的環(huán)狀背板。每個部分由7個(成一行)或14個(成2行，每行7個)泡罩腔組成。每個部分有顯示第幾周(從“第1周”排列到“第4周”)、劑量、以及一周的第幾天的標(biāo)記。實施例8如圖9所示的逐步增量包裝包含一個例如用一種易彎曲的類紙質(zhì)材料制成的、可折疊的、被分成四個隔間的背板。第一個隔間可折疊地與第二個隔間相連，第二個隔間可折疊地與第三個隔間相連，第三個隔間可折疊地與第四個隔間相連。每個隔間由7個(成一行)或14個(成2行，每行7個)泡罩腔組成。每個隔間有顯示第幾周(從“第1周”排列到“第4周”)、劑量、以及一周的第幾天的標(biāo)記。ΦΦΦΦΦ并不是要用本文所述的具體實施方案來對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。事實上，除本文所述的那些修改之外本發(fā)明的各種修改對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言都是顯而易見的。該類修改落在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本文引用的所有專利、申請、出版物、實驗方法、文獻(xiàn)、和其它材料都被引入本文作為參考。權(quán)利要求一種治療內(nèi)耳病的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，其中所述的衍生物以一種可提供迅速安全地達(dá)到有效劑量的逐步增量方案的方式被給藥。2.1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物用于生產(chǎn)治療內(nèi)耳病的藥物的用途，其中所述的藥物以一種可提供迅速安全地達(dá)到有效劑量的逐步增量方案的方式被給藥。3.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含在四至五周的時間內(nèi)向上逐步增高ι-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物的劑量。4.如上述任意一項權(quán)利要求所述的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含在四至五周的時間內(nèi)向上逐步增高1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物的劑量以達(dá)到每天5至150mg的有效劑量，或在四至五周的時間內(nèi)向上逐步增高1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的劑量以達(dá)到每天50至75mg的有效劑量。5.如上述任意一項權(quán)利要求所述的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含每周以25mg或12.5mg的劑量階梯向上逐步增加1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的劑量。6.如上述任意一項權(quán)利要求所述的衍生物/用途，其中所述的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物為neramexane或其可藥用鹽。7.如權(quán)利要求6所述的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含在四周的時間內(nèi)向上逐步增高neramexane或其可藥用鹽的劑量以達(dá)到每天50mg的有效劑量。8.如權(quán)利要求6或7所述的衍生物/用途，其中neramexane或其可藥用鹽按照下述時間表進(jìn)行給藥第一周每日一次，每天12.5mg的劑量；第二周每日二次，其中每次的劑量為12.5mg；第三周每日二次，其中一次劑量為12.5mg、另一次劑量為25mg；第四周每日兩次，其中每次劑量為25mg。9.如權(quán)利要求6所述的衍生物/用途，其中neramexane或其可藥用鹽按照下述時間表進(jìn)行給藥第一周每日一次，每天25mg的劑量；第二周每日一次，每天50mg的劑量；和任選地第三周每日一次，每天75mg的劑量。10.如權(quán)利要求6所述的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含在五周的時間內(nèi)向上逐步增高neramexane或其可藥用鹽的劑量以達(dá)到每天75mg的有效劑量。11.如權(quán)利要求6或10所述的衍生物/用途，其中neramexane或其可藥用鹽按照下述時間表進(jìn)行給藥第一周每日一次，每天12.5mg的劑量；第二周每日二次，其中每次劑量為12.5mg；第三周每日二次，其中一次劑量為12.5mg、另一次劑量為25mg；第四周每日兩次，其中每次劑量為25mg；第五周每日二次，每次劑量為37.5mg。12.如權(quán)利要求8或11所述的衍生物/用途，其中在給予混合劑量的星期中，應(yīng)在第二次的日劑量中給予含較高濃度的劑量。13.如權(quán)利要求6至12中任意一項所述的衍生物/用途，其中所述的neramexane可藥用鹽為neramexane甲磺酸鹽。14.如上述任意一項權(quán)利要求所述的衍生物/用途，其中所述的內(nèi)耳病選自耳鳴、眩暈、聽力損失、慢性耳痛、外淋巴瘺、中級內(nèi)淋巴水腫、迷路炎和前庭神經(jīng)炎、聽神經(jīng)瘤(acousticneurome)、耳毒性(otootxicity)、自身免疫性內(nèi)耳病(AIED)和梅尼埃(氏)病。15.一種用于提供至少兩個不同劑量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的逐步增量包裝。16.如權(quán)利要求15所述的逐步增量包裝，其包含至少兩個不同劑量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，其中該逐步增量包裝包含至少兩組同樣劑量的劑型，每組包含至少三個單獨的可尋址區(qū)，并且每個可尋址區(qū)包含所述的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(包括片劑形式)或用所述的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(包括片劑形式)來表示每個可尋址區(qū)。17.如權(quán)利要求15或16所述的逐步增量包裝，其中所述的1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物選自neramexane或其可藥用鹽。18.如權(quán)利要求17所述的逐步增量包裝，其中所述的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物為neramexane甲石黃酸鹽。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物給藥的逐步增量方案，其可以迅速安全地達(dá)到有效劑量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物同時將副作用最小化。本發(fā)明還涉及一種用于提供至少兩個不同劑量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如neramexane或其可藥用鹽)的逐步增量包裝。本發(fā)明的逐步增量方案/逐步增量包裝可用于治療各種內(nèi)耳病(包括耳鳴)。文檔編號A61K31/13GK101801366SQ200880106973公開日2010年8月11日申請日期2008年9月10日優(yōu)先權(quán)日2007年9月12日發(fā)明者B·埃萊斯-倫茨,E·塞勒,H·克呂熱,M·阿爾特豪斯,T·羅森貝格申請人:莫茨藥物股份兩合公司