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用于治療和預(yù)防良性前列腺增生、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和前列腺癌的藥物及其應(yīng)用方法

文檔序號(hào):1282973閱讀:660來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:用于治療和預(yù)防良性前列腺增生、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和前列腺癌的藥物及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及制藥業(yè)和醫(yī)學(xué),具體而言,涉及用于治療和預(yù)防良性前列 腺增生、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和前列腺癌的治療組合物及其應(yīng)用方法。
背景技術(shù)
近十年來(lái),提供了不同組用于治療和預(yù)防良性前列腺增生(以下稱為
BPH)、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和前列腺癌的制劑,其首先包括雄激素如 Sustanon、 Omnodren、甲睪酮、Testobromlecith和丙酸睪酮。經(jīng)驗(yàn)顯示,這 些制劑既不減少能進(jìn)一步的前列腺腺瘤的生長(zhǎng)也不能推遲進(jìn)一步的前列腺 腺瘤的生長(zhǎng)(l)。
另一方面,使用包括人造雌酚和聚磷酸雌二醇(Estradurin)的雌激素。 雌性激素的應(yīng)用導(dǎo)致前列腺的腺體成分而非前列腺腺瘤的退化。
目前,多個(gè)國(guó)家的泌尿?qū)W家已經(jīng)轉(zhuǎn)向使用包括Dalfaz、 Omnic、卡杜雷 (Cardura)等的選擇性al-腎上腺素受體阻斷劑(al-adrenoblocker)治療BPH, 這些阻斷劑阻斷膀胱頸(其是尿道的前列腺部分)的al-腎上腺素受體 (al-adrenoreceptor)。這成功地消除了或減輕了梗阻的動(dòng)態(tài)因素并恢復(fù)逼尿 肌和膀胱括約肌的協(xié)調(diào)功能,從而有助于使排尿正?;?4)。然而,這種治 療不能減少前列腺的大小(4)。建議終生使用這些制劑。
5a-還原酶阻斷劑制劑(波斯卡(Proscar)、非那雄胺(Finasteride)和MSD) 的應(yīng)用是基于阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為去氫睪酮。然而,為了實(shí)現(xiàn)癥狀的改善,必 須服用這些制劑不少于一年。在一組用非那雄胺治療的患者中,最大排尿 率增加了 32.5%。 J-PSS參數(shù)和前列腺大小分別平均減少20%和32%。
目前,源自植物的制劑已經(jīng)越來(lái)越普及。兩組這樣的制劑顯得突出。 第一組包括基于源自非洲臀果木(Pygeum africanum)的根的脂質(zhì)-甾醇提取 物的制劑。眾所周知的是制劑Trianol、通尿靈(Tadenan)和Prostamic。它們的作用機(jī)理尚不明確。第二組包括源自扇葉棕櫚樹(shù)鋸葉棕櫚(Serenoarepens) 的制劑(Serpens和伯泌松(Permixon))。它們的作用是基于減少的前列腺素合 成(5)。
上述制劑有副作用。例如,al-腎上腺素受體阻斷劑引起直立位反應(yīng) (orthostaticresponse)、眩暈、頭痛、疲勞、不適、水腫、無(wú)力、嗜睡、惡心、 鼻炎和逆行射精。雌性激素的應(yīng)用可能伴有毒性肝損傷、明顯的女性化(受 抑制的性功能、乳房腫脹、乳頭色素沉著、睪丸退化等)。使用5a-還原酶 阻斷劑的最顯著的副作用包括陽(yáng)痿、性欲減退和射精量減少。
除了藥物療法之外,在目前用于治療BPH的其它方法中特別重要的是 基于應(yīng)用熱能的方法如高熱療法(hyperthermia)、溫?zé)岑煼ê蜔嵯?。這些 方法主要產(chǎn)生癥狀性作用,不影響梗阻的機(jī)械性因素。
治療BPH的現(xiàn)代外科方法(自由基腺瘤切除術(shù)(radical adenomectomy )、 經(jīng)尿道內(nèi)窺鏡手術(shù)、激光手術(shù)法、氣囊擴(kuò)張和永久性或暫時(shí)性支架)具有短 期和長(zhǎng)期并發(fā)癥的危險(xiǎn)。此外,手術(shù)對(duì)于一大部分BPH患者而言是禁忌。
為了治療前列腺的炎性過(guò)程,使用包括抗生素、磺?;0?、雄激素、 酶、源自植物的制劑的多種藥物,以及物理療法、治療性鍛煉和礦泉療法。
治療前列腺炎的常規(guī)方法通常是無(wú)效的。治療BPH患者低效的原因之 一是進(jìn)入前列腺抗細(xì)菌藥的不足,因此已提出了多種給藥方法,包括直腸 超聲透入療法、栓劑、直接給藥至前列腺或前列腺旁脂肪組織等(6)。
為了治療勃起功能障礙,使用磷酸二酯酶抑制劑制劑(萬(wàn)艾可(Viagm)、 西力士(Cialis)和艾力達(dá)(Levitra))。特別是血管活性制劑如凱威捷(Caverject) 和罌粟堿的海綿竇內(nèi)給藥。人們?cè)缇椭谰植空婵諟p壓以及手術(shù)和修復(fù)術(shù) 的不同方法。
藥物萬(wàn)艾可、西力士和艾力達(dá)有許多禁忌癥和副作用,如無(wú)力、腹痛、 背痛、腹瀉、惡心、肌肉和關(guān)節(jié)痛、虛弱、失眠、咽炎、鼻炎、呼吸暫停、 視覺(jué)障礙、前列腺功能障礙、心律不齊、心跳過(guò)速、嘔吐等。凱威捷類制 劑的最顯著的副作用是精神病、癲癇、出血和陰莖異常勃起。目前,沒(méi)有 在小于18歲和大于75歲的患者中使用這些方法的經(jīng)驗(yàn)。手術(shù)和修復(fù)術(shù)是 無(wú)效的。手術(shù)和修復(fù)術(shù)方法是非生理性的。
為了治療精液患有病理性疾病的患者,使用了不同的治療藥物,包括
9溴隱亭(Bromocryptin)、絨毛膜促性腺激素、睪酮、抗生素等。每種藥物都 有其支持者,然而,它們都沒(méi)有嚴(yán)密的證據(jù)基礎(chǔ),也沒(méi)有得到通常需要的 用于評(píng)價(jià)藥物功效的數(shù)據(jù)的支持。
早已知道BPH在全世界是普遍的,而且是老年男性生殖泌尿道的最常 見(jiàn)的疾病,其早在40-50歲時(shí)就己開(kāi)始發(fā)展。80歲后,于95.5%的中男性 發(fā)現(xiàn)BPH。這種疾病僅在非洲人、中國(guó)人和日本人中相對(duì)罕見(jiàn),這促進(jìn)了 對(duì)這種奇特的地理分布的原因的研究(1)。RF專利第2140265號(hào)公開(kāi)了與本 發(fā)明及其應(yīng)用最接近的現(xiàn)有技術(shù)(l 0)。
本發(fā)明的目的是提供使用樟腦(camphom)制劑治療和預(yù)防BPH、前列 腺炎、陽(yáng)痿、不育和前列腺癌的治療組合物,所述制劑能迅速并顯著地減 小前列腺的大小并減輕梗阻的動(dòng)態(tài)因素,而且可有效地治療前列腺炎、不 育和陽(yáng)痿。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包含使用樟腦制劑治療和預(yù)防BPH、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和 前列腺癌的治療組合物,所述制劑能迅速并顯著地減小前列腺的大小并減 輕梗阻的動(dòng)態(tài)因素,而且可有效地治療前列腺炎、不育和陽(yáng)痿。
本發(fā)明的用于治療和預(yù)防良性前列腺增生、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和 前列腺癌的包含樟腦的治療組合物特征在于其被制備為脂肪、油和二甲基 亞砜(Dimexide)乳齊U(jEVw. Gaw; /zorae ^4;^"^'0-(9/60-/)/ ^; ^/0>5<3)或油禾口水乳 齊!j(五腦/w'o Gamp/zorae 0/eo-勿wosfl)或栓劑(5"w/^ . Gaw; /jorae),并包含以下 成分(其比例以體積%表示)
£附.Gam/ /zorae爿xM"g/o-(9/eo-D/wex^wa中0.1 %至15.0%樟腦,或
Cam; to認(rèn)0/e0-々wcwa中0.1 %至15.0%樟腦,或 S"p/ . Caw; /zorae0.1o/o至15.0%。
具體實(shí)施例方式
用不同的樟腦(右旋(D-)、左旋(L-)和外消旋(DL))組合物達(dá)到上述目的, 這些組合物主要為脂肪、油和二甲基亞砜乳劑(五附.CVw^Aorae JXMWg/o-CVeo-D/me;czV/asa)、 油禾口水乳齊廿0Emw/s/0 Cam/ /20rae (7/eo-J《wosa)、栓劑、和直腸內(nèi)制劑的形式,其目的是增強(qiáng)前列腺生物膠體的親水性質(zhì), 從而恢復(fù)前列腺中的淋巴和血液循環(huán)(通過(guò)膠體保護(hù)機(jī)制)。
用于表征樟腦的保護(hù)作用的定性的參數(shù)是劑量為0.1-15.0時(shí)阻止凝血 的干物質(zhì)最小量(所謂的"黃金數(shù)")。
為此目的,提出以下各項(xiàng)
本發(fā)明的用于治療和預(yù)防良性前列腺增生、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和 前列腺癌的包含樟腦的治療組合物的特征在于,其被制備為脂肪、油和二 甲基亞砜乳劑(五w. Cam; /wrae ^cw"g/o-(9/eo-D/mejaV/asa),或油和水乳劑 (£mw/w'o Camp/20rae 0/eo-J《wosa)或栓齊!j(Sw/7p. Cawp/zorae),并包含以下成 分(其比例以體積%表示)
£肌Cawp/2orae^cwwg/o-0/eo-Z)z7wexzVfosar中0,1 %至15.0%樟腦或 五mw/w'o Ow7/ / orae (9/eo-j《wcwof中0.1%至15.0%樟腦或 5Wpp. G3附p/70rae 15.0% 。
本發(fā)明的治療組合物的一個(gè)實(shí)施方式的特征在于,右旋(D-)樟腦的脂
肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積%):
樟腦 0.1-15.0
豬脂肪 0.01-70
二甲基亞砜 2-12
葵花油 制劑的其余部分。
本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于,左旋(L-)樟腦的脂 肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積%):
樟腦 0.1-15.0
豬脂肪 0.01-70
二甲基亞砜 2-12
葵花油 制劑的其余部分。本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于,外消旋(DL-)樟腦 的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積%):
樟腦 0.1-15.0
豬脂肪 0.01-70
二甲基亞砜 2-12
葵花油 制劑的其余部分。
本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于其中右旋D-樟腦的 比例任選地為0.1%至99.9%、左旋L-樟腦的比例任選地為0.1%至99.9%的 脂肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積% ):
樟腦 0.1-15.0
豬脂肪 0.01-70
二甲基亞砜 2-12
葵花油 制劑的其余部分。
本發(fā)明的治療組合物的一個(gè)實(shí)施方式的特征在于右旋D-樟腦的油和水 乳劑具有以下比例的成分(體積% ):
樟腦 0.1-15.0 葵花油 20-85%
蒸餾水 制劑的其余部分。
本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于左旋L-樟腦的油和
水乳劑具有以下比例的成分(體積%):
樟腦 0.1-15.0 葵花油 20-85%
蒸餾水 制劑的其余部分。
12本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于外消旋DL-樟腦的
油和水乳劑具有其以下比例的成分(體積% ):
樟腦 0.1-15.0 葵花油 20-85°/。
蒸餾水 制劑的其余部分。
本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于其中右旋D-樟腦的 比例任選地為0.1%至99.9%且左旋L-樟腦的比例任選地為0.1%至99.9%的 外消旋DL-樟腦的水包油乳劑具有以下比例的成分(體積o/。)
樟腦 0.1-15.0 葵花油 20-85%
蒸餾水 制劑的其余部分。
本發(fā)明的治療組合物的一個(gè)實(shí)施方式的特征在于包含右旋D-樟腦的直 腸栓劑具有以下制備單一栓劑所需的成分的量(克)
樟腦 0.003-0.45 脂肪基質(zhì)2.55-2.97。
本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于包含左旋L-樟腦的 直腸栓劑具有以下制備單一栓劑所需的成分的量(克)
樟腦 0.003-0.45 脂肪基質(zhì)2.55-2.97。
本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于包含外消旋DL-樟 腦的直腸栓劑具有以下制備單一栓劑所需的成分的量(克)樟腦 0.003-0.45 脂肪基質(zhì)2.55-2.97。
本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于包含其中右旋D-樟 腦的比例任選地為0.1%至99.9%且左旋L-樟腦的比例任選地為0.1%至 99.9y。的外消旋(DL-)樟腦的直腸栓劑具有以下制備單一 栓劑所需的成分的 量(克)
樟腦 0.003-0.45 脂肪基質(zhì)2.55-2.97。
本發(fā)明的用于治療和預(yù)防良性前列腺增生、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和 前列腺癌的包含樟腦的治療組合物的一個(gè)實(shí)施方式的特征在于在樟腦的脂 肪、油和二甲基亞砜乳劑中補(bǔ)充冷杉油和桉葉油,并且具有以下比例的成 分(體積%):
樟腦 0.1-15.0
冷杉油 0.1-3.0
桉葉油 0.1-2.0
豬脂肪 0.01-70
二甲基亞砜 2-12
葵花油 制劑的其余部分。
本發(fā)明的治療組合物的一個(gè)實(shí)施方式的特征在于加有冷杉油和桉葉油 的右旋D-樟腦的脂肪-油-二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積o/。)
樟腦 0.1-15.0
冷杉油 0.1-3.0
桉葉油 0.1-2.0
豬脂肪 0.01-70
14二甲基亞砜葵花油
2-12
制劑的其余部分.
本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于加有冷杉油和桉葉油的左旋L-樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積%):
樟腦
冷杉油
桉葉油
豬脂肪
二甲基亞砜
葵花油
0.1-15.0
0.1-3.0
0,1-2.0
0.01-70
2-12
制劑的其余部分(
本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于加有冷杉油和桉葉油的外消旋DL-樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體
樟腦
冷杉油桉葉油豬脂肪
二甲基亞砜
葵花油
0.1-15,0
0.1-3.0
0.1-2.0
0.01-70
2-12
制劑的其余部分,
本發(fā)明的治療組合物的另一個(gè)實(shí)施方式的特征在于其中右旋D-樟腦比例任選地為0.1%至99.9%且左旋L-樟腦比例任選地為0.1%至99.9%的加有冷杉油和桉葉油的樟腦的脂肪-油-二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積% ):樟腦
冷杉油
桉葉油
豬脂肪
二甲基亞砜
葵花油
0.1-15.0
0.1-3.0
0.1-2.0
0.01-70
2-12
制劑的其余部分。
使用該組合物的方法,該方法的特征在于將樟腦的脂肪-油-二甲基亞砜乳劑和直腸栓劑用于慢性前列腺炎或前列腺癌的治療和預(yù)防。
使用該組合物的方法,該方法的特征在于將樟腦的脂肪-油-二甲基亞砜乳劑和直腸栓劑用于良性前列腺增生的治療和預(yù)防。使用該組合物的方法,該方法的特征在于將樟腦的脂肪-油-二甲基亞砜乳劑用于陽(yáng)痿或不育的治療和預(yù)防。使用該組合物的方法,該方法的特征在于將樟腦的脂肪-油-二甲基亞砜乳劑、加有冷杉油和桉葉油的樟腦的脂肪-油-二甲基亞砜乳劑、樟腦的油和水乳劑和直腸栓劑用于急性前列腺炎或慢性前列腺炎惡化的治療和預(yù)防。
實(shí)施例
用以下實(shí)施例描述本發(fā)明的治療組合物。樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑(體積%):
實(shí)施例1
樟腦(D-) 2.0
豬脂肪 3.0
二甲基亞砜 3,0
葵花油 制劑的其余部分<
16實(shí)施例2
樟腦(L-) 3.0
豬脂肪 20.0
二甲基亞砜 6.0
葵花油 制劑的其余部分。
實(shí)施例3
樟腦(DL-) 5.0
豬脂肪 50.0
二甲基亞砜 10.0
葵花油 制劑的其余部分。
實(shí)施例4
樟腦(20。/。D-、 80%L-) 1.2
豬脂肪 54.0
二甲基亞砜 7.5
葵花油 制劑的其余部分。
實(shí)施例5
樟腦(90。/。D-、 10%L-) 1.2
豬脂肪 25.0
二甲基亞砜 1.2
葵花油 制劑的其余部分。樟腦的油和水乳劑(體積% ) 實(shí)施例1
樟腦(D-) 2.0
葵花油 30.0
蒸餾水 制劑的其余部分。
實(shí)施例2
樟腦(L-) 6.0
葵花油 40.0
蒸餾水 制劑的其余部分。
實(shí)施例3
樟腦(DL-) 10.0
葵花油 60.0
蒸餾水 制劑的其余部分。
實(shí)施例4
樟腦(20。/oD-、 80%L-) 8.0
葵花油 75,0
蒸餾水 制劑的其余部分。
實(shí)施例5
樟腦(70。/。D-、 30%L-) 1.0
葵花油 70.0
蒸餾水 制劑的其余部分。
18直腸栓劑(單一栓劑中的樟腦和脂肪基質(zhì)的量,g) 實(shí)施例1
樟腦(D-) 0.003
脂肪基質(zhì) 2.997
實(shí)施例2
樟腦(L-) 0.006
脂肪基質(zhì) 2.994
實(shí)施例3
樟腦(DL-) 0.03
脂肪基質(zhì) 2.97
實(shí)施例4
樟腦(D-) 0.01
樟腦(L-) 0.05
脂肪基質(zhì) 2.94
實(shí)施例5
樟腦(D-) 0.05
樟腦(L-) 0.02
脂肪基質(zhì) 2.93加有冷杉油和桉葉油的樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑,體積%
實(shí)施例1
樟腦(D-)
冷杉油 桉葉油 豬脂肪 二甲基亞砜
葵花油
2.0 1.0 0.3 3.0 3.0
制劑的其余部分
實(shí)施例2
樟腦(L-)
冷杉油
桉葉油
豬脂肪
二甲基亞砜
葵花油
3.0
1.5
0.8
20.0
6.0
制劑的其余部分
實(shí)施例3
樟腦(DL-)
冷杉油
桉葉油
豬脂肪
二甲基亞砜
葵花油
5.0
2.0
1.5
50.0
10.0
制劑的其余部分
實(shí)施例4
樟腦(20% D-、
冷杉油
桉葉油
80%L-) 1.2 2.2 13
20豬脂肪 54.0
二甲基亞砜 7.5
葵花油 制劑的其余部分
實(shí)施例
樟腦(90。/。D-、
冷杉油
桉葉油
豬脂肪
二甲基亞砜
葵花油
腦L-) 4.20,40.225.01.2
制劑的其余部分
使用本發(fā)明的治療組合物的方法的特征在于為了治療和預(yù)防慢性前列腺炎或前列腺癌,使用在脂肪、油和二甲基亞砜中的樟腦乳劑和直腸栓
劑;為了治療和預(yù)防BPH,使用在脂肪、油和二甲基亞砜中的樟腦乳劑和直腸栓劑;為了治療和預(yù)防陽(yáng)痿和不育,使用在脂肪、油和二甲基亞砜中的樟腦乳劑;為了治療和預(yù)防急性前列腺炎或慢性前列腺炎的惡化,使用在脂肪、油和二甲基亞砜中的樟腦乳劑、加有冷杉油和桉葉油的在脂肪、油和二甲基亞砜中的樟腦乳劑、在油和水中的樟腦乳劑、和樟腦直腸栓劑,上述治療組合物通過(guò)直腸給藥。
以下提供本發(fā)明的治療組合物的用法的實(shí)施例。
實(shí)施例1
用在脂肪、油和二甲基亞砜中的2%樟腦(右旋,D-)乳液成功地治療了BPH患者??傆?jì)已經(jīng)治療了 425位年齡為50至88歲的患者。治療2個(gè)月后,J-PSS等級(jí)的臨床表現(xiàn)的綜合得分平均減少17.3(從24.2至6.9)。生活質(zhì)量指數(shù)L減少3.2(從5.2至2)。尿流量指數(shù)從6.2增加至13.2 mL,即增加7 mL。前列腺大小平均減少22.4 113(根據(jù)超聲波掃描術(shù))。實(shí)施例2
用在脂肪、油和二甲基亞砜中的3%樟腦(左旋,L-)乳劑治療慢性前列 腺炎??傆?jì)已經(jīng)治療了 514位年齡為20至51歲的患者。治療持續(xù)1至2 個(gè)月。在治療的最初兩周內(nèi),前列腺分泌物正常化是明顯的。在細(xì)菌性前 列腺炎的情況下,第三部分尿和前列腺分泌物的細(xì)菌檢驗(yàn)獲得了有益結(jié)果。 獲得了 71位患者的治療的長(zhǎng)期(5年)結(jié)果。結(jié)果良好。
實(shí)施例3
用在脂肪、油和二甲基亞砜的5%樟腦(外消旋,DL-)乳劑成功治療了 勃起功能障礙?;颊叩哪挲g為21至91歲,數(shù)量超過(guò)6000。在95%的患者 中獲得了良好的結(jié)果。 一位患者過(guò)早地停止其治療。所有患者都報(bào)告了性 交持續(xù)時(shí)間增加。
實(shí)施例4
在過(guò)去10年中,使用在脂肪、油和二甲基亞砜中的1.2%樟腦(20%右 旋,D; 80%左旋,L)乳劑治療患有精液病理學(xué)的患者。對(duì)43位患者進(jìn)行 治療。隨后,妊娠數(shù)為38例。
實(shí)施例5
主要療程后,使用在脂肪、油和二甲基亞砜中的4.2%樟腦(90%右旋, D; 10%左旋,L)乳劑對(duì)BPH患者進(jìn)行預(yù)防性治療。患者的數(shù)量為743位。 生活質(zhì)量指數(shù)L未顯著變化并保持穩(wěn)定。獲得了 116位患者的預(yù)防性治療 的長(zhǎng)期結(jié)果。結(jié)果良好。
實(shí)施例6
用在脂肪、油和二甲基亞砜中的4.2%樟腦(10%右旋,D; 90%左旋, L)乳劑對(duì)21位患者進(jìn)行前列腺癌的預(yù)防性治療。隨訪期為5至10年。未 發(fā)現(xiàn)前列腺癌的體征。患者年齡為52至73歲。實(shí)施例7
以每天5 mL的劑量,使用在油和水中的2%右旋D-樟腦乳劑治療急 性前列腺炎?;颊叩臄?shù)量為15位。病癥的臨床表現(xiàn)在5-7天內(nèi)穩(wěn)定。
實(shí)施例8
對(duì)于慢性前列腺炎的預(yù)防性治療,使用在脂肪、油和二甲基亞砜中的 2。/。外消旋(DL-)樟腦乳劑。接受治療超過(guò)1年的患者的數(shù)量為35位。獲得 了 12位患者的長(zhǎng)期(多于3年)結(jié)果。未發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。第三部分尿和前列 腺分泌物的對(duì)照微生物檢驗(yàn)未顯示微生物區(qū)系。獲得了 36位患者的長(zhǎng)期(多 于5年)結(jié)果。結(jié)果良好。
實(shí)施例9
對(duì)于慢性前列腺炎預(yù)防性治療,使用在脂肪、油和二甲基亞砜中的3% 樟腦(30%右旋,D; 70%左旋,L)乳劑。每年對(duì)患者進(jìn)行20天治療?;颊?數(shù)量為214位。獲得了36位患者的長(zhǎng)期(多于5年)結(jié)果。結(jié)果良好。
實(shí)施例10
用包含0.1%樟腦的直腸栓劑治療BPH患者。患者的數(shù)量為122位。 獲得了 47位患者的長(zhǎng)期(多于5年)結(jié)果。生活質(zhì)量指數(shù)L未改變。未發(fā)現(xiàn) 臨床上顯著的BPH。
實(shí)施例11
對(duì)于68位慢性前列腺炎患者的預(yù)防性治療,使用含0.2%樟腦的直腸 栓劑治療兩年,20天為一個(gè)療程,每年3-4個(gè)療程。獲得了 12位患者的長(zhǎng) 期(多于3年)結(jié)果。患者未報(bào)告健康不適。前列腺分泌物的對(duì)照顯微鏡檢查 未顯示病理學(xué)。結(jié)晶現(xiàn)象在9位患者中為陽(yáng)性。
實(shí)施例12
在21位對(duì)象中嘗試用含1%樟腦的直腸栓劑預(yù)防前列腺癌。對(duì)這些對(duì) 象隨訪5至10年。未發(fā)現(xiàn)已存在的良性前列腺增生的惡化。游離和結(jié)合PSA的水平正常。未發(fā)現(xiàn)前列腺的臨床上顯著的增大。 實(shí)施例13
為治療14位年齡為31至54歲的患者中的慢性前列腺炎,使用在脂肪、 油和二甲基亞砜中的P/。右旋D-樟腦乳劑。患者接受為期一至兩個(gè)月的治 療。在治療的最初10天內(nèi),前列腺分泌物正?;黠@。第三部分尿和前列 腺分泌物的微生物檢驗(yàn)的結(jié)果也正?;+@得了 11位患者的長(zhǎng)期(多于1 年)結(jié)果。結(jié)果良好。
實(shí)施例14
用加有冷杉油和桉葉油的在脂肪、油和二甲基亞砜中的1.5%外消旋 (DL-)樟腦乳劑成功地治療21位年齡為54至62歲的患者中的BPH。治療 2個(gè)月后,由J-PSS得分評(píng)價(jià)的臨床表現(xiàn)的平均得分減少17.8(從23.8至6.0)。 生活質(zhì)量指數(shù)L減少2.8(從3.8至1.0)。尿流速指數(shù)從8.9增加至15.1,即 增加6.2。前列腺大小平均減少15.4 cm、根據(jù)超聲波掃描術(shù))。
實(shí)施例15
用加有冷杉油和桉葉油的在脂肪、油和二甲基亞砜中的3%樟腦(80% D, 20。/。L)乳劑成功地治療20位年齡為41至47歲的患者中的勃起功能障 礙。在所有接受檢査的人的治療期間,夜間勃起檢驗(yàn)變?yōu)殛?yáng)性。 一個(gè)月后 進(jìn)行的對(duì)照檢查的肛門(mén)和球海綿體肌反射為陽(yáng)性。
實(shí)施例16
用加有冷杉油和桉葉油的在脂肪、油和二甲基亞砜中的2。/。左旋(L-)樟 腦乳劑成功地預(yù)防13位經(jīng)1年治療的患者中的慢性前列腺炎的惡化。通過(guò) 第三部分尿和前列腺分泌物的微生物檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)微生物區(qū)系生長(zhǎng)。1年中8 位患者中的前列腺分泌物的顯微鏡檢查結(jié)果正常。
具有不同性質(zhì)(右旋,D-;左旋,L-;外消旋,DL-,具有不同比例的 右旋D-和左旋L-形式)和不同百分比水平的樟腦的不同制劑(含樟腦的脂 肪、油和二甲基亞砜乳劑、油和水乳劑、和栓劑)的上述實(shí)施例證明本發(fā)明的治療組合物及其治療應(yīng)用的效力。樟腦的親液膠體的保護(hù)作用在基質(zhì)組 織的基質(zhì)和前列腺分泌物的生物膠體上產(chǎn)生,由于隨著年齡的增長(zhǎng)和炎癥 而發(fā)生的變化,其獲得與剛性增加有關(guān)的疏水性質(zhì)。這導(dǎo)致血流和淋巴循
環(huán)的改變,以及淋巴根(lymphaticroot)減少。本發(fā)明的治療組合物增加組織 膠體的抗性并增強(qiáng)其親水性質(zhì),從而增加蛋白質(zhì)(酶和激素)的分散度。在醫(yī) 學(xué)上,樟腦由于其防腐作用而被使用,化膿性微生物大多數(shù)對(duì)其敏感。樟 腦的一部分未經(jīng)腺體改變而被排泄,從而促使這些腺體的分泌物的液化(8)。 樟腦影響高能磷酸鹽的代謝,因此抑制缺氧條件下的ATP消耗,通過(guò)厭氧 糖酵解的活化導(dǎo)致的高能磷酸鹽的再合成增強(qiáng)來(lái)解釋這種現(xiàn)象(8)。普遍認(rèn) 為當(dāng)AMP酸水平減少時(shí),精子喪失其活動(dòng)性。已經(jīng)知道樟腦對(duì)脊柱的血管 運(yùn)動(dòng)中樞的刺激作用。樟腦可以通過(guò)作用于血管化學(xué)感受器來(lái)改變血管張 力。樟腦使毛細(xì)血管和微靜脈的張力正?;?,并恢復(fù)受抑制的毛細(xì)血管膜 的滲透性。樟腦被認(rèn)為是增強(qiáng)靜脈張力的可靠手段(8)。樟腦對(duì)靜脈張力的 作用是反射性的。樟腦刺激脊柱腰部段的脊柱中樞的反射活性,或在脊髓 休克的情況下恢復(fù)其活力,可以將此解釋為樟腦對(duì)于脊柱中樞直接作用的 結(jié)果(9)。決定樟腦的藥效學(xué)的重要性質(zhì)之一是其M-膽堿能活性和N-膽堿 能活性。當(dāng)樟腦進(jìn)入血液和淋巴時(shí),其被紅細(xì)胞、脂蛋白復(fù)合物、蛋白質(zhì)、 外源微生物顆粒和纖維蛋白凝塊吸收,從而促進(jìn)其清除。獲得樟腦的原料 為生長(zhǎng)在中國(guó)和日本的野生樟腦樹(shù)(香樟(a""a/wfwww cam; /zora))和生長(zhǎng)在 非洲和華南的羅勒(Oc/鼎附Sims.)。
冷杉油包含35種以上的生物學(xué)活性物質(zhì)。其中,植物殺菌素殺滅微生 物。冷杉油憑借其維生素E的含量(0.6。/。至l^/。)活化性腺功能,并容易地 穿透皮膚和粘膜。二甲基亞砜也能穿透生物膜,從而發(fā)揮其特定作用,包 括消炎、解熱、防腐、和纖維蛋白溶解活性。由于具有轉(zhuǎn)運(yùn)活性,二甲基 亞砜使藥物穿透皮膚增加(7)。除此之外,在本發(fā)明中,將二甲基亞砜用作 脂肪乳化劑和防腐劑。
桉葉油的作用主要是基于其抗微生物作用和消炎作用。本發(fā)明的治療 組合物每天一次通過(guò)直腸給藥。
治療BPH患者的指征為患者報(bào)告的臨床表現(xiàn)(其J-PSS等級(jí)得分為20 或以上)。脂肪、油和二甲基亞砜乳劑主要是通過(guò)使用微型灌腸劑以5 mL的劑量給藥入肛門(mén)而施用,每天一次,持續(xù)2-4個(gè)月,直至臨床表現(xiàn)穩(wěn)定。 其后2-4個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行檢查。用以下參數(shù)評(píng)價(jià)治療作用
-J-PSS等級(jí)的臨床表現(xiàn);
-生活質(zhì)量指數(shù);
-前列腺大??;和
-2期患者的剩余尿體積。
多于1121位年齡為51至91歲的患者已接受治療超過(guò)10年。其中有 1050位1期BPH患者和71位2期BPH患者。3個(gè)月后,由J-PSS得分評(píng) 價(jià)的臨床表現(xiàn)的綜合得分減少21.2(從25.9至4.7),生活質(zhì)量指數(shù)L減少 3.8(從5.5至1.7),尿流量指數(shù)Q隨從7.4 mL/sec增加至13.2 mL/sec,即 增加5.8 mL/sec。前列腺大小平均減少24.8 cm、根據(jù)超聲波掃描術(shù))。2期 患者的剩余尿量減少134.5 cm、從149.7至15.2 cm3)。因此,這些患者使用 直腸栓劑,20天一個(gè)療程,每年一次。如果癥狀加重且生活質(zhì)量惡化,將 治療變?yōu)閼?yīng)用脂肪、油和二甲基亞砜乳劑,直至臨床表現(xiàn)穩(wěn)定。獲得521 位患者(大于5年)和21位患者(大于10年)的治療的長(zhǎng)期結(jié)果。其目標(biāo)數(shù) 據(jù)和生活質(zhì)量穩(wěn)定。
用脂肪、油和二甲基亞砜乳劑成功地治療慢性前列腺炎患者。以5ml 乳劑的劑量應(yīng)用制劑l-2個(gè)月,每天一次。
對(duì)4030位年齡為20至51歲的患者進(jìn)行治療。治療質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)為患者 的陳述、前列腺分泌物的狀況、結(jié)晶現(xiàn)象、前列腺觸診和超聲波掃描術(shù)的 結(jié)果和第三部分尿和前列腺分泌物的細(xì)菌檢驗(yàn)。將該組患者治療約1-2個(gè) 月。獲得1218位患者的長(zhǎng)期結(jié)果(多于5年)。結(jié)果良好。主要療程后,這 些患者使用相同的制劑,20天一個(gè)療程,3-4年內(nèi)一次,或直腸栓劑20天, 3-4年內(nèi)一次。
在極少數(shù)的急性前列腺炎或惡化的慢性前列腺炎的情況下,使用樟腦 的油和水乳劑,多至7天。然后,當(dāng)體溫和其他臨床癥狀正?;?,使用 樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑,多至1-2個(gè)月。此后,使用相同的乳 劑或栓劑,3-4年內(nèi)使用一次。
脂肪、油和二甲基亞砜乳劑形式的高度分散的樟腦制劑被證明在治療患有勃起功能障礙的患者方面是高效的?;颊叩臄?shù)量多于6000位?;颊叩?年齡為21至91歲。所有治療結(jié)果均為陽(yáng)性。僅一位患者由于不明原因而 停止治療。治療質(zhì)量的參數(shù)為患者的陳述和自我報(bào)告以及夜間勃起檢驗(yàn)結(jié) 果。所有患者都報(bào)告性交持續(xù)時(shí)間增加。獲得對(duì)U2位患者的隨訪(多于5 年)結(jié)果。結(jié)果優(yōu)秀。此后,應(yīng)用脂肪、油和二甲基亞砜乳劑,20天一個(gè)療 程,3-4年內(nèi)進(jìn)行一次。在2期和3期少精子癥患者的治療中也得到了良好 的效果。在過(guò)去的10年中,治療了 43位患者。妊娠數(shù)為38例,治療方案 為每天夜間應(yīng)用5 mL的樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑,持續(xù)2-6個(gè)月。 被證明通過(guò)直腸應(yīng)用有效的樟腦制劑具有以下藥理學(xué)性質(zhì)
-對(duì)前列腺分泌物生物膠體和基質(zhì)組織顯示出膠體保護(hù)活性;
-具有M-膽堿能活性和N-膽堿能活性;
-拮抗毛細(xì)血管毒素;
-對(duì)位于副交感神經(jīng)系統(tǒng)的骶骨段的勃起中樞產(chǎn)生緊張作用; -對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的射精中樞產(chǎn)生緊張作用; -使毛細(xì)血管和微靜脈的張力正常化; -刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管運(yùn)動(dòng)中樞;
-增強(qiáng)高能磷酸鹽的合成并抑制缺氧條件下的ATP消耗;和
-產(chǎn)生止痛、殺菌和纖維蛋白溶解作用。因此,本發(fā)明的樟腦治療組合
物的應(yīng)用將提供以下作用 -擴(kuò)大用于治療罹患BPH、前列腺炎、不育、陽(yáng)痿和前列腺癌的患者
的制劑以及治療和預(yù)防方法的范圍,和 -提供上述病癥的長(zhǎng)達(dá)幾十年的預(yù)防性治療的可能性。參考文獻(xiàn)
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權(quán)利要求
1.用于治療和預(yù)防良性前列腺增生、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和前列腺癌的包含樟腦的本發(fā)明的治療組合物,其特征在于其被制備為脂肪、油和二甲基亞砜乳劑(Em.Camphorae Axungio-Oleo-Dimexidosa)、或油和水乳劑(Emulsio Camphorae Oleo-Aquosa)、或栓劑(Supp.Camphorae),并包含以下成分,它們的比例以體積%表示Em.Camphorae Axungio-Oleo-Dimexidosa中0.1%至15.0%的樟腦或Emulsio Camphorae Oleo-Aquosa中0.1%至15.0%樟腦,或Supp.Camphorae 0.1%至15.0%。
2. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述右旋(D-)樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積% ):樟腦 0,1-15.0豬脂肪 0.01-70二甲基亞砜 2-12葵花油 制劑的其余部分。
3. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述左旋(L-)樟腦的脂 肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積% ):樟腦 0.1-15.0豬脂肪 0.01-70二甲基亞砜 2-12葵花油 制劑的其余部分。
4. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述外消旋(DL-)樟腦 的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積% ):樟腦 0.1-15.0 豬脂肪 0.01-70 二甲基亞砜 2-12葵花油 制劑的其余部分。
5. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述其中右旋D-樟腦 的比例任選地為0.1%至99.9%且左旋L-樟腦的比例任選地為0.1%至99.9% 的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體積%):樟腦 0.1-15.0豬脂肪 0.01-70二甲基亞砜 2-12葵花油 制劑的其余部分。
6. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述右旋(D-)樟腦的油 和水乳齊懼有以下比例的成分(體積% ):樟腦 0.1-15.0 葵花油 20-85%蒸餾水 制劑的其余部分。
7. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,特征在于所述左旋(L-)樟腦的油和 水乳劑具有以下比例的成分(體積% ):樟腦 0.1-15.0 葵花油 20-85% 蒸餾水 制劑的其余部分。
8. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述外消旋(DL-)樟腦 的油和水乳劑具有以下比例的成分(體積% ):樟腦 0.1-15.0 葵花油 20-85% 蒸餾水 制劑的其余部分。
9. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述其中右旋D-樟腦 比例任選地為0.1%至99.9%且左旋1^-樟腦比例任選為0.1%至99.9%的外消旋(DL-)樟腦的油和水乳劑具有以下比例的成分(體積% ):樟腦 0.1-15.0 葵花油 20-85%蒸餾水 制劑的其余部分。
10. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述包含右旋(D-) 樟腦的直腸栓劑具有以下制備單一栓劑所需的成分的量(克)樟腦 0.003-0.45 脂肪基質(zhì) 2.55-2.97 。
11. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述包含左旋(L-) 樟腦的直腸栓劑具有以下制備單一栓劑所需的成分的量(克)樟腦 0.003-0.45 脂肪基質(zhì) 2.55-2.97 。
12. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述包含外消旋 (DL-)樟腦的直腸栓劑具有以下制備單一栓劑所需的成分的量(克)樟腦 0.003-0.45 脂肪基質(zhì) 2.55-2.97 。
13. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物,其特征在于所述包含其中右旋 D-樟腦比例任選地為0.1%至99.9%且左旋L-樟腦比例任選地為0.1%至 99.9Q/。的外消旋(DL-)樟腦的直腸栓劑具有以下制備單一栓劑所需的成分的 量(克)樟腦 0.003-0.45 脂肪基質(zhì) 2.55-2.97 。
14. 用于治療和預(yù)防良性前列腺增生、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和前列 腺癌的包含樟腦的治療組合物,其特征在于樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜 乳劑加有冷杉油和桉葉油,并具有以下比例的成分(體積%):樟腦冷杉油桉葉油豬脂肪二甲基亞砜葵花油0,1-15.00.1-3.00.1-2,00,01-702-12制劑的其余部分。
15.如權(quán)利要求14所述的治療組合物,其特征在于所述加有冷杉油 和桉葉油的右旋(D-)樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分 (體積%):樟腦 0.1-15.0冷杉油 0.1-3.0桉葉油 0.1-2.0豬脂肪 0.01-70二甲基亞砜 2-12葵花油 制劑的其余部分。
16.如權(quán)利要求14所述的治療組合物,其特征在于加有冷杉油和桉 葉油的左旋(L-)樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分(體 積% ):樟腦 0.1-15.0 冷杉油 0.1-3.0 桉葉油 0.1-2.0 豬脂肪 0.01-70 二甲基亞砜 2-12 葵花油 制劑的其余部分。
17.如權(quán)利要求14所述的治療組合物,其特征在于加有冷杉油和桉 葉油的外消旋(DL-)樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑具有以下比例的成分 (體積% ):樟腦冷杉油桉葉油豬脂肪二甲基亞砜葵花油 制劑的其余部分。
18. 如權(quán)利要求14所述的治療組合物,其特征在于加有冷杉油和桉 葉油的其中右旋D-樟腦比例任選地為0.1。/。至99.9。/。且左旋L-樟腦比例任選 地為0.1%至99.9%的樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑有以下比例的成分 (體積%):樟腦 0.1-15.0 冷杉油 0.1-3.0 桉葉油 0.1-2.0 豬脂肪 0.01-70 二甲基亞砜 2-12 葵花油 制劑的其余部分。
19. 使用如權(quán)利要求1所述的治療組合物的方法,其特征在于使用所 述樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑和直腸栓劑以治療和預(yù)防慢性前列腺 炎和前列腺癌。
20. 使用如權(quán)利要求1所述的治療組合物的方法,其特征在于使用所 述樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑和直腸栓劑以治療和預(yù)防良性前列腺 增生。
21. 使用如權(quán)利要求1所述的治療組合物的方法,其特征在于使用所 述樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑以治療和預(yù)防陽(yáng)痿和不育。
22. 使用如權(quán)利要求1所述的治療組合物的方法,其特征在于使用所 述樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑、樟腦的脂肪和水乳劑、加有冷杉油 和桉葉油的樟腦的脂肪、油和二甲基亞砜乳劑、和直腸栓劑以治療和預(yù)防 急性前列腺炎和慢性前列腺炎的惡化。
23. 如權(quán)利要求19、 20、 21、 22之一所述的方法,其特征在于所述 治療組合物通過(guò)直腸給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)和制藥業(yè),具體而言,涉及用于治療和預(yù)防良性前列腺增生、前列腺炎、陽(yáng)痿、不育和前列腺癌的藥物及其應(yīng)用方法。本發(fā)明的藥物是基于脂肪-油-二甲基亞砜乳劑(Emulsio CamphoraeAxungio-Oleo-Dimexidosa)、油-水乳劑(Emulsio Camphorae Oleo-Aquosa)形式、或栓劑形式的右旋(D)或左旋(L)或外消旋(DL)樟腦,樟腦的量為0.1-15.0體積%。上述藥物經(jīng)由直腸給藥,每天一次,每年療程長(zhǎng)至20天。所述樟腦制劑增加組織膠體的抗性,對(duì)毛細(xì)血管毒素有拮抗作用,激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)的骶骨段的勃起中樞,顯示M-抗膽堿作用和H-抗膽堿作用,對(duì)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感部分的射精中樞產(chǎn)生緊張作用,使毛細(xì)血管和微靜脈的張力正常化,刺激脊髓的血管運(yùn)動(dòng)中樞,增強(qiáng)高能磷酸鹽的合成并抑制在缺氧條件下的ATP酸解,以及具有止痛、殺菌和纖維蛋白溶解作用。本發(fā)明的藥物和方法使得在數(shù)十年中對(duì)上述疾病實(shí)施預(yù)防性治療成為可能。
文檔編號(hào)A61P15/10GK101678062SQ200880014576
公開(kāi)日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月3日
發(fā)明者N·E·切爾諾巴耶夫 申請(qǐng)人:N·E·切爾諾巴耶夫
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