專利名稱：：用于結(jié)腸-特異性遞送的口服藥物制劑的制作方法用于結(jié)腸-特異性遞送的口服藥物制劑相關(guān)申請的交叉參考本專利申請要求基于2007年3月26日提交的美國臨時申請?zhí)朥S60/907230的優(yōu)先權(quán)，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
：然而，就現(xiàn)有技術(shù)中的口服藥物制劑而言，該藥物制劑一般在胃中和小腸中崩解并且開始藥物釋放。因此，當(dāng)目的在于全身作用而使用現(xiàn)有技術(shù)的藥物制劑給藥至大腸時，藥物被消化酶降解在胃，小腸等中發(fā)生。作為結(jié)果，難以將足以產(chǎn)生全身作用的用量的藥物遞送入血液。另一方面，就靼向大腸局部區(qū)域的藥物而言，包括用于炎性腸病的治療劑，類固醇藥等，現(xiàn)有技術(shù)中的藥物制劑可以展示出全身副作用，其中藥物在被吸收的同時通過小腸并且被遞送入全身血流。特別是當(dāng)進(jìn)行治療的炎癥部位位于胃腸道下部時，藥物從藥物制劑中釋放出來在非炎癥部位的胃腸道上方開始并且藥物被吸收入小腸等。作為結(jié)果，藥物在炎癥部位上的濃度低并且無法獲得足夠的藥理學(xué)作用。就灌腸藥物制劑用作炎性腸病的治療手段的情況而言，患者的負(fù)擔(dān)，包括從肛門插管的不適感成為問題。此外，在使用灌腸藥物制劑給藥后，患者需要維持特定的體位，諸如側(cè)臥或俯伏身體姿勢一定時間期限，以便使藥物沿胃腸道壁廣泛分布且由此灌腸藥物制劑的給藥方式通常是復(fù)雜的。因此，期待克服這類灌腸藥物制劑等的缺陷并且能夠更便利和有效地給藥的藥物制劑。作為上述藥物制劑，已經(jīng)檢驗了通過集中于改變胃腸道內(nèi)部環(huán)境(pH)遞送至結(jié)腸的藥物制劑的研發(fā)。例如，在日本專利JP2821952，日本專利JP2967492和日本專利JP3185206中，披露了用于遞送至結(jié)腸的口服片劑，該片劑可以對胃腸道內(nèi)部的環(huán)境(pH)起反應(yīng)并且在遞送至結(jié)腸后釋放藥物。然而，在上述藥物制劑中，難以獲得藥物制劑中的均勻包衣厚度。根據(jù)藥物制劑形式的不同，藥物制劑可以在具有較厚包衣層的部分上崩解，并且藥物釋放得比預(yù)計得早。當(dāng)包衣厚度因胃腸道中施加于藥物制劑上的物理力而改變時，藥物制劑可以在被遞送至結(jié)腸中靶向部位前崩解。就延緩包衣層溶解厚含藥物的芯核崩解的情況而言，在藥物充分釋放前，藥物制劑就可能從胃腸道中排出。如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中用于遞送至結(jié)腸的藥物制劑在靶向部位導(dǎo)致藥物濃度改變并且難以獲得足夠的局部濃度和藥物吸收。因此，尚無獲得指定治療作用的實例。因此，可以認(rèn)為具有將藥物遞送至結(jié)腸的優(yōu)良能力的口服藥物制劑仍然是期望的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有將藥物遞送至結(jié)腸的極佳能力的新的口服藥物制劑，本發(fā)明基于這一發(fā)現(xiàn)。因此，本發(fā)明的目的在于提供具有將藥物遞送至結(jié)腸的極佳能力的新的口服藥物制劑。本發(fā)明將藥物遞送至結(jié)腸的口服藥物制劑包含含有至少一種藥學(xué)上可接受的媒介物(vehicle)的芯核；覆蓋所述芯核和含有所述藥物的內(nèi)層；覆蓋所述內(nèi)層和舍有在不高于6.6的pH下可溶或可溶脹的陽離子聚合物的中間層；和覆蓋所述中間層和含有在不低于7.G的pH下可溶的陰離子聚合物的外層。本發(fā)明的口服藥物制劑可以對胃腸道中的輕度pH改變起反應(yīng)，以便藥物在大腸中精確釋放。因此，本發(fā)明的口服藥物制劑可以有利地得到應(yīng)用的方面在于藥物濃度在結(jié)腸中耙向部位的改變得到抑制并且獲得充分的治療作用。圖1為表示本發(fā)明口服藥物制劑形式的橫截面圖。圖2為表示使用本發(fā)明口服藥物制劑的溶出試驗結(jié)果的示意圖。圖3為表示4吏用Entocort和Budenofalk的溶出試驗結(jié)果的示意圖。圖4A為表示穩(wěn)定性試驗開始后一個月使用本發(fā)明口服藥物制劑的溶出試驗結(jié)果的示意圖(樣品1:具有53.6%重量的包衣量的中間層和32.3°/。重量的包衣量的外層的口服藥物制劑)。圖4B為穩(wěn)定性試驗開始后一個月使用本發(fā)明口服藥物制劑的溶出試驗結(jié)果的示意圖(樣品2:具有53.6。/。重量的包衣量的中間層和48.5%重量的包衣量的外層的口服藥物制劑)。圖5A為穩(wěn)定性試驗開始后兩個月使用本發(fā)明口服藥物制劑的溶出試驗結(jié)果的示意圖(樣品1:具有53.6%重量的包衣量的中間層和32.3%重量的包衣量的外層的口服藥物制劑)。圖5B為穩(wěn)定性試驗開始后兩個月使用本發(fā)明口服藥物制劑的溶出試驗結(jié)果的示意圖(樣品2:具有53.6%重量的包衣量的中間層和48.5%重量的包衣量的外層的口服藥物制劑)。圖6A為穩(wěn)定性試驗開始后三個月使用本發(fā)明口服藥物制劑的溶出試驗結(jié)果的示意圖(樣品1:具有53.6%重量的包衣量的中間層和32.3%重量的包衣量的外層的口服藥物制劑)。圖6B為穩(wěn)定性試驗開始后三個月使用本發(fā)明口服藥物制劑的溶出試驗結(jié)果的示意圖(樣品2:具有53.6%重量的包衣量的中間層和48.5%重量的包衣量的外層的口服藥物制劑)。具體實施例方式本文所用的術(shù)語"烷基"意指直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，優(yōu)選直鏈烷基?？诜幬镏苿┍景l(fā)明的口服藥物制劑如圖1中所示，其特征在于它具有疊層結(jié)構(gòu)，包含(1)芯核，(2)包含藥物的內(nèi)層，(3)包含在不高于6.6的pH下可溶或可溶脹的陽離子聚合物的中間層，(4)包含在不低于7.0的pH下可溶的陰離子聚合物的外層。此外，上述芯核優(yōu)選為球形的。從使內(nèi)層，中間層和外層厚度保持均勻的觀點來看優(yōu)選球形芯核。這類均勻包衣層為有利的方面在于它防止了藥物制劑在薄包衣的部分中崩解和藥物比預(yù)計早開始釋放。此外，上述芯核的平均粒徑可以適當(dāng)選擇，從而考慮到期望的藥物制劑大小等，并且優(yōu)選100~1000jam，更優(yōu)選180~850jam，此外優(yōu)選350~850jnm。內(nèi)層本發(fā)明內(nèi)層的特征在于它覆蓋上述芯核并且包含藥物。在本發(fā)明口服藥物制劑中，藥物均勻地分散在芯核周圍。這類結(jié)構(gòu)為有利的方面在于它防止藥物因芯核不充分崩解導(dǎo)致的藥物釋放。此外，上述內(nèi)層中的藥物可以根據(jù)進(jìn)行治療的疾病的不同適當(dāng)選擇，并且其實例包括易于在胃和/或小腸中降解的肽藥物，用于糖尿病的治療劑，用于骨質(zhì)疏松癥的治療劑，用于神經(jīng)變性疾病的治療劑，用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療劑，用于促進(jìn)子宮收縮和/或分娩的治療劑，誘導(dǎo)排卵的藥物，用于肢端肥大癥的治療劑，用于生長激素替代療法的活性劑，用于先兆流產(chǎn)的治療劑，用于尿崩癥的治療劑，用于結(jié)腸直腸癌的治療劑，乳桿菌屬藥物制劑，用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療劑，用于免疫異常疾病的治療劑，用于炎性腸病的治療劑，諸如用于克羅恩病的治療劑或用于過敏性結(jié)腸綜合征的治療劑；優(yōu)選抗腫瘤藥，抗生素，多肽，抗炎藥，化療劑，免疫抑制劑，類固醇藥，維生素，輕瀉藥，多核苷酸(基因藥物，諸如核酶，反義引物，RNAi，誘殺劑，適體等)，乳桿菌屬藥物制劑，用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療劑，用于免疫異常疾病的治療劑，用于克羅恩病的治療劑或用于過敏性結(jié)腸綜合征的治療劑；更優(yōu)選類固醇藥。更具體地說，上述藥物的優(yōu)選實例包括人胰島素，具有人胰島素樣作用的肽，曱狀腺激素(PTH)，具有PTH-樣作用的肽，人降《丐素，具有降鉤素-樣作用的肽，促甲狀腺激素釋放激素(TRH),他替瑞林水合物，促黃體素釋放素(LH-RH)，醋酸戈舍瑞林，醋酸布舍瑞林，醋酸那法瑞林，催產(chǎn)素，人垂體促性腺素，醋酸奧曲肽，生長激素，人絨毛膜促性腺素，醋酸去氨加壓素，5-氟尿嘧啶，博來霉素，去氧氟尿苷，替加氟，替加氟5-氨基水楊酸，柳氮磺吡啶，英夫利西單抗，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松，倍氯米松丙酸酯，地塞米松，醋酸地塞米松，棕櫚酸地塞米松，地塞米松間磺基苯曱酸鈉，地塞米松磷酸鈉，曲安西龍，曲安奈德，氬化可的松，氳化可的松琥珀酸酯鈉，醋酸氟氫可的松，潑尼松龍，潑尼松龍琥珀酸酯鈉，強(qiáng)的松龍磷酸鈉，倍氯米松丙酸S旨，倍他米松，倍他米松d-氯苯那敏馬來酸，醋酸倍他米松倍他米松磷酸酯鈉，倍他米松磷酸酯鈉，甲潑尼龍，琥珀酸鈉甲基強(qiáng)的松龍或醋酸甲基氫化潑尼松。此外，上述內(nèi)層優(yōu)選進(jìn)一步包含包衣劑。該包衣劑可以在考慮藥物特性，其釋放速率等的情況下適當(dāng)選擇，并且優(yōu)選水溶性聚合物，更優(yōu)選選自如下成分中的至少一種聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯樹膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，焦糖，羧甲基乙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，三醋精，普魯蘭，丙二醇，聚氧乙蹄-聚氧丙烯二醇，聚山梨醇酯，聚乙烯醇，聚乙二醇，甘露糖醇和淀粉糖漿；進(jìn)一步優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮K12，聚乙烯吡咯烷酮K15，聚乙烯吡咯烷酮K17，聚乙烯吡咯烷酮K25，聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙烯吡咯烷酮K60，聚乙烯吡咯烷酮K90等)；進(jìn)一步優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮K25。此外，上述內(nèi)層可以包含藥學(xué)上可接受的添加劑，諸如增塑劑和粘合抑制劑。從通過包衣形成均勻?qū)拥挠^點來看優(yōu)選應(yīng)用這類添力口劑。在上述添加劑中，增塑劑的實例包括聚乙二醇，己二酸二辛酯，脂肪酸聚酯，環(huán)氧大豆油，環(huán)氧六氫鄰苯二甲酸二酯，檸檬酸三乙酯，甘油，甘油脂肪酸酯，芝麻油，聚二甲硅氧烷二氧化硅混合物，D-山梨醇，中鏈脂肪酸甘油三酯，三醋精，衍生自玉米淀粉的糖醇溶液，蓖麻油，植物甾醇，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二辛酯，丁基鄰苯二甲?；』u基乙酸酯，丙二醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇，聚山梨醇酯，聚乙二醇(聚乙二醇80，聚乙二醇400，聚乙二醇600,聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000等)，異丙基肉豆蔻酸，棉籽油-大豆油混合物，單硬脂酸甘油酯或異丙基亞油酸。粘合抑制劑的實例包括滑石粉，含水二氧化硅，輕質(zhì)無水硅酸，結(jié)晶纖維素，合成硅酸鋁，氧化鈦，重?zé)o水硅酸，氫氧化鋁鎂(magnesiaaluminahydrate)，硬脂酸(硬脂酸鉤，硬脂酸鎂等)，磷酸三釣，玉米淀粉，偏硅酸鋁鎂或磷酸二鈞顆粒。上述添加劑可以適當(dāng)用于中間或外層，它們兩層如下所述。此外，可以在考慮藥物劑量和藥物快速釋放的情況下適當(dāng)確定內(nèi)層包衣的量，且優(yōu)選為上述芯核重量的1~50%重量，更優(yōu)選1~20%重量，進(jìn)一步優(yōu)選5~lG。/。重量。中間層和外層如下所述在考慮防止藥物在胃或小腸pH下滲漏和促進(jìn)藥物在大腸pH下釋放的情況下構(gòu)成本發(fā)明的中間層和外層。中間層本發(fā)明中間層的特征在于它覆蓋上述內(nèi)層并且包含在不高于6.6的pH下可溶和可溶脹的陽離子聚合物。這類陽離子聚合物在結(jié)腸PH下可溶和可溶脹并且能夠使藥物釋放作為對結(jié)腸pH的反應(yīng)。在本發(fā)明的優(yōu)選方式中，上述中間層中的陽離子聚合物在不高于6.4的pH下可溶或可溶脹。上述陽離子聚合物優(yōu)選為(甲基)丙烯酸二Cl-C2烷氨基C2-C4烷基和選自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基，(甲基)丙烯酸一羥基C2-C4烷基單體及其組合的單元組成的共聚物，更優(yōu)選甲基(甲基)丙烯酸酯丁基(甲基)丙烯酸酯.(甲基)丙烯酸二甲氨基乙基共聚物；進(jìn)一步優(yōu)選甲基丙烯酸曱酯.甲基丙烯酸丁酯.甲基丙烯酸二甲氨基乙基共聚物。這種甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸二甲氨基乙基共說明書第8/14頁聚物例如作為EUDRAGITE-IOO(注冊商標(biāo))(DegussaCorporation,Germany,Dusseldorf)商購。此外，在不高于6.6的pH的條件持續(xù)時，可以在考慮到中間層快速溶出和溶脹的情況下適當(dāng)確定中間層的包衣量，且優(yōu)選占上述芯核和內(nèi)層總重的15~75%重量優(yōu)選30~60%重量，進(jìn)一步優(yōu)選45~55%重量。外層本發(fā)明外層的特征在于它覆蓋上述中間層并且包含在不低于7.0的pH下可溶的陰離子聚合物。外層中的這類陰離子聚合物在胃的正常pH下不可溶，但在小腸pH下可溶。因此，可以用外層保護(hù)被中間層覆蓋的芯核，直到到達(dá)結(jié)腸。上述外層中的陰離子聚合物優(yōu)選為乙酸鄰苯二曱酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸丁二酸羥丙基曱基維素或(甲基)丙烯酸甲基(甲基)丙烯酸酯共聚物，更優(yōu)選(甲基)丙烯酸甲基(曱基)丙烯酸酯共聚物，更優(yōu)選曱基丙烯酸'甲基(甲基)丙烯酸酯共聚物。這種曱基丙烯酸曱基(曱基)丙烯酸酯共聚物例如作為B腿AGITS-IOO(注冊商標(biāo))(DegussaCorporation,Germany,Dusseldorf)商購。此外，在不低于7.0的pH的條件持續(xù)時，可以在考慮到外層快速溶出和溶脹的情況下適當(dāng)確定外層的包衣量，且優(yōu)選為上述芯核和內(nèi)層總重的15~70°/。重量，更優(yōu)選25~65%重量，進(jìn)一步優(yōu)選30~50%重量。按照本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案，中間層中的陽離子聚合物為甲基(甲基)丙烯酸酯(曱基)丙烯酸丁酯二曱氨基乙基(甲基)丙烯酸酯共聚物；且外層中的陰離子聚合物為(甲基)丙烯酸'甲基(甲基)丙烯酸酯共聚物。按照本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案，中間層中的陽離子聚合物為曱基曱基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸丁酯二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物；且外層中的陰離子聚合物為甲基丙烯酸甲基(甲基)丙烯酸酯共聚物。藥物制劑的形式本發(fā)明口服藥物制劑為顆粒形式。從口服藥物制劑崩解時間的波動性減小和在藥物精確位于靶向部位的觀點來看，顆粒形式為有利的。當(dāng)上述口服藥物制劑為顆粒時，可以在考慮到藥物釋放速率的情況下適當(dāng)選擇其平均粒徑，且例如可以為200~2000Mm。生產(chǎn)方法在本發(fā)明口服藥物制劑的生產(chǎn)過程中，首先制備包含藥學(xué)上可接受的媒介物的芯核。可以通過公知的方法，諸如混合，制粒，干燥和顆粒過篩生產(chǎn)這種芯核，并且可以使用包含藥學(xué)上可接受的媒介物的商購球形顆粒。隨后使用通過將藥物與包衣劑等均勻分散和溶于含水介質(zhì)獲得的內(nèi)層包衣溶液包衣芯核并且干燥。含水介質(zhì)的實例包括水，乙醇或其混合溶液。也優(yōu)選將這種含水介質(zhì)用于下述的中間層和外層。接下來使用通過將在不高于6.6的pH時可溶和可溶脹的陽離子聚合物溶于含水介質(zhì)獲得的中間層包衣溶液包衣覆蓋了內(nèi)層的上述芯核并且干燥。其次，使用在不低于7的pH時可溶的陰離子聚合物在含水介質(zhì)中溶解得到的外層用包衣溶液，進(jìn)行包衣覆蓋了中間層和內(nèi)層的上述芯核并且進(jìn)一步干燥。由此可以獲得本發(fā)明口服藥物制劑。上述方法中用于包衣和干燥的條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)藥物和所用聚合物和包衣劑的特性等的不同適當(dāng)確定。應(yīng)用本發(fā)明口服藥物制劑具有將藥物遞送至大腸的極佳能力并且在根據(jù)結(jié)腸中耙向部位的不同選擇性遞送藥物方面為有利的。因此，優(yōu)選使用本發(fā)明口服藥物制劑以便將藥物遞送至升結(jié)腸，橫結(jié)腸或降結(jié)腸。此外，可以根據(jù)選擇藥物的特性的不同適當(dāng)確定使用本發(fā)明口服藥物制劑進(jìn)行治療的疾病。進(jìn)行這類治療的這類疾病的實例包括炎性腸病等，優(yōu)選糖尿病，骨質(zhì)疏松癥，神經(jīng)變性疾病，子宮內(nèi)膜異位癥，子宮收縮和分娩無力，閉經(jīng)，肢端肥大癥，生長激素缺乏，先兆流產(chǎn)，尿崩癥，結(jié)腸直腸癌，因乳桿菌屬數(shù)量或功能下降導(dǎo)致的大腸功能下降，潰瘍性結(jié)腸炎，免疫異常疾病，炎性疾病，諸如克羅恩病或過敏性結(jié)腸綜合征；更優(yōu)選潰瘍性結(jié)腸炎，免疫異常疾病，克羅恩病或過敏性結(jié)腸綜合征。實施例現(xiàn)在通過其實施例更具體地描述本發(fā)明。不過，本發(fā)明并不限于這些實施例?？诜幬镏苿?的生產(chǎn)作為口服藥物制劑的芯核，選擇具有500~710jiiffl粒徑的500gNonpareil101(24/32)(由FreimdCorporation生產(chǎn))。接下來制備內(nèi)層的包衣溶液，如下準(zhǔn)備該溶液。布地奈德1.16重量份(由CrystalParma(Italy)生產(chǎn))PVPK25(由WakoPureChemical生產(chǎn))1.16重量份滑石粉(由WakoPureChemical生產(chǎn))4.65重量份水藥典乙醇混合溶液(水/藥典乙醇-2/8)93重量份使用涂層機(jī)(GranurexGX-20，由FreundCorporation生產(chǎn))在預(yù)定條件下(轉(zhuǎn)數(shù)400rpm,縫隙氣量0.3m7min，排氣量0.4m7min,供氣溫度40'C，排氣溫度40。C，噴射氣壓0.15MPa)將上述包衣溶液涂布在芯核上。通過這種包衣重量增加60g，相當(dāng)于為包衣前芯核重量的12%重量。干燥覆蓋了內(nèi)層的由此獲得的芯核并且用于如下操作。制備具有下列配方的中間層的包衣溶液。EUDRAGITS-100(DegussaCorporation)7重量份乙醇70重量份水19.5重量份滑石粉3.5重量份使用涂層機(jī)(GranurexGX-20,由FreundCorporation生產(chǎn))在預(yù)定條件下(轉(zhuǎn)數(shù)400rpm，縫隙氣量0.3m7min,排氣量0.4m7min,供氣溫度45。C,排氣溫度45'C，噴射氣壓0.15MPa)將上述中間層包衣溶液涂布在覆蓋了內(nèi)層的500g芯核上。芯核重量增加267.82g。通過這種包衣的重量增加相當(dāng)于芯核和內(nèi)層總重的53.6%重量。干燥覆蓋了中間和內(nèi)層的由此獲得的芯核并且用于如下操作。制備具有如下配方的外層的包衣溶液。E蘭AGITS-100(DegussaCorporation)7重量份乙醇70重量份水18.8重量份滑石粉3.5重量份聚乙二醇60000.7重量份使用涂層機(jī)(GranurexGX-20，由FreundCorporation生產(chǎn))在預(yù)定條件下(轉(zhuǎn)數(shù)400rpm，縫隙氣量0.3m7min，排氣量0.4mVmin，供氣溫度45'C，排氣溫度45。C,噴射氣壓0.15MPa)將上述中間層包衣溶液涂布在覆蓋了中間層和內(nèi)層的500g芯核上。通過這種包衣的重量增加161.34g，相當(dāng)于芯核，內(nèi)層和中間層總重的32.3%重量。干燥覆蓋了外層，中間層和內(nèi)層的由此獲得的芯核而得到口服藥物制劑(下文稱作"樣品l")?？诜幬镏苿?的生產(chǎn)通過于上述樣品1中所述相同的生產(chǎn)方法制備具有改變的中間和外層包衣量的樣品2~9。口服藥物制劑，包括樣品l中中間層和外層的包衣重量如表1中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>溶出試驗就樣品1和2的口服藥物制劑而言，在下列條件下進(jìn)行溶出試驗。此外，作為參比樣品，還對Entocort"主冊商標(biāo)'(AstraZeneca)和Budenofalk(注冊商標(biāo))(Dr.FalkPharma)進(jìn)行了溶出試驗，兩者均為商購的藥物制劑。樣品1和2就樣品1和2而言，使用具有pHs1.2，7.4和6.4的測試溶液并且應(yīng)用旋轉(zhuǎn)籃筐法。首先將口服藥物制劑各lg放入每個籃筐。然后將相當(dāng)于胃中的胃液的pH1.2的日本藥典級測試溶液(900ml)傾入試驗溶液用的容器，以便檢查藥物釋放120分鐘。在這種情況中，溫度為37。C且轉(zhuǎn)數(shù)為200rpm。在30，60，90和120分鐘的時間點，各自取5mL樣品。在取樣后，補(bǔ)充5ml具有pH1.2的日本藥典級測試溶液。通過UPLC(由NihonWatersK.K.生產(chǎn))檢查每一樣品溶液中的藥物量。此外，當(dāng)在籃篋下部分處附著氣泡時，使用藥刀除去氣泡。接下來，將測試溶液改變成具有相當(dāng)于小腸pH的pH7.4的溶液(使用Mcllvaine緩沖溶液調(diào)整；900ml;50mM磷酸二氫鈉，25mM檸檬酸)并且通過如上所述的相同取樣方式進(jìn)一步檢查藥物釋放120分鐘的量。隨后，將測試溶液改變成具有相當(dāng)于大腸pH的pH6.4的最終溶液(使用Mcllvaine緩沖溶液調(diào)整；900ml;50mM磷酸二氫鈉，25mM檸檬酸)并且通過如上所述的相同取樣方式進(jìn)一步檢查藥物釋放120分鐘的量。樣品1和2的溶出試驗的結(jié)果如圖2中所示。在pH1.2下未觀察到布地奈德從樣品1和2中釋》文，而在pH7.4時，布地奈德的釋放量不超過0.3mg。另一方面，布地奈德的釋放量在pH6.4時增加至不低于3.Omg，持續(xù)120分鐘。穩(wěn)定性試驗將樣品1和2放入設(shè)定在預(yù)定儲存條件下的恒溫恒濕器中，并且在l，2和3個月后取樣以便進(jìn)行溶出試驗。作為上述儲存條件，選擇I(25。C,60%RH)，n(40X:，60%RH)和III(60°C，75%RH)。就樣品1而言，穩(wěn)定性試驗開始后1個月的溶出試驗結(jié)果如圖4A中所示。就樣品2而言，穩(wěn)定性試驗開始后1個月的溶出試驗結(jié)果如圖4B中所示。在所有儲存條件下(I，II，III)，樣品1和2中布地奈德的釋放量在pHs1.2和7.4時不超過0.3mg。另一方面，在所有儲存條件下，在pH6.4時，樣品1和2中布地奈德的釋放量增加至不低于3.5mg，持續(xù)120分鐘。就樣品1而言，穩(wěn)定性試驗開始后2個月的溶出試驗結(jié)果如圖5A中所示。就樣品2而言，穩(wěn)定性試驗開始后3個月的溶出試驗結(jié)果如圖5B中所示。在所有儲存條件下(I，II,III)，樣品1和2中布地奈德的釋放量在pHs1.2和7.4時不超過0.2mg。另一方面，在所有儲存條件下，在pH6.4時，樣品1和2中布地奈德的釋放量增加至不低于2.5mg，持續(xù)120分鐘。就樣品1而言，穩(wěn)定性試驗開始后3個月的溶出試驗結(jié)果如圖6A中所示。就樣品2而言，穩(wěn)定性試驗開始后3個月的溶出試驗結(jié)果如圖6B中所示。在所有儲存條件下(I，II，III),樣品1和2中布地奈德的釋放量在pHs1.2和7.4時不超過0.25mg。另一方面，在所有儲存條件下，在pH6.4時，樣品1和2中布地奈德的釋放量增加至不低于2.5mg，持續(xù)120分鐘。正如圖46中所示，在I(25。C，60%RH)，II(40。C,60%RH)和III(60。C，75。/。RH)中任意一個的條件下，觀察到在相當(dāng)于胃和小腸pH的pH時溶出不發(fā)生，而在相當(dāng)于大腸pH的pH時發(fā)生藥物釋放的趨勢。權(quán)利要求1.用于將藥物遞送至結(jié)腸的口服藥物制劑，該制劑包含含有至少一種藥學(xué)上可接受的媒介物的芯核；覆蓋所述芯核和含有所述藥物的內(nèi)層；覆蓋所述內(nèi)層和含有在不高于6.6的pH時可溶或可溶脹的陽離子聚合物的中間層；和覆蓋所述中間層和含有在不低于7.0的pH時可溶的陰離子聚合物的外層。2.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述的媒介物選自硅酸鎂鋁，硅酸鉤，硅酸鎂，輕質(zhì)無水硅酸，結(jié)晶纖維素，結(jié)晶纖維素-羧甲基纖維素鈉，合成硅酸鋁，合成硅酸鋁.羥丙基淀粉結(jié)晶纖維素，合成鋁碳酸鎂，小麥面粉，大米粉，稻米淀粉，乙酸鄰苯二曱酸纖維素，p-環(huán)糊精，純化蔗糖，低取代的羥丙基纖維素，葡聚糖，糊精，天然硅酸鋁，玉米淀粉，乳糖，乳糖顆粒，蔗糖，蔗糖淀粉顆粒，馬鈴薯淀粉，半消化淀粉，微晶纖維素，羥丙基淀粉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，部分a化淀粉，粉狀糖和粉狀纖維素.3.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述芯核為球形的。4.權(quán)利要求3所述的口服藥物制劑，其中所述芯核的平均粒徑在100~1000jum。5.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述藥物為抗腫瘤藥，抗生素，多肽，抗炎藥，化療劑，免疫抑制劑，類固醇藥，維生素，輕瀉藥，多核苷酸，乳酸菌制劑，用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療劑，用于免疫異常疾病的治療劑，用于克羅恩病的治療劑，用于過敏性結(jié)腸綜合征的治療劑。6.權(quán)利要求5所述的口服藥物制劑，其中所述藥物為所述類固醇藥。7.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述內(nèi)層進(jìn)一步包含水溶性聚合物。8.權(quán)利要求7所述的口服藥物制劑，其中所述水溶性聚合物為選自聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯樹膠，羥丙基纖維素，羥丙基曱基纖維素，焦糖，羧曱基乙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，羧甲基纖維素鈉，羧曱基纖維素鈣，三醋精，普魯蘭，丙二醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇，聚山梨醇酯，聚乙烯醇，聚乙二醇，甘露糖醇和淀粉糖漿中的至少一種。9.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述內(nèi)層的包衣量為所述芯核重量的1~50%。10.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述陽離子聚合物為(甲基)丙烯酸二CI-C2烷氨基C2-C4烷基和選自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基，(甲基)丙烯酸一羥基C2-C4烷基單體及其組合的單元組成的共聚物。11.權(quán)利要求10所述的口服藥物制劑，其中所述中間層的所述陽離子聚合物為(甲基)丙烯酸甲酯(甲基)丙烯酸丁酯.(曱基)丙烯酸二甲氨基乙基共聚物。12.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述中間層的包衣量為所述芯核和內(nèi)層總重的15-75%重量。13.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述外層的所述陰離子聚合物為乙酸鄰苯二甲酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸丁二酸^丙基曱基纖維素或(甲基)丙烯酸(甲基)丙烯酸曱酯共聚物。14.權(quán)利要求13所述的口服藥物制劑，其中所述外層的所述陰離子聚合物為(甲基)丙烯酸(曱基)丙烯酸甲酯共聚物。15.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述外層的包衣量為所述芯核，內(nèi)層和中間層總重的15-70%重量。16.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，為顆粒。17.權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，用于將所述藥物遞送至升結(jié)腸，橫結(jié)腸或降結(jié)腸。18.權(quán)利要求5所述的口服藥物制劑，用于治療糖尿病，骨質(zhì)疏松癥，神經(jīng)變性疾病，子宮內(nèi)膜異位癥，子宮收縮和分娩無力，閉經(jīng)，肢端肥大癥，生長激素缺乏，先兆流產(chǎn)，尿崩癥，結(jié)腸直腸癌，因乳桿菌屬數(shù)量或功能下降導(dǎo)致的大腸功能下降，潰瘍性結(jié)腸炎，免疫異常疾病，克羅恩病或過敏性結(jié)腸綜合征。全文摘要本發(fā)明涉及具有將藥物遞送至結(jié)腸的極佳能力的口服藥物制劑，更具體地說，為口服藥物制劑，其用于將藥物遞送至結(jié)腸并且包含有至少一種藥學(xué)上可接受的媒介物的芯核，覆蓋所述芯核和含有所述藥物的內(nèi)層，覆蓋所述內(nèi)層和含有在不高于6.6的pH時可溶或可溶脹的陽離子聚合物的中間層，以及覆蓋所述中間層和含有在不低于7.0的pH時可溶的陰離子聚合物的外層。文檔編號A61P3/00GK101677958SQ20088001754公開日2010年3月24日申請日期2008年3月26日優(yōu)先權(quán)日2007年3月26日發(fā)明者久保浩之申請人:帝國制藥株式會社