專利名稱：可成形的生物陶瓷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總地涉及可成形的生物陶瓷，更尤其涉及基于溶膠-凝膠的羥基磷灰
石-明膠生物陶瓷(GEM0S0L)，甚至更尤其地涉及基于氨基二氧化硅的羥基磷灰石_明膠生 物陶瓷(GEMOSIL)。
現(xiàn)有技術(shù)的描述 許多不同的材料已被用于骨置換和骨替換，然而，迄今為止所使用的材料不像天 然骨那么好。這些骨代用品尚不理想，因為它們具有懸殊的機械性質(zhì)并且通常表現(xiàn)出不那 么理想的生物相容性。 在骨置換方面的嘗試使用各種各樣的異質(zhì)材料，但是引起相關(guān)的問題。已被用于 置換骨結(jié)構(gòu)的金屬，諸如不銹鋼和鈦，被發(fā)現(xiàn)與它們被植入或附著的骨的性質(zhì)在機械方面 不匹配。另外，這些材料由于磨粒和浸出離子諸如鎳、鈷、鉻、鋁和釩離子而經(jīng)常引起過敏性 反應(yīng)和炎癥。特氟隆(Teflon)關(guān)節(jié)植入物已被使用，但是當(dāng)用在要求反復(fù)和力量的應(yīng)用 中，諸如被用作頜植入物時，已知發(fā)生碎裂和侵蝕。生物惰性材料諸如氧化鋁和氧化鋯陶瓷 表現(xiàn)出許多與金屬植入物有關(guān)的相同問題。 其它方法已使用許多與在天然骨中被發(fā)現(xiàn)的相同的材料，試圖獲得更可行的和更 耐用的骨置換材料。天然骨是主要由羥基磷灰石晶體和膠原蛋白組成的細胞外基質(zhì)，羥基 磷灰石在體溫下在膠原蛋白上充分礦化。羥基磷灰石/膠原蛋白結(jié)合的強度以及膠原纖維 的質(zhì)量和成熟度對于骨的機械性質(zhì)而言是重要的。因此，這些嘗試中有許多集中于開發(fā)羥 基磷灰石和膠原蛋白的混合物用于骨代用品，然而，膠原蛋白是昂貴的材料，并且膠原蛋白 與羥基磷灰石的反應(yīng)很難控制。這種缺乏控制導(dǎo)致材料具有減少的和/或不一致的機械強 度。 還制備了使用接合劑(cement)和陶瓷材料諸如磷酸鈣的植入物。這些接合劑和 陶瓷克服了上述的許多問題，因為它們可以直接接觸骨并且不表現(xiàn)出許多其它植入物所共 有的反應(yīng)和炎癥。另外，因為這些材料是生物相容的，天然骨材料隨著時間而緩慢地生長進 入植入物。然而，這些接合劑和陶瓷易碎，通常具有較差的抗撓強度，并且在能量吸收方面 較弱。另外，所使用的材料一般很難進行雕刻(sculpt)，產(chǎn)生不規(guī)則缺陷的問題，以及顆粒 從植入位置移動。因此，這些材料尚未被廣泛使用，并且當(dāng)被使用時，一般限于非承重的適 應(yīng)癥。 還使用了天然骨，其為大塊或為組合物的形式，其組成采用了受到高度關(guān)注的骨 粒子的集料。目的是更接近地模擬天然骨和增加植入物的強度。其還保持生物相容性并允 許骨向內(nèi)生長和同化。然而，存在骨組分的收集和可利用性的問題。另外，存在與骨移植物 或組合物有關(guān)的風(fēng)險和并發(fā)癥，諸如感染、病毒傳播、疾病、排斥和其它免疫系統(tǒng)反應(yīng)的風(fēng) 險。 除了骨置換之外，還試圖置換其它的體組織。各種嘗試已使用動物組織來置換人 組織，使用來自體內(nèi)其它部位的組織，或已試圖使用合成材料。這些方法全都具有相關(guān)的缺 陷和缺點。
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因此，仍然需要合成的植入物材料，其重量輕、堅固、成本有效、有彈性，并且提供 高度的生物相容性，同時表現(xiàn)出與周圍的組織和結(jié)構(gòu)的快速同化(integration)。該材料可 用于包括但不限于修復(fù)、置換、模板輔助組織工程學(xué)和其它工程應(yīng)用的應(yīng)用。
概述 本發(fā)明總地涉及新型的復(fù)合生物陶瓷。更具體地說，本發(fā)明涉及基于溶膠-凝膠 的羥基磷灰石_明膠可成形的生物陶瓷及其制備和使用方法。 在一個方面，描述了包含磷酸鈣/明膠-改性的二氧化硅(GEM0SIL)納米復(fù)合物 的可成形的生物陶瓷。 在另一個方面，描述了包含磷酸鈣/明膠_改性的溶膠_凝膠(GEM0S0L)納米復(fù) 合物的可成形的生物陶瓷。 在另一個方面，描述了用在組織工程學(xué)中的制品，其中該制品包含可成形的生物 陶瓷，該可成形的生物陶瓷包含磷酸f丐/明膠-改性的二氧化硅(GEM0SIL)納米復(fù)合物和 /或磷酸鈣/明膠改性的溶膠_凝膠(GEM0S0L)納米復(fù)合物。 在又一個方面，描述了用于置換的制品，其中該制品包含可成形的生物陶瓷，該可 成形的生物陶瓷包含磷酸鈣/明膠_改性的二氧化硅(GEM0SIL)納米復(fù)合物和/或磷酸鈣 /明膠-改性的溶膠-凝膠(GEM0S0L)納米復(fù)合物。優(yōu)選地，置換選自骨置換、牙齒置換、關(guān) 節(jié)置換、軟骨置換、腱置換、和韌帶置換。 在另一個方面，描述了制備可成形的生物陶瓷的方法，所述方法包括
在含水條件下混合氫氧化鈣、磷酸和明膠，產(chǎn)生共沉淀的磷酸鈣_明膠材料；禾口
將至少一種硅烷反應(yīng)物加入到磷酸鈣_明膠材料中，產(chǎn)生磷酸鈣/明膠_改性的 二氧化硅(GEM0SIL)納米復(fù)合物。 在另一個方面，描述了制備可成形的生物陶瓷的方法，所述方法包括
在含水條件下混合氫氧化鈣、磷酸和明膠，產(chǎn)生共沉淀的磷酸鈣_明膠材料；禾口
將至少一種溶膠_凝膠前體加入到磷酸鈣_明膠材料中，產(chǎn)生磷酸鈣/明膠_改 性的溶膠-凝膠(GEM0S0L)納米復(fù)合物。 在另一個方面，描述了制備可成形的生物陶瓷的方法，所述方法包括 在含水條件下混合氫氧化鈣、磷酸和明膠，產(chǎn)生共沉淀的磷酸鈣_明膠材料； 濃縮磷酸鈣_明膠材料以除去過量的水； 將經(jīng)過濃縮的磷酸鈣_明膠材料懸浮在至少一種醇中； 濃縮磷酸鈣_明膠材料以除去過量的醇；禾口 將至少一種硅烷反應(yīng)物加入到磷酸鈣_明膠材料中，產(chǎn)生磷酸鈣/明膠_改性的 二氧化硅(GEM0SIL)納米復(fù)合物。 在另一個方面，描述了制備可成形的生物陶瓷的方法，所述方法包括 在含水條件下混合氫氧化鈣、磷酸和明膠，產(chǎn)生共沉淀的磷酸鈣_明膠材料； 濃縮磷酸鈣_明膠材料以除去過量的水； 將經(jīng)過濃縮的磷酸鈣_明膠材料懸浮在至少一種醇中； 濃縮磷酸鈣_明膠材料以除去過量的醇；禾口 將至少一種溶膠-凝膠反應(yīng)物加入到磷酸鈣-明膠材料中，產(chǎn)生磷酸鈣/明膠-改 性的溶膠-凝膠(GEM0S0L)納米復(fù)合物。
在另一個方面，描述了制備可成形的生物陶瓷的方法，所述方法包括將磷酸 鈣_明膠材料與至少一種硅烷反應(yīng)物反應(yīng)以產(chǎn)生磷酸鈣/明膠-改性的二氧化硅 (GEM0SIL)納米復(fù)合物。 在另一個方面，描述了制備可成形的生物陶瓷的方法，所述方法包括將磷酸 鈣_明膠材料與至少一種溶膠_凝膠反應(yīng)物反應(yīng)以產(chǎn)生磷酸鈣/明膠_改性的溶膠_凝膠 (GEM0S0L)納米復(fù)合物。 又一個方面涉及生物陶瓷，包括植入含有生物陶瓷的制品，其中該生物陶瓷包含 磷酸鈣/明膠_改性的二氧化硅(GEM0SIL)納米復(fù)合物和/或磷酸鈣/明膠_改性的溶 膠-凝膠(GEM0S0L)納米復(fù)合物。 另一個方面涉及骨再生的方法，包括使用磷酸鈣/明膠-改性的二氧化硅 (GEM0SIL)納米復(fù)合物和/或磷酸鈣/明膠_改性的溶膠_凝膠(GEM0S0L)納米復(fù)合物。
另一個方面涉及軟骨再生的方法，包括使用磷酸鈣/明膠_改性的二氧化硅 (GEM0SIL)納米復(fù)合物和/或磷酸鈣/明膠_改性的溶膠_凝膠(GEM0S0L)納米復(fù)合物。
本發(fā)明的其它的方面、特征和實施方案從以下的公開內(nèi)容和隨附的權(quán)利要求書得 以更充分的理解。


圖1是本文描述的可成形的生物陶瓷的實施方案的圖示。
圖2是制備本文描述的生物陶瓷的工藝步驟的流程圖。
圖3是制備本文描述的生物陶瓷的工藝步驟的流程圖。
發(fā)明詳述及其優(yōu)選實施方案 可成形的生物陶瓷據(jù)述可用作用于各種身體應(yīng)用的置換材料。可成形的生物陶瓷 包含經(jīng)過相互混合并基本上均一分散的組合物，該組合物包含羥基磷灰石納米晶體、明膠 纖維和溶膠_凝膠生物陶瓷網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)介于羥基磷灰石_明膠復(fù)合物之間。
如圖1所示，圖1表示本文描述的實施方案，羥基磷灰石納米晶體被包埋進由含硅 的鏈和明膠纖維形成的基質(zhì)內(nèi)。所有的組分基本上分散在復(fù)合物內(nèi)，導(dǎo)致遍及整個復(fù)合物 的相對一致的性質(zhì)。本文定義的"基本上分散"和"基本上均一地分散"相當(dāng)于遍及整個復(fù) 合物的化學(xué)組成的變化低于10%，與在內(nèi)部或在外部取樣無關(guān)，優(yōu)選該變化低于5%，最優(yōu) 選該變化低于2%。 有利地是，本文描述的方法基于溶膠_凝膠過程，其中從溶液合成生物材料在低 溫下進行，例如在室溫下進行，這允許將生物分子和活細胞摻入所述生物材料內(nèi)。溶膠_凝 膠過程是濕法化學(xué)技術(shù)，憑該技術(shù)，化學(xué)溶液經(jīng)歷水解和縮聚反應(yīng)，得到膠體粒子("溶膠") 諸如金屬氧化物。溶膠將形成含有液相的無機網(wǎng)絡(luò)("凝膠")。本文定義的"溶膠-凝膠" 材料包括Si02、 Ti02、 Zr02及其組合。
本文定義的"二氧化硅"相當(dāng)于Si(^。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)明膠可以提供生物活性表面以誘導(dǎo)羥基磷灰石晶體生長。合適的明膠包 括高霜(bloom)明膠和低霜明膠。優(yōu)選使用霜值為約100到約300的明膠。"霜值"是由6 又2/3%的明膠溶液形成的凝膠在l(TC的恒溫浴中保持18小時的強度的量度。最終的生 物陶瓷的性質(zhì)部分地根據(jù)所用明膠的特征的不同而異。明膠可以得自多種不同的動物，包括牛和豬。明膠可從多種含膠原蛋白的身體部分(包括骨和皮膚)提取。明膠可根據(jù)所需 的應(yīng)用被選擇，作為不同的明膠，根據(jù)來源和變性程度而異，根據(jù)所需的機械性質(zhì)或生物活 性水平而異，可為復(fù)合物提供更好的選擇。 一般地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)牛明膠提供用于許多應(yīng)用的更 好的復(fù)合材料。合適的明膠的實例是標(biāo)準(zhǔn)的未經(jīng)調(diào)味的明膠(得自Natural Foods Inc., Canada)。明膠可在使用前被溶解在溶液中，優(yōu)選形成含水溶液。明膠可無需純化或其它制 備性步驟即可使用。 在一個方面，描述了基于溶膠-凝膠的羥基磷灰石-明膠生物陶瓷，其包含羥基磷 灰石納米晶體、明膠和含溶膠_凝膠的材料。在另一個方面，描述了基于二氧化硅的羥基磷 灰石_明膠生物陶瓷，其包含羥基磷灰石納米晶體、明膠和含二氧化硅的材料。
明膠可在用于反應(yīng)混合物前進行改性。優(yōu)選明膠在用作反應(yīng)物之前進行至少部分 磷酸化。例如，明膠可如下被磷酸化將磷酸，磷酸銨((NH4)3P04)，磷酸氫二胺((NH4)2HP04)， 磷酸二氫銨(NH4H2P04)，磷酸一銨(NH4 H2P04)，或其組合(得自化合物供應(yīng)公司，諸如 FisherScientific和Sigma Chemical)加入到明膠溶液中，或可將明膠加入到磷酸溶液 中。相信磷酸化導(dǎo)致并且能夠獲得羥基磷灰石納米晶體的更好的分散和生長。在含有磷酸 化明膠的溶液中，一般存在過量的磷酸以用于隨后的晶體形成和/或生長。
羥基磷灰石納米晶體通過在磷酸和/或明膠纖維上的磷酸化位置與氫氧化f丐之 間的反應(yīng)形成。磷酸化位置通常是羥基磷灰石晶體生長的起始位置，然而，羥基磷灰石晶體 生長還可在溶液中在磷酸與氫氧化鈣組分之間發(fā)生。這些結(jié)晶可通過將它們自身結(jié)合到明 膠分子上的諸如羧基和酰胺基的基團上而生長并將它們自己包埋進明膠基質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)。 一旦 開始，通過將更多的氫氧化鈣和磷酸組分摻入晶體內(nèi)而進行結(jié)晶生長。這一反應(yīng)的產(chǎn)物包 含共沉淀的羥基磷灰石_明膠膠體材料。 氫氧化f丐可得自諸如Fisher Scientific和Sigma Chemical的化學(xué)供應(yīng)公司。然 而，氫氧化鈣還可在包括煅燒(calcining)碳酸鈣的方法中產(chǎn)生，該方法除去二氧化碳以 形成氧化鈣。在煅燒后，氧化鈣水合物形成氫氧化鈣。水合后，可以對氫氧化鈣稱重作為質(zhì) 量檢查。由于氫氧化鈣的反應(yīng)性，氫氧化鈣的迅速降解的趨勢，應(yīng)特別當(dāng)心氫氧化鈣以確保 氫氧化鈣高的質(zhì)量水平。由于對氫氧化鈣的質(zhì)量的關(guān)注，優(yōu)選在即將使用前制備氫氧化鈣。
羥基磷灰石-明膠膠體可被摻入溶膠-凝膠或二氧化硅基質(zhì)中，有或者沒有可除 去的活性填充劑和/或其它添加劑以產(chǎn)生本文描述的可成形的生物陶瓷，如圖2的示意圖 所示。盡管不希望束縛于理論，認為羥基磷灰石_明膠膠體至少部分地溶解在溶膠_凝膠 或二氧化硅基質(zhì)中，產(chǎn)生強結(jié)合。被預(yù)計用于溶膠_凝膠或二氧化硅基質(zhì)的硅烷反應(yīng)物包 括但不限于原硅酸四甲酯(TMOS)，原硅酸四乙酯(TE0S)，3-氨基丙基三甲氧基硅烷，二 [3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]-乙二胺，二 [3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]-乙二胺，甲 基三甲氧基硅烷(MTMS)，聚二甲基硅烷(PDMS)，丙基三甲氧基硅烷(PTMS)，甲基三乙氧基 硅烷(MTES)，乙基三乙氧基硅烷，二甲基二乙氧基硅烷，二乙基二乙氧基硅烷，二乙基二甲 氧基硅烷，二 (3-三甲氧基甲硅烷基丙基)-N-甲基胺，3-(2-氨基乙基氨基)丙基三乙氧基 硅烷，N-丙基三乙氧基硅烷，3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷，甲基環(huán)己基二甲氧 基硅烷，二甲基二甲氧基硅烷，二環(huán)戊基二甲氧基硅烷，3- [2 (乙烯基節(jié)基氨基)乙基氨基] 丙基三甲氧基硅烷，3-氨基丙基三乙氧基硅烷，3-(氨基丙基)二甲基乙氧基硅烷，3-(氨基 丙基)甲基二乙氧基硅烷，3-(氨基丙基)甲基二甲氧基硅烷，3-(氨基丙基)二甲基甲氧基
7硅烷，N- 丁基-3-氨基丙基三乙氧基硅烷，N- 丁基-3-氨基丙基三甲氧基硅烷，N- (13 -氨 基乙基)-Y -氨基-丙基三乙氧基硅烷，4-氨基-丁基二甲基乙氧基硅烷，N-(2-氨基乙 基)_3-氨基丙基甲基二甲氧基硅烷，N- (2-氨基乙基)-3-氨基丙基甲基二乙氧基硅烷， 3-氨基丙基甲基二乙氧基硅烷，或其組合。優(yōu)選地，硅烷反應(yīng)物包含至少一種含氨基的硅烷 反應(yīng)物。預(yù)計用于溶膠-凝膠基質(zhì)的鈦反應(yīng)物包括但不限于異丙醇鈦。預(yù)計用于溶膠-凝 膠基質(zhì)的鋯反應(yīng)物包括但不限于乙醇鋯、丙醇鋯和氧化鋯。 本文還涵蓋了可將本領(lǐng)域公知的羥基磷灰石-膠原蛋白膠體摻入溶膠-凝膠或二 氧化硅基質(zhì)內(nèi)，有或者沒有可除去的活性填充劑和/或其它添加劑，以產(chǎn)生可成形的生物 陶瓷。 重要地是，至少一種溶膠-凝膠反應(yīng)物的使用導(dǎo)致形成短鏈生物陶瓷氧化物網(wǎng) 絡(luò)，其中截留基本上分散的羥基磷灰石-明膠膠體材料。例如，至少一種硅烷反應(yīng)物導(dǎo)致形 成短鏈生物陶瓷二氧化硅網(wǎng)絡(luò)，其中截留基本上分散的羥基磷灰石-明膠膠體材料。優(yōu)選 至少一種硅烷反應(yīng)物包括至少一種含氨基的硅烷化合物。氨基硅烷化合物提供足夠的結(jié)合 強度以固定(harness)無機相和有機明膠分子。另外，當(dāng)使用含氨基的硅烷化合物時，固化 反應(yīng)更迅速。盡管如此，為了更好地控制反應(yīng)速度和終產(chǎn)物，含氨基的硅烷化合物可含有一 定量的至少一種不含氨基的硅烷化合物。可以通過調(diào)節(jié)不含氨基的硅烷化合物相對于含氨 基的硅烷化合物的量來控制固化反應(yīng)速率和總產(chǎn)物。另外，基于二氧化硅的網(wǎng)絡(luò)可另外含 氧化鈦和氧化鋯。 惰性填充劑材料包括但不限于乳酸_乙醇酸共聚物，聚乳酸，聚乙醇酸，聚丙烯 酸，聚環(huán)氧乙烷，磷酸鈣，氯化鉀，碳化鈣，氯化鈣，氯化鈉，聚苯乙烯，及其組合。 一些惰性填 充劑可用GEMOSIL納米復(fù)合物固化以用作結(jié)構(gòu)模板，包括但不限于聚(N-異丙基丙烯酰胺) 和氯化鈣。聚(N-異丙基丙烯酰胺)在形成生物陶瓷后通過降低溫育溫度而從生物陶瓷中 被除去。氯化鈣可在形成生物陶瓷后使用水從生物陶瓷中被除去。這些填充劑可根據(jù)需要 被除去以產(chǎn)生用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的多孔結(jié)構(gòu)。 對于孔隙度，考慮使用鹽浸出技術(shù)、氣泡引入(例如使用惰性氣體)和加入低溫起 泡劑來控制生物陶瓷中的孔大小。 與本文描述的新型的基于溶膠-凝膠的羥基磷灰石-明膠生物陶瓷有關(guān)的優(yōu)點包 括但不限于與基于碳的生命形式的相容性，類似于羥基磷灰石_明膠復(fù)合物的良好的機 械強度，比常規(guī)的生物玻璃具有更好的彈性，優(yōu)異的耐壓強度，用于搭支架的極好的可成形 性和上調(diào)細胞分化。 在另一個方面，描述了制備基于溶膠-凝膠的羥基磷灰石-明膠生物陶瓷的方法， 該方法使用溶膠_凝膠反應(yīng)，該反應(yīng)包括水解和縮合。在一個實施方案中，描述了制備基于 二氧化硅的羥基磷灰石_明膠生物陶瓷的方法，該方法使用溶膠_凝膠反應(yīng)，該反應(yīng)包括水 解和縮合。在下文將討論制備所述的基于二氧化硅的羥基磷灰石_明膠生物陶瓷的方法。
有利地，如本文所述，制備生物材料的溶膠_凝膠方法不需要羥基磷灰石粉末干 燥過程，其如果使用的話，導(dǎo)致樣品過度收縮，延長工藝時間，和材料損耗。盡管如此，根據(jù) 所需產(chǎn)品和加工條件而異，可以希望干燥的羥基磷灰石-明膠膠體。另外，該方法不消耗大 量的羥基磷灰石_明膠材料，其獲得的生物材料比先前報道的生物材料具有實質(zhì)上更低的 密度。
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任選地，可將其它組分或添加劑加入到可成形的生物陶瓷中。這些添加劑可因種 種理由而被加入。例如，可加入添加劑以提高生物相容性，降低排斥的可能性，降低感染的 風(fēng)險，增加在生物陶瓷中的天然骨生長速率，或增加在植入物附近的天然細胞生長速率。 還可加入添加劑以改變或增強生物陶瓷的一些性質(zhì)。例如，生物陶瓷可包含生長因子、細 胞、其它材料和組分、固化或硬化組分和其它可能的添加劑。重要地是，本文描述的基于溶 膠_凝膠的羥基磷灰石_明膠生物陶瓷可在材料的表面上或中容納添加劑。
其它益處中，生長因子可幫助提高自然生長，包括天然組織和骨生長進仿生納米 復(fù)合物的區(qū)域內(nèi)。合適的生長因子的實例包括但不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，轉(zhuǎn)化生長 因子(TGF-P)，血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)，基質(zhì)gla蛋白(MGP)，骨唾液酸蛋白(BSP)， 骨橋蛋白(0PN)，骨鈣素(0CN)，胰島素樣生長因子(IGF-I)，雙糖鏈蛋白聚糖，核因子k B配 體的受體激活劑(RANKL)，和I型前膠原(Pro COL-a 1)。 或者，可將細胞加入到生物陶瓷中以便增加在生物陶瓷區(qū)域內(nèi)的天然骨生長速 率?？蓪⑶绑w細胞加入到生物陶瓷中以加速天然細胞生長的速率。合適的細胞包括但不限 于成骨細胞，破骨細胞，骨細胞，和多能干細胞。 任選地，可將其它材料和組分加入到生物陶瓷中。可加入組分和材料為生物陶瓷 提供輔助特征、性質(zhì)或外觀，或用于其它原因。合適的組分的實例包括氟化物、鈣、其離子， 或其它的組分和離子。其它合適的材料的實例包括聚合物，陶瓷粒子，不透輻射組分，金屬， 和其它材料。生物陶瓷可多樣地包括陶瓷粒子，氟化物，鈣，和/或不透輻射材料。
作為另外的選擇，可將固化(curing)添加劑加入到生物陶瓷中。合適的固化劑包 含光可固化的試劑和紫外線可固化的試劑(例如紫外線可固化的硅烷)。固化劑能夠使得 生物陶瓷更迅速硬化并使得生物陶瓷可用于多種應(yīng)用。例如，可將生物陶瓷的糊狀物和粘 性混合物施用于骨或牙齒的區(qū)域，然后原地迅速固化直到變硬。該方法可能改善預(yù)后和減 少患者恢復(fù)時間。 其它任選的添加劑的實例包括生長抑制劑，藥學(xué)藥物，抗炎藥，抗生素，和其它化 學(xué)品，組合物，染料或藥物。這些可用在生物陶瓷的各種應(yīng)用中。例如，可使用生長抑制劑 來防止某些不希望的細胞的向內(nèi)生長，因此生物陶瓷仍然最有效地發(fā)揮作用?？墒褂每股?素來降低在治療區(qū)域周圍的感染的可能?？墒褂盟帉W(xué)藥物、抗炎藥和抗生素來減少炎癥，較 少出血，增加痊愈，或用于其它用途。 生物陶瓷可用于各種異質(zhì)移植物(alloplastic)用途，用于多種目的，并用于多 種應(yīng)用。異質(zhì)移植物是指合成生物材料，其與天然生物材料相對比，可得自相同的個體(同 源)，得自相同的物種(異源)或得自不同物種(異體)。生物陶瓷的性質(zhì)可經(jīng)過改性以更 好地符合其預(yù)定使用的用途、目的或應(yīng)用的要求。這些性質(zhì)部分地取決于所用的明膠、纖維 和鏈的排列、納米粒子形成的程度和納米粒子的化學(xué)計量，以及所用的硅烷反應(yīng)物的量和 類型。因此，得到的生物陶瓷可具有多種機械性質(zhì)。例如，生物陶瓷的孔隙度可根據(jù)所使用 的硅烷反應(yīng)物的不同而異。更長的固化時間一般導(dǎo)致形成更多孔的生物陶瓷，其中可通過 增加不含氨基的硅烷反應(yīng)物相對于含氨基的反應(yīng)物的量來實現(xiàn)更長的固化時間。
這些不同的性質(zhì)導(dǎo)致生物陶瓷用在較寬范圍的組織工程應(yīng)用的能力。例如，生物 陶瓷可被制備在支架中，其可遞送細胞、生長因子和其它添加劑到愈合部位。其可用于骨、 軟骨和其它組織的再生?？墒褂眉{米級的微結(jié)構(gòu)促進細胞粘著、生長和分化?；蛘?，生物陶
9瓷可用于對異質(zhì)移植物進行工程改造。因此，可使用組織工程化來置換或增強許多的天然 人體組織。可使用這些類型的結(jié)構(gòu)使組織再生，并且可使用添加劑來彌補患者的缺陷。還 可有效地使用其它的促進生物陶瓷與天然組織快速同化的結(jié)構(gòu)。例如，可將生物陶瓷結(jié)構(gòu) 植入到骨內(nèi)，其然后用于剌激骨再生。作為另一個實例，可植入生物陶瓷用于軟骨置換，其 可剌激軟骨再生。 生物陶瓷可被制成不同的形式，根據(jù)所需用途和目的的不同而異。合適的形式包 括固體、油灰狀、糊狀和液體。如果生物陶瓷為固體形式，其可能為例如有形的或無形的固 體，其可為預(yù)成形的固體，其可為框架(frame)或網(wǎng)格形式，或為其它的固體形式。生物陶 瓷可成形多孔支架。所述固體形式可非常堅硬，堅硬，微撓性，柔軟，橡膠狀的，等。生物陶 瓷可為油灰(putty)。如果為油灰形式，其可從濃稠油灰到稀油灰之間變化。生物陶瓷可為 糊狀物。如果為糊狀物，其可從濃稠糊狀物到稀糊狀物之間變化。如果為液體，其可從非常 粘到非常稀之間變化。 由于生物陶瓷可被制成多種形式，因此生物陶瓷適用于各種用途。生物陶瓷 的用途包含但不限于用于骨，諸如用于骨移植材料，骨接合劑或骨置換；用于牙科過 程，諸如牙科植入物，填充，頜加固或牙齒置換；用于關(guān)節(jié)置換；用于軟骨置換或加固 (reinforcement);用于腱或韌帶的置換或修復(fù)；和各種組織工程應(yīng)用，包括幫助身體組織 的再生。 生物陶瓷的一個應(yīng)用是替換身體內(nèi)的骨材料。生物陶瓷可具有與天然骨類似的性 質(zhì)。例如，本文描述的生物陶瓷可具有與天然骨類似的強度模數(shù)。具有類似的強度模數(shù)的 益處是生物機械不匹配問題諸如應(yīng)力遮蔽效應(yīng)可被最小化。納米壓痕(Nanoindentation) 是機械微探針方法，其能夠指導(dǎo)并同時測量強度模數(shù)和硬度。試驗方法的分辨率使 得能夠在極微水平下測量骨和材料。納米壓痕技術(shù)更詳細地討論于Ko， C.C.等人， Intrinsic mechanical competence of cortical and trabecular bonemeasured by nanoindentation and microindentation probes, Advances inBioengineering ASME， BED-29 :415-416(1995)中?？墒褂肕TS納米壓痕機XP (得自MTS Systems Corporation, Eden Prairie， Minn.)進行試驗。使用的方法描述于Chang M. C.等人，Elasticity of alveolar bone neardental implant-bone interfaces after one month' s healing, J. Biomech. 36 :1209-1214(2003)中。 另外，可以檢驗和比較生物陶瓷和各種天然骨的耐壓強度。生物陶瓷可具有可 與天然骨相比的耐壓強度。耐壓強度試驗可使用Instron4204試驗器(得自Instron Corporation, Canton, Mass.)進行。 根據(jù)ASTMC39 "Standard Test Method for Compressive Strength of CylindricalConcrete Specimens,"進行試驗，并且可包括使用
高度與直徑比為2:i的圓柱試樣。 描述了制備可成形的生物陶瓷的方法。包括制備本文描述的生物陶瓷的主要工藝 步驟的流程圖如圖2和圖3所示。設(shè)置反應(yīng)器的溫度控制和攪拌。使用高度攪拌將氫氧化 鈣、磷酸和明膠的混合物混合在一起。這些組分應(yīng)該盡可能純，以使任何可削弱獲得的生物 陶瓷的污染物最小化。優(yōu)選在使用前將購買或制備的組分置于溶液中。更優(yōu)選所述組分在 含水溶液中。可立刻添加各種組分，或者可緩慢加入各種組分。如果將組分緩慢加入，溶液 中的組分可使用泵，諸如蠕動泵(諸如Masterflex，得自Cole-Parmer)。
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可單獨加入明膠(參見圖2)，或者，可在加入之前將其與其它組分之一預(yù)混合在 一起。優(yōu)選將明膠與磷酸預(yù)混合以便使明膠至少部分磷酸化(參見圖3)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣導(dǎo) 致納米晶體的更好的分散和生長?？蓪⒚髂z溶解在溶液中并將磷酸加入到溶液中，或可將 明膠加入到磷酸中并使其溶解在其中，優(yōu)選后一種方式。為了幫助溶解混合物，可將溫度控 制為約35t:到4(rC之間，并在加料和溶解期間攪拌混合物?？墒褂酶鞣N明膠濃度。優(yōu)選該 濃度大于約0. 001mmol，大于約0. Olmmol，或大于約0. 025mmo1。優(yōu)選該濃度為lOOmmol或 更低，10mmo1或更低，或lmmol或更低。 為了使明膠能夠充分磷酸化，該混合將持續(xù)進行一段時間。適當(dāng)?shù)兀旌铣掷m(xù)至少 約2小時。優(yōu)選混合物被混合至少約5小時。適當(dāng)?shù)?，混合持續(xù)少于約24小時。優(yōu)選混合 持續(xù)少于約18小時，更優(yōu)選少于約12小時。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不充分的混合時間導(dǎo)致明膠磷酸化 的量不那么理想，并且在隨后的過程中后導(dǎo)致更大的，分散性不那么好的晶體。當(dāng)混合更長 的時段后，明膠開始喪失其與其它組分反應(yīng)的能力，結(jié)果是在隨后的過程中晶體不再被明 膠那么充分地保持。保持晶體的能力以及使明膠與羥基磷灰石配位的能力隨時間下降，直 到其在混合24小時后急劇下降。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，得到的中間體漿料根據(jù)磷酸化時間而顯示不同 的質(zhì)量和膠凝狀態(tài)。 制備后，使用攪拌并同時控制pH和溫度，將鈣、磷酸、和明膠組分(或鈣、磷酸化明 膠、和任選的另外的磷酸) 一起加入。當(dāng)加入組分物流時，開始發(fā)生共沉淀。該共沉淀導(dǎo)致 在明膠內(nèi)和/或上形成羥基磷灰石納米晶體。優(yōu)選地，保持條件和組分濃度使得繼續(xù)進行 高速攪拌和受控條件導(dǎo)致繼續(xù)形成羥基磷灰石納米晶體，而不導(dǎo)致大晶體的生長。在高速 攪拌下，該混合物形成膠質(zhì)漿料。 在加入組分以及在攪拌期間，可控制混合物的pH。適當(dāng)?shù)?，所述pH可被控制大于 約7. O，優(yōu)選大于約7. 5，更優(yōu)選大于約7. 8。適當(dāng)?shù)兀鰌H可被控制低于約9. O，優(yōu)選低 于約8. 5，更優(yōu)選低于約8. 2?？墒褂梅磻?yīng)過程的組分、使用本領(lǐng)域已知的方法來控制pH。 例如，可使用pH調(diào)控器(諸如Bukert 8280H，得自Bukert)來測量pH并控制用來加入各種 組分的泵的作用。 在加入組分和攪拌期間還可控制混合物的溫度。優(yōu)選該溫度使用水浴(例如得自 Boekel)進行控制，通過許多其它的溫度控制手段也是合適的。適當(dāng)?shù)?，該溫度被控制大?約30°C ，優(yōu)選大于約34°C ，更優(yōu)選大于約36°C 。適當(dāng)?shù)兀摐囟缺豢刂频陀诩s48°C ，優(yōu)選低 于約45°C ，更優(yōu)選低于約40°C 。在太低的溫度下，沒有足夠的導(dǎo)致晶體生長良好的能量。在 過高的溫度下，晶體生長大于所需的大小。 共沉淀的特征在于低成本的簡單過程，其容易采用并且適合于工業(yè)生產(chǎn)。另外，通 過共沉淀制備的羥基磷灰石晶體一般具有尺寸非常小、結(jié)晶度低和表面活化高的益處。這 使得生物陶瓷能夠滿足許多不同的需求。 經(jīng)過適當(dāng)控制，共沉淀導(dǎo)致形成羥基磷灰石納米晶體的均一分散體。適當(dāng)?shù)?，f丐和 磷酸根將以足夠的量存在，以便能夠進行羥基磷灰石納米晶體的形成和生長。優(yōu)選地，鈣的 摩爾數(shù)與存在的磷酸根(作為游離磷酸根和/或磷酸化明膠)的摩爾數(shù)的比率為約1. 5到 約2. O，更優(yōu)選為約1. 6到約1. 75，最優(yōu)選約1. 65到約1. 70。形成的納米晶體可為針狀，片 板，或者可具有其它的晶體形狀。優(yōu)選地，形成羥基磷灰石晶體為針狀。
在將所有組分加入到共沉淀反應(yīng)中后，停止攪拌?？墒褂秒x心對羥基磷灰石_明膠漿料進行濃縮以除去過量的水。之后，可將羥基磷灰石-明膠膠體殘余物以
o.i : 100(醇比濃縮期間被除去的水)、優(yōu)選i : i的比率懸浮在醇中，然后離心，以得到 在醇中的羥基磷灰石-明膠膠體殘余物。醇可為直鏈或支鏈的c「c;醇(例如甲醇，乙醇， 丙醇，丁醇)，c廠c;二醇和聚乙二醇。優(yōu)選該醇包括甲醇?；蛘?，可使用甘油代替醇，或可以 使用甘油與醇的組合。 形成方法基于包括水解和縮合的溶膠-凝膠反應(yīng)。重要地是，該方法不需要本領(lǐng) 域已知的其它方法所要求的粉末干燥過程，然而，根據(jù)所需產(chǎn)品和加工條件而異，可能需要 干燥的羥基磷灰石-明膠膠體。將在醇中的羥基磷灰石-明膠膠體殘余物轉(zhuǎn)移到另一個反
應(yīng)燒瓶中，該反應(yīng)燒瓶被設(shè)置為高速攪拌和溫度控制。在劇烈攪拌下，在約-3(TC到約30°C
的溫度下，將一種或多種溶膠-凝膠例如硅烷反應(yīng)物和任選的至少一種惰性填充劑和/或 其他添加劑加入到燒瓶中。在停止攪拌后，使混合物固化足夠的時間，例如，固化時間可為
約1分鐘到約1小時，優(yōu)選約1分鐘到約30分鐘。優(yōu)選地，溶膠-凝膠例如硅烷反應(yīng)物包
括至少一種含氨基的硅烷化合物，并且明膠溶膠-凝膠反應(yīng)物的比率為約io到約o. i，取
決于生物陶瓷產(chǎn)品的所需機械強度。 至少一種溶膠-凝膠反應(yīng)物可以各種量被加入，取決于生物陶瓷的所需性質(zhì)以及
其它組分的濃度。溶膠-凝膠反應(yīng)物可被直接加入，或更優(yōu)選作為含水溶液或混合物被加 入?？蛇x擇加入量以便幫助獲得具有所需性質(zhì)的生物陶瓷?？蓪⑷苣z-凝膠反應(yīng)物同時或 在一段時間內(nèi)加入到其它組分中。正如上文所述的，優(yōu)選地，至少一種溶膠-凝膠反應(yīng)物包 括含氨基的硅烷反應(yīng)物。也就是說，包含不含氨基的硅烷反應(yīng)物將使溶膠-凝膠反應(yīng)減慢， 并導(dǎo)致更多孔的和更易處理的生物陶瓷。 固化后，可從基于溶膠-凝膠的羥基磷灰石-明膠生物材料中除去水。例如，水的 除去(a)可在室溫下和大氣壓力下進行，可花費約2小時到約12小時的時間干燥，取決于 溫度和濕度；(b)在升高的溫度和大氣壓力下進行，以更迅速地除去水；(c)在超臨界條件 下使用超臨界流體例如(A作為干燥劑進行，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的；或(d)在減壓下 使用具有干燥劑的封閉空間?？墒褂么罅康慕?jīng)過離子交換的、重蒸餾的水以在進行干燥前 洗滌仿生納米復(fù)合物。 可從潮濕的生物陶瓷(在干燥前)成形產(chǎn)物或形狀，或者可無需成形而對生物陶
瓷干燥。潮濕的材料或潮濕的形狀可被貯存用于隨后的用途，或者可進行干燥。定型的或
未定型的生物陶瓷，潮濕的或干燥，可被貯存用于隨后的用途，作為在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下穩(wěn)定的
生物陶瓷。另外，可隨后將產(chǎn)品切割或從未成形的和未定型的生物陶瓷定型。 任選地，可將其它的組分或添加劑，諸如本申請前述的那些，加入到生物陶瓷中。
可在加工期間并在從初始步驟到最后步驟之間的任何階段加入所述組分。另外，可將其它
組分加入到最終的生物陶瓷中，無論該最終的生物陶瓷是潮濕的或是干燥的，以及無論該
生物陶瓷是未成形的或成形的。 在另一個方面，本文描述的羥基磷灰石_明膠材料可進行干燥并隨后與本文所述 的至少一種溶膠_凝膠例如硅烷反應(yīng)物混合。使用經(jīng)過干燥的羥基磷灰石_明膠材料的方 法的優(yōu)點是使得當(dāng)時間是要素時，例如在手術(shù)過程期間，使生物陶瓷的制備時間最小化。
在又一個方面，涵蓋了制備基于溶膠_凝膠的羥基磷灰石_膠原蛋白生物陶瓷的 方法，該方法使用溶膠_凝膠反應(yīng)，該反應(yīng)包括水解和縮合，所述方法類似于上述的使用溶
12膠_凝膠反應(yīng)制備基于溶膠_凝膠的羥基磷灰石_明膠生物陶瓷的方法。
在另一個方面，可以使用"雙囊封"技術(shù)合成功能性GEM0S0L，其中包括但不限于蛋 白質(zhì)，生長因子，活性藥物和活細胞的被截留的試劑能夠被截留在GEM0S0L材料內(nèi)。雙囊封 是指在GEM0S0L構(gòu)造內(nèi)的球狀膜，其中該膜包括聚(N-異丙基丙烯酰胺)，GEM0S0L，或其組合。 氺氺氺 因此，盡管本文已經(jīng)在本發(fā)明的特定方面、特征和示例性實施方案方面對本發(fā)明 進行了描述，但是可以理解的是，本發(fā)明的實用性不受此限制，而是被延伸至并涵蓋許多其 它的方面、特征和實施方案，其得自在被吸附的大分子與大分子組件的分子(化學(xué)和物理) 結(jié)合中由吸附所誘導(dǎo)的張力。因此，本發(fā)明的權(quán)利要求意在被寬泛地限定為包括在它們的 精神和范圍內(nèi)的所有這些方面、特征和實施方案。
權(quán)利要求
可成形的生物陶瓷，其包含磷酸鈣/明膠-改性的溶膠-凝膠(GEMOSOL)納米復(fù)合物。
2. 權(quán)利要求l的生物陶瓷，其中磷酸鈣包括羥基磷灰石。
3. 權(quán)利要求1或2的生物陶瓷，其中磷酸鈣的鈣磷酸的比為約1. 65到約1. 70。
4. 權(quán)利要求1或2的生物陶瓷，其中GEM0S0L納米復(fù)合物包含二氧化硅。
5. 權(quán)利要求1或2的生物陶瓷，其中GEM0S0L納米復(fù)合物包含磷酸化明膠。
6. 權(quán)利要求l的生物陶瓷，其中生物陶瓷的磷酸鈣、明膠和溶膠-凝膠組分基本上是分 散的。
7. 權(quán)利要求4的生物陶瓷，其中生物陶瓷的磷酸鈣、明膠和二氧化硅組分基本上是分 散的。
8. 權(quán)利要求1的生物陶瓷，還包含至少一種添加齊U，所述添加劑選自生長因子，細胞， 藥學(xué)藥物，抗炎藥，抗生素，染料，及其組合。
9. 權(quán)利要求8的生物陶瓷，其中生長因子包括BMP， TGF-P ， VEGF， MGP， BSP， 0PN， 0CN， IGF-I，雙糖鏈蛋白聚糖，RANKL， Pro COL-a l，及其組合。
10. 權(quán)利要求8的生物陶瓷，其中細胞包括成骨細胞，破骨細胞，骨細胞，和/或多能干 細胞。
11. 用于組織工程學(xué)的制品，其中該制品包含權(quán)利要求l的生物陶瓷。
12. 用于置換的制品，其中該制品包含權(quán)利要求l的生物陶瓷。
13. 權(quán)利要求12的制品，其中置換選自骨置換，牙齒置換，關(guān)節(jié)置換，軟骨置換，腱置 換，和韌帶置換。
14. 制備可成形的生物陶瓷的方法，所述方法包括在含水條件下混合氫氧化鈣、磷酸和明膠，產(chǎn)生共沉淀的磷酸鈣_明膠材料；禾口 將至少一種溶膠_凝膠反應(yīng)物加入到磷酸鈣_明膠材料中，產(chǎn)生磷酸鈣/明膠_改性 的溶膠-凝膠(GEM0S0L)納米復(fù)合物。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中磷酸鈣包括羥基磷灰石。
16. 權(quán)利要求14或15的方法，其中磷酸鈣的鈣磷酸的比為約1. 65到約1. 70。
17. 權(quán)利要求14的方法，其中明膠包括磷酸化明膠。
18. 權(quán)利要求14的方法，其中至少一種溶膠-凝膠反應(yīng)物包括至少一種硅烷。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中至少一種硅烷反應(yīng)物包括選自以下的物質(zhì)原硅酸四甲 酯(TMOS)，原硅酸四乙酯(TE0S)，3-氨基丙基三甲氧基硅烷，二 [3_(三甲氧基甲硅烷基) 丙基]_乙二胺，二 [3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]_乙二胺，甲基三甲氧基硅烷(MTMS)，聚 二甲基硅烷(PDMS)，丙基三甲氧基硅烷(PTMS)，甲基三乙氧基硅烷(MTES)，乙基三乙氧基 硅烷，二甲基二乙氧基硅烷，二乙基二乙氧基硅烷，二乙基二甲氧基硅烷，3-(2-氨基乙基氨 基)丙基三乙氧基硅烷，N-丙基三乙氧基硅烷，3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷， 甲基環(huán)己基二甲氧基硅烷，二甲基二甲氧基硅烷，二環(huán)戊基二甲氧基硅烷，3-[2 (乙烯基芐 基氨基)乙基氨基]丙基三甲氧基硅烷，3-氨基丙基三乙氧基硅烷，3-(氨基丙基)二甲基 乙氧基硅烷，二 (3-三甲氧基甲硅烷基丙基)_^甲基胺，3-(氨基丙基)甲基二乙氧基硅 烷，3-(氨基丙基)甲基二甲氧基硅烷，3-(氨基丙基)二甲基甲氧基硅烷，N-丁基-3-氨基 丙基三乙氧基硅烷，N- 丁基-3-氨基丙基三甲氧基硅烷，N-( 13 -氨基乙基)_ Y _氨基_丙基三乙氧基硅烷，4-氨基-丁基二甲基乙氧基硅烷，N- (2-氨基乙基)-3-氨基丙基甲基二 甲氧基硅烷，N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基甲基二乙氧基硅烷，3-氨基丙基甲基二乙氧基 硅烷，及其組合。
20. 權(quán)利要求18的方法，其中至少一種硅烷反應(yīng)物包括含氨基的硅烷化合物。
21. 權(quán)利要求14的方法，其中磷酸鈣_明膠材料在約7. 0到約9. 0的pH下產(chǎn)生。
22. 權(quán)利要求14的方法，其中磷酸鈣_明膠材料在約3(TC到約4『C的溫度下產(chǎn)生。
23. 權(quán)利要求14的方法，還包括在加入至少一種溶膠_凝膠反應(yīng)物之前對磷酸鈣_明 膠材料進行濃縮以除去過量的水。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中所述的磷酸鈣_明膠材料使用離心進行濃縮。
25. 權(quán)利要求23的方法，還包括在加入至少一種溶膠-凝膠反應(yīng)物之前將經(jīng)過濃縮的 磷酸鈣_明膠材料懸浮在至少一種醇中。
26. 權(quán)利要求25的方法，還包括在加入至少一種溶膠_凝膠反應(yīng)物之前對磷酸鈣_明 膠材料進行濃縮以除去過量的醇。
27. 權(quán)利要求14的方法，其中至少一種溶膠-凝膠反應(yīng)物在約_301:到約3(TC的溫度 下加入。
28. 權(quán)利要求14的方法，其中磷酸鈣/明膠_改性的溶膠_凝膠(GEM0S0L)納米復(fù)合 物固化歷時約1分鐘到約1小時。
29. 權(quán)利要求14的方法，還包括對磷酸f丐/明膠_改性的溶膠_凝膠(GEM0S0L)納米 復(fù)合物進行干燥。
30. 制備可成形的生物陶瓷的方法，所述方法包括將磷酸鈣_明膠材料與至少一種硅 烷反應(yīng)物混合以產(chǎn)生磷酸鈣/GEM0SIL納米復(fù)合物。
31. 制備可成形的生物陶瓷的方法，所述方法包括將磷酸鈣-膠原蛋白材料與至少一 種溶膠_凝膠反應(yīng)物混合以產(chǎn)生磷酸鈣/膠原蛋白_改性的溶膠_凝膠納米復(fù)合物。
32. 使用生物陶瓷的方法，包括植入包含生物陶瓷的制品，其中生物陶瓷包含磷酸鈣/ 明膠_改性的溶膠_凝膠(GEM0S0L)納米復(fù)合物。
33. 骨再生的方法，包括使用權(quán)利要求l的生物陶瓷。
34. 軟骨再生的方法，包括使用權(quán)利要求l的生物陶瓷。
全文摘要
本發(fā)明描述了包含羥基磷灰石納米晶體、明膠和含溶膠-凝膠的材料的可成形的生物陶瓷。還描述了制備和使用該生物陶瓷的方法?？沙尚蔚纳锾沾娠@示出優(yōu)異的機械強度、彈性、生物相容性和形成能力，并且靶向于骨修復(fù)和模板輔助組織工程應(yīng)用。
文檔編號A61F2/00GK101795639SQ200880024388
公開日2010年8月4日 申請日期2008年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月12日
發(fā)明者卡米拉·塔洛克, 柯慶昌, 羅滋君 申請人:北卡羅來納大學(xué)教堂山分校