專利名稱：穩(wěn)定的消化酶組合物的制作方法
對相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求2007年2月20日提交的美國臨時申請60/902,091、2007年2月20日提交的美國臨時申請60/902,093和2007年2月20日提交的美國臨時申請60/902,092的優(yōu)先權(quán)，在此出于一切目的將它們公開的內(nèi)容全文引入作為參考。
背景技術(shù)：
在胰臟機能不全(pancreatic insufficiency)的情況下，可給藥胰脂肪酶(pancrelipase)和其它胰酶產(chǎn)品(pancreatic enzyme product，PEP)，以便至少部分地對由影響胰臟(pancreas)的各種疾病(如胰腺炎、胰臟切除(pancreatectomy)、囊性纖維化(cystic fibrosis)等)所引起的酶缺乏進(jìn)行治療。胰酶在治療胰臟機能不全中的用途是治療囊性纖維化患者中至關(guān)重要的部分。在沒有這些補充物(supplement)的情況下，患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的營養(yǎng)缺損。這種營養(yǎng)缺損(nutritional impairment)若不進(jìn)行治療則可能是有生命危險的，特別是在嬰兒的情況下。
藥物物質(zhì)(drug substance)胰脂肪酶主要是三類酶即脂肪酶(lipase)、蛋白酶(protease)和淀粉酶(amylase)以及它們的各種輔因子(co-factor)和輔酶的組合。這些酶在胰臟中天然地產(chǎn)生，并且在脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物的消化中是重要的。胰脂肪酶典型地從豬胰腺中制備，盡管也可使用其它來源，例如在U.S.6,051,220、U.S.2004/0057944、2001/0046493和WO 2006044529中描述的那些來源，在此將每篇文獻(xiàn)引入作為參考。所述酶催化脂肪水解為甘油和脂肪酸，催化淀粉水解為糊精和糖，以及催化蛋白質(zhì)水解為氨基酸和所衍生的物質(zhì)。
胰酶在接近中性和稍微堿性的條件下顯示出最佳的活性。在胃條件下，胰酶可被滅活，其中導(dǎo)致生物活性的損失。因此，通常對外源性給藥的酶進(jìn)行保護(hù)，使其不發(fā)生胃滅活(gastric inactivation)以及在其通過胃和進(jìn)入十二指腸期間保持完整。盡管期望的是對胰酶進(jìn)行包衣，但是未包衣的制劑也存在于商業(yè)中。胰脂肪酶是最敏感于胃滅活的，并且在吸收不良(malabsorption)的治療中是最重要的單一酶。通常對脂肪酶的活性進(jìn)行監(jiān)測以確定含有脂肪酶的酶組合物的穩(wěn)定性。
在通過胃后，所述酶可在十二指腸中在5-30分鐘內(nèi)釋放，這是因為盡管消化和吸收可發(fā)生在胃腸道各處，但是由胰酶進(jìn)行的消化和代謝物的吸收主要發(fā)生在腸的上段(upper segment)。通常將胰酶用腸溶性包衣聚合物包衣，所述腸溶性包衣聚合物保護(hù)酶組合物使其不暴露于胃酸性環(huán)境中，然后提供酶在腸中的釋放。
常規(guī)的胰酶制劑在本質(zhì)上是不穩(wěn)定的，并且不具有通常與所批準(zhǔn)的口服用藥物產(chǎn)品相關(guān)的貯存期限。胰酶制劑的活性通?；谥久傅幕钚詠泶_定，而脂肪酶是貯存期間對損失酶活性最敏感的酶之一。市售的消化酶組合物隨著時間過去顯示出高達(dá)約35％或更多的脂肪酶活性損失。為了補償貯存期間酶活性的損失以及確保產(chǎn)品在貯存期限的后期提供標(biāo)稱的效力，制造商通常對劑型進(jìn)行過量填充(過量程度為5％至60％)，而目前針對胰脂肪酶延遲釋放膠囊的美國藥典規(guī)格(USP specificifiion)允許胰脂肪酶相當(dāng)于不少于90％且不多于165％的所標(biāo)示脂肪酶活性。
在實踐中，這意味著患者和開處方者不能準(zhǔn)確地判斷劑量強度，其中實際的結(jié)果是，對于每種新的處方需要憑借經(jīng)驗來確定適當(dāng)?shù)膭┝??；加幸认偻夥置跈C能不全病癥(exocrine pancreatic insufficiency disorder)的患者依賴于這些藥物來提供他們適當(dāng)消化食物所需的酶。若標(biāo)簽含有關(guān)于具體產(chǎn)品效力的不準(zhǔn)確描述，則患者會面臨接受過多或過少藥物的危險。
因此，應(yīng)該期望的是，提供就酶制劑的期望貯存期限而言能夠維持所需活性而不依賴于對劑型進(jìn)行過量填充的穩(wěn)定消化酶組合物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的消化酶組合物和劑型以及制備穩(wěn)定的酶組合物和劑型的方法。更具體地，本發(fā)明涉及包有腸溶衣的(enteric coated)酶組合物和劑型，所述酶組合物和劑型在典型的貯存條件下顯示出很小的活性損失。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含至少一種消化酶的組合物，其中所述組合物具有約3％或更小的含濕量(moisture content)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種消化酶，其中所述組合物具有約0.6或更小的水活性(water activity)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶，其中所述至少一種經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶在六個月的加速穩(wěn)定性試驗后顯示出不超過約15％的活性損失。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了填充有本發(fā)明組合物的劑型，如片劑或膠囊劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物還包含至少一種包有包衣的消化酶，其中所述包衣包含腸溶性聚合物(enteric polymer)以及任選的至少一種無機材料(inorganic material)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種包裝，其包含由防潮材料(moisture resistant material)制成的密封容器、干燥劑(dessicant)和本發(fā)明的至少一種劑型，其中所述干燥劑和至少一種劑型在所述密封容器內(nèi)側(cè)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防與消化酶缺乏(digestive enzyme deficiency)相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括將本發(fā)明的組合物給予有此需要的哺乳動物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明組合物的方法。在一個實施方案中，所述方法包括在含濕量為約3.6g水/m3或更小的氣氛中用包含腸溶性聚合物和至少一種無機材料的包衣對至少一種消化酶的顆粒進(jìn)行包衣，由此形成多種延遲釋放顆粒(delayed release particle)。

具體實施例方式 本發(fā)明的一個方面涉及經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶組合物。術(shù)語“經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶”是指在長期貯存后維持基本酶活性的消化酶。術(shù)語“消化酶”是指消化道中的酶，所述酶分解食物組分以便使食物組分被有機體攝取或吸收。
適用于本發(fā)明的消化酶的非限制性類別包括脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶。消化酶的非限制性實例包括胰脂肪酶(也稱為胰酶制劑(pancreatin))、脂肪酶(lipase)、輔脂肪酶(co-lipase)、胰蛋白酶(trypsin)、糜蛋白酶(chymotrypsin)、糜蛋白酶B(chymotrypsin B)、胰肽酶(pancreatopeptidase)、羧肽酶A(carboxypeptidase A)、羧肽酶B(carboxypeptidase B)、甘油酯水解酶(glycerolester hydrolase)、磷脂酶(phospholipase)、固醇酯水解酶(sterol ester hydrolase)、彈性蛋白酶(elastase)、激肽原酶(kininogenase)、核糖核酸酶(ribonuclease)、脫氧核糖核酸酶(deoxyribonuclease)、α-淀粉酶(α-amylase)、木瓜蛋白酶(papain)、木瓜凝乳蛋白酶(chymopapain)、谷蛋白酶(glutenase)、菠蘿蛋白酶(bromelain)、無花果蛋白酶(ficin)、β-淀粉酶(β-amylase)、纖維素酶(cellulase)、β-半乳糖苷酶(β-Galactosidase)、乳糖酶(lactase)、蔗糖酶(sucrase)、異麥芽糖酶(isomaltase)和這些酶的混合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶為胰酶。本申請使用的術(shù)語“胰酶(pancreatic enzyme)”是指在胰臟分泌中存在的任何一種酶類型(如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶或這些酶的混合物)或胰臟起源的具有酶活性的任何提取物(如胰酶制劑)。所述胰酶可通過從胰臟中提取或人工制備來得到或從不是胰臟的其它來源(如微生物、植物或其它動物組織)中得到。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶為胰脂肪酶。術(shù)語“胰脂肪酶”或“胰酶制劑”是指幾種類型酶的混合物，這些酶包括淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶。胰脂肪酶可例如從Nordmark Arzneimittel GmbH或Scientific Protein Laboratories LLC商業(yè)得到。
在本發(fā)明組合物的一個實施方案中，所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶包括脂肪酶。術(shù)語“脂肪酶”是指催化脂質(zhì)水解為甘油和簡單脂肪酸的酶。
適用于本發(fā)明的脂肪酶的實例包括但不限于動物脂肪酶(例如豬脂肪酶)、細(xì)菌脂肪酶(例如假單胞菌屬(Pseudomonas)脂肪酶和/或伯克霍爾德氏菌屬(Burkholderia)脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶(例如通過重組DNA技術(shù)經(jīng)由合適的宿主細(xì)胞(選自以下任何一種細(xì)菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細(xì)胞)在培養(yǎng)物中產(chǎn)生的脂肪酶，包括與天然存在的序列同源或基本相同的氨基酸序列的重組脂肪酶，或由與天然存在的脂肪酶編碼核酸同源或基本相同的核酸編碼的脂肪酶等)、經(jīng)化學(xué)修飾的脂肪酶或這些酶的混合物。
在本發(fā)明組合物的另一個實施方案中，所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶包括淀粉酶。術(shù)語“淀粉酶”是指分解淀粉的糖苷水解酶(glycoside hydrolaseenzyme)，例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、γ-淀粉酶、酸性α-葡萄糖苷酶(acidα-glucosidases)、唾液淀粉酶(如唾液素(ptyalin))等。
適用于本發(fā)明組合物的淀粉酶包括但不限于動物淀粉酶、細(xì)菌淀粉酶、真菌淀粉酶(例如曲霉屬(Aspergillus)淀粉酶，優(yōu)選為米曲霉(Aspergillusoryzae)淀粉酶)、植物淀粉酶、重組淀粉酶(例如通過重組DNA技術(shù)經(jīng)由合適的宿主細(xì)胞(選自以下任何一種細(xì)菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細(xì)胞)在培養(yǎng)物中產(chǎn)生的淀粉酶，包括與天然存在的序列同源或基本相同的氨基酸序列的重組淀粉酶，或由與天然存在的淀粉酶編碼核酸同源或基本相同的核酸編碼的淀粉酶等)、經(jīng)化學(xué)修飾的淀粉酶或這些酶的混合物。
在本發(fā)明組合物的另一個實施方案中，所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶包括蛋白酶。術(shù)語“蛋白酶”通常是指在蛋白質(zhì)的氨基酸之間使肽鍵斷裂的酶(例如蛋白酶(proteinase)、肽酶(peptidase)或蛋白水解酶(proteolytic enzyme))。蛋白酶通常按照其催化類型來鑒定，例如天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(巰基)肽酶(cysteine(thiol)peptidase)、金屬肽酶、絲氨酸肽酶、蘇氨酸肽酶、堿性或半堿性蛋白酶、中性蛋白酶和催化機理未知的肽酶。
適用于本發(fā)明組合物或口服劑型的蛋白酶的非限制性實例包括絲氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin))、金屬蛋白酶、谷氨酸蛋白酶等。此外，適用于本發(fā)明組合物或口服劑型的蛋白酶包括但不限于動物蛋白酶、細(xì)菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如Aspergillus melleus蛋白酶)、植物蛋白酶、重組蛋白酶(例如通過重組DNA技術(shù)經(jīng)由合適的宿主細(xì)胞(選自以下任何一種細(xì)菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細(xì)胞)在培養(yǎng)物中產(chǎn)生的蛋白酶，包括與天然存在的序列同源或基本相同的氨基酸序列的重組蛋白酶，或由與天然存在的蛋白酶編碼核酸同源或基本相同的核酸編碼的蛋白酶等)、經(jīng)化學(xué)修飾的蛋白酶或這些酶的混合物。
本發(fā)明的組合物或口服劑型可包含一種或多種脂肪酶(即一種脂肪酶或兩種或更多種脂肪酶)、一種或多種淀粉酶(即一種淀粉酶或兩種或更多種淀粉酶)、一種或多種蛋白酶(即一種蛋白酶或兩種或更多種蛋白酶)、一種或多種脂肪酶與一種或多種淀粉酶的混合物、一種或多種脂肪酶與一種或多種蛋白酶的混合物、一種或多種淀粉酶與一種或多種蛋白酶的混合物或一種或多種脂肪酶與一種或多種淀粉酶以及一種或多種蛋白酶的混合物。
在一個實施方案中，所述消化酶為豬胰臟提取物(pancreatic extract)，所述豬胰臟提取物包含各種脂肪酶(例如脂肪酶、輔脂肪酶、磷脂酶A2、膽固醇酯酶)、蛋白酶(例如胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶A和B、彈性蛋白酶、激肽原酶、胰蛋白酶抑制劑)、淀粉酶以及任選的核酸酶(核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶)。在另一個實施方案中，所述消化酶基本上與人胰液相似。在另一個實施方案中，所述消化酶為美國藥典胰脂肪酶(pancrelipase USP)。在另一個實施方案中，所述消化酶為胰脂肪酶ESP，其具有69-120U USP/mg的脂肪酶活性、大于或等于216U USP/mg的淀粉酶活性、大于或等于264UUSP/mg的蛋白酶活性以及大于或等于264U USP/mg的總蛋白酶活性。
本發(fā)明的組合物或口服劑型中的脂肪酶活性可以是約4500-25,000IU，例如約4500-5500IU、約9000-11,000IU、約13,500-16,500IU或約18,000-22,000IU。本發(fā)明的組合物或口服劑型中的淀粉酶活性可以是約8100-180,000IU，例如約8000-45,000IU、約17,000-90,000IU、約26,000-135,000IU或約35,000-180,000IU。本發(fā)明的組合物或口服劑型中的蛋白酶活性可以是約8000-134,000IU，例如約8000-34,000IU、17,000-67,000IU、26,000-100,000IU或35,000-134,000IU。在一個實施方案中，所述脂肪酶活性的范圍為約4500-5500IU，所述淀粉酶活性的范圍為約8000-45,000IU，及所述蛋白酶活性的范圍為約8000-34,000IU。在另一個實施方案中，所述脂肪酶活性的范圍為約9000-11,000IU，所述淀粉酶活性的范圍為約17,000-90,000IU，及所述蛋白酶活性的范圍為約17,000-67,000IU。在另一個實施方案中，所述脂肪酶活性的范圍為約13,500-16,500IU，所述淀粉酶活性的范圍為約26,000-135,000IU，及所述蛋白酶活性的范圍為約26,000-100,000IU。在另一個實施方案中，所述脂肪酶活性的范圍為約18,000-22,000IU，所述淀粉酶活性的范圍為約35,000-180,000IU，及所述蛋白酶活性的范圍為約35,000-134,000IU。
本發(fā)明的組合物或口服劑型中脂肪酶∶蛋白酶∶淀粉酶的比例范圍可為約1∶10∶10至約10∶1∶1或約1.0∶1.0∶0.15(基于酶活性)。本發(fā)明的組合物或口服劑型中淀粉酶/脂肪酶的比例范圍可為約1.8-8.2，例如約1.9-8.2以及約2.0-8.2。本發(fā)明的組合物或口服劑型中蛋白酶/脂肪酶的比例范圍可為約1.8-6.2，例如約1.9-6.1以及約2.0-6.1。
在另一個實施方案中，脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的活性可以是下表A中所述的那些活性 表A

本發(fā)明的組合物或口服劑型中消化酶的總量(按重量計)可以是約20-100％、20-90％、20-80％、20-70％、20-60％、20-50％、20-40％、20-30％，或可以是約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％或約100％。在一個實施方案中，消化酶的總量為60-90％。在另一個實施方案中，消化酶(例如胰脂肪酶)的總量為約68-72％。
在一個實施方案中，包含至少一種消化酶的本發(fā)明組合物或口服劑型的含濕量為約3％或更小、約2.5％或更小、約2％或更小、約1.5％或更小，或約1％或更小，包括在這些數(shù)值之間的所有范圍和亞范圍(即以下任何范圍約2.5％至3％、2％至3％、1.5％至3％、1％至3％、2％至2.5％、1.5％至2.5％、1％至2.5％、1.5％至2％、1％至2％、1％至1.5％等)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，維持在低含濕量的本發(fā)明組合物或口服劑型與維持在較高含濕量(例如在約3％之上或更高)的常規(guī)組合物相比是基本上較穩(wěn)定的。
術(shù)語“含濕量”，也稱為“含水量(water content)”，是指組合物所含有的水量。對于在含濕量改變的情況下體積不改變的組合物而言，所述含濕量可基于體積(即按體積計)而表達(dá)為水分質(zhì)量與物質(zhì)干燥體積的比例。對于在含濕量改變的情況下體積改變的組合物而言，所述含濕量可基于重量(即按重量計)而表達(dá)為(進(jìn)行干燥后所除去的水質(zhì)量)/(樣品的單位干燥質(zhì)量)。含濕量的確定可通過本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)方法來實現(xiàn)。例如，所述含濕量可通過化學(xué)滴定如卡爾·費歇爾滴定(Karl Fischer titration)來確定，其中在電化學(xué)滴定池中將樣品溶解。來自樣品的水在電化學(xué)反應(yīng)中被消耗，其終點通過電勢分析(potentiometrically)來測量，由此提供有關(guān)樣品中水量的直接測量結(jié)果。可供選擇地，可使用相對簡單的熱重分析法(thermogravimetric method)如“干燥失重”(LoD)，其中在受控干燥(controlled drying)之前和之后對樣品質(zhì)量進(jìn)行測量。干燥后的質(zhì)量損失歸因于水分的損失。市售的水分分析儀(例如可從Mettler Toledo，Sartorius AG等得到)也可用于確定含濕量。本發(fā)明組合物或口服劑型的含濕量可通過本領(lǐng)域已知的任何合適方法如LoD來測量。
在另一個實施方案中，包含至少一種消化酶的本發(fā)明組合物或口服劑型的水活性為約0.6或更小、約0.5或更小、約0.4或更小、約0.3或更小、約0.2或更小或約0.1或更小，包括在這些數(shù)值之間的所有范圍和亞范圍(即以下任何范圍約0.5至0.6、0.4至0.6、0.3至0.6、0.2至0.6、0.1至0.6、0.4至0.5、0.3至0.5、0.2至0.5、0.1至0.5、0.3至0.4、0.2至0.4、0.1至0.4、0.2至0.3、0.1至0.3、0.1至0.2等)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，維持在低水活性的本發(fā)明組合物或口服劑型與維持在較高水活性水平的常規(guī)消化酶組合物相比是基本上較穩(wěn)定的。
水活性，也稱為“aw”，是物質(zhì)中水的相對可用性(relative availability)。本申請使用的術(shù)語“水活性”被定義為樣品中水的蒸氣壓除以純水在相同溫度的蒸氣壓。純蒸餾水具有確切為1的水活性。水活性是溫度依賴性的。換言之，水活性隨溫度變化而變化。在本發(fā)明中，在范圍為約0℃至約50℃優(yōu)選為約10℃至約40℃的溫度對水活性進(jìn)行測量。
產(chǎn)品的水活性可通過在平衡時測量樣品周圍空氣的相對濕度來確定。因此，對樣品中水活性的測量通常在可發(fā)生這種平衡的密閉(通常是隔離的)空間中進(jìn)行。在平衡時，樣品的水活性和所述空氣的相對濕度是相等的，因此有關(guān)腔室中空氣的平衡相對濕度(ERH)的測量結(jié)果提供了有關(guān)樣品水活性的測量結(jié)果。至少兩種不同類型的水活性儀器是市售的。一種類型的水活性儀器使用冷鏡式露點技術(shù)(chilled-mirror dewpoint technology)(例如可從Decagon Devices，Inc.得到的AquaLabTM水活性計量器)，而其它儀器通過改變電阻或改變電容的傳感器對相對濕度進(jìn)行測量(例如可從Rotronic得到的水活性計量器)。本發(fā)明組合物或口服劑型的水活性可通過本領(lǐng)域已知的任何合適方法來測量。
在另一個實施方案中，包含至少一種經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶的本發(fā)明組合物或口服劑型在六個月的加速穩(wěn)定性試驗后所顯示的酶活性損失不超過約25％、不超過約20％、不超過約15％、不超過約12％、不超過約10％、不超過約8％或不超過約5％。
術(shù)語“加速穩(wěn)定性試驗”或“加速貯存試驗”是指用來模擬相對長期的貯存條件對酶活性的影響的試驗方法，所述方法可在相對短的時間內(nèi)進(jìn)行。加速穩(wěn)定性試驗方法是在本領(lǐng)域中已知作為真實時間穩(wěn)定性試驗的可靠替換方法，并且可準(zhǔn)確地預(yù)測生物產(chǎn)品的貯存期限。這樣的“加速穩(wěn)定性試驗”條件是本領(lǐng)域已知的，并且與International Conference for Harmonization ofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human UseStability Testing of New Drug Substances and Products Q1A相一致，在此將其全文引入作為參考。
加速穩(wěn)定性試驗的一種方法包括在40℃/75％相對濕度將消化酶組合物的樣品在密封的Nialene(尼龍、鋁、聚乙烯層壓物)(GOGLIO SpA，Milan)袋中貯存6個月。
在貯存后(或在貯存過程中定期地)，樣品的酶活性可使用測定消化酶活性的常規(guī)方法來測試(例如United States Pharmacopoeia，PancrelipaseAssayfor lipase activity，在此將其全文引入作為參考)。
本發(fā)明的組合物或口服劑型也可進(jìn)一步包含一種或多種增強或改善本發(fā)明組合物或口服劑型穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑。合適的穩(wěn)定劑的非限制性實例包括脯氨酸(proline)、海藻糖(trehalose)、葡聚糖(dextran)、麥芽糖(maltose)、蔗糖(sucrose)、甘露醇(mannitol)、多元醇(polyol)、硅膠(silica gel)、氨基胍(aminoguanidine)、吡多胺(pyridoxamine)、無水金屬鹽(anhydrous metal salt)如碳酸氫鈉、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁以及上述物質(zhì)的混合物。所述一種或多種穩(wěn)定劑可具有約3％或更小的含濕量和/或0.6或更小的水活性。
可用于本發(fā)明組合物或口服劑型的合適形式的海藻糖的非限制性實例包括海藻糖二水合物(TD)、無定形海藻糖(AT)、無水海藻糖(例如無水無定形海藻糖(AAT)、無水結(jié)晶海藻糖(ACT))。粉末狀無水海藻糖可含有任何AAT和/或ACT。本申請使用的術(shù)語“海藻糖”是指海藻糖的任何物理形式，包括無水形式、部分水合形式、完全水合形式和這些形式的混合物以及它們的溶液。術(shù)語“無水海藻糖”是指含有少于2％水的海藻糖的任何物理形式。海藻糖的無水形式可含有0-2％水。無定形海藻糖含有約2-9％水，而海藻糖二水合物含有約9-10％水。無水海藻糖可如在PCT/GB97/00367中所述的那樣來制備，在此將其全文引入作為參考。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物或口服劑型包含一種或多種經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶和無水海藻糖。
本發(fā)明的組合物中無水海藻糖(AAT或ACT)的量可為約5-50％、5-40％、5-30％、5-20％、5-15％、5-10％或7-15％，或為約5％、約7％、約10％、約15％或約20％。
無水海藻糖可按粉末的形式引入本發(fā)明的組合物或口服劑型中。所述無水海藻糖粉末的粒度可在約2-2000μm的范圍內(nèi)。
包含一種或多種經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶和無水海藻糖的本發(fā)明組合物或口服劑型提供了經(jīng)改善的酶穩(wěn)定性。應(yīng)該相信的是，無水海藻糖如下使本發(fā)明的組合物或口服劑型得以穩(wěn)定所述無水海藻糖吸收或隔離來自環(huán)境濕度的水分或來自制造過程或在制劑本身中的殘留水分。
基于所述組合物的預(yù)期用途和需要，所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶與所述穩(wěn)定劑的重量比例范圍為約99∶1至80∶20。所述穩(wěn)定劑可如下引入本發(fā)明的組合物或口服劑型中對至少一種經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶與至少一種穩(wěn)定劑進(jìn)行濕法共混或干法共混。在一個實施方案中，對一種或多種經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶與一種或多種穩(wěn)定劑進(jìn)行干法共混。在另一個實施方案中，對一種或多種經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶與一種或多種穩(wěn)定劑進(jìn)行濕法共混。
除了所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶和/或穩(wěn)定劑(一種或多種)外，本發(fā)明的組合物或口服劑型還可包含一種或多種藥用賦形劑。術(shù)語“賦形劑”包括為了改善加工性、穩(wěn)定性、適口性等而加到組合物的活性組分(一種或多種)(例如所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶)中的其它藥用成分。合適的賦形劑的非限制性實例包括藥用粘合劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、稀釋劑和它們的混合物等。藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，特定的賦形劑可在所述組合物中發(fā)揮多種功能。因此，粘合劑例如也可用作稀釋劑等。所述賦形劑可具有約3％或更小的含濕量和/或約0.6或更小的水活性。
合適的粘合劑的非限制性實例包括淀粉、糖(例如乳糖)、糖醇(例如木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇)、纖維素(例如微晶纖維素)、改性纖維素(例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)和它們的混合物。合適的崩解劑的非限制性實例包括磷酸氫鈣(dibasic calciumphosphate)、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣(tribasic calcium phosphate)、海藻酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、可溶脹離子交換樹脂(swellable ion exchange resin)、海藻酸鹽(alginate)、甲醛-酪蛋白(formaldehyde-casein)、纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(croscarmellosesodium)、交聚維酮(例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉(sodium starch glycolate)、淀粉(玉米淀粉、米淀粉(rice starch))和它們的混合物。合適的潤滑劑的非限制性實例包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸酯鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石、蠟、

和它們的混合物。合適的助流劑的非限制性實例包括膠體二氧化硅、滑石和它們的混合物。合適的稀釋劑的非限制性實例包括甘露醇、蔗糖、無水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣二水合物(anhydrous dibasiccalcium phosphate dihydrate)、磷酸鈣、纖維素、乳糖、碳酸鎂、微晶纖維素和它們的混合物。合適的穩(wěn)定劑的非限制性實例包括海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅膠、氨基胍、吡多胺和它們的混合物。
在一個實施方案中，所述崩解劑為交聚維酮(例如POLYPLASDONEXL、POLYPLASDONE XL-10)。在另一個實施方案中，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉(例如AC-DI-SOL)。在另一個實施方案中，所述崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉(例如EXPLOTAB、EXPLOTAB CV)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物或口服劑型可包含崩解劑的組合，如微晶纖維素和羥基乙酸淀粉鈉的組合或交聯(lián)羧甲纖維素鈉和交聚維酮的組合。
崩解劑的量可為以下范圍中的任何一種約0.1-30％、1％-30％、1％-25％、1％-20％、1％-15％、1％-10％、1％-5％、5％-10％、5％-15％、5％-20％、5％-25％或5％-30％。在一個實施方案中，崩解劑的量為約2％-4％、約2％-3％或約2.5％。
合適的稀釋劑的非限制性實例包括微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇和它們的組合。在一個實施方案中，所述稀釋劑為微晶纖維素(例如Avicel)。在另一個實施方案中，所述稀釋劑為淀粉。在另一個實施方案中，所述稀釋劑為乳糖(例如Pharmatol)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物或口服劑型可包含稀釋劑的組合，如微晶纖維素、淀粉和乳糖的組合。
稀釋劑的量可為以下范圍中的任何一種約0.1-99％、1％-30％、1％-25％、1％-20％、1％-15％、1％-10％、1％-5％、5％-10％、5％-15％、5％-20％、5％-25％或5％-30％。在一個實施方案中，稀釋劑的量為約2％-5％、3％-5％或約4％。
本發(fā)明組合物或口服劑型的一種或多種賦形劑可用作使所述組合物進(jìn)一步穩(wěn)定的干燥劑。可用作干燥劑的合適賦形劑包括與水緊密結(jié)合或降低組合物水活性的任何藥用賦形劑。例如，本發(fā)明的組合物可包含約1-4％硅膠或約2.5％硅膠。
可將本發(fā)明的組合物制備成任何合適的口服劑型。合適的劑型的非限制性實例包括片劑、膠囊劑或囊劑(sachet)。因為某些消化酶如胰脂肪酶可能需要保護(hù)使其在十二指腸釋放前不發(fā)生胃滅活，所以可能期望的是，本發(fā)明經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶組合物或口服劑型以控制釋放制劑或延遲釋放制劑的形式來提供。這樣的控制釋放制劑或延遲釋放制劑可包括包有腸溶衣的片劑或顆粒，所述腸溶衣用于保護(hù)pH敏感性消化酶使其不發(fā)生胃滅活，而在十二指腸中釋放所述消化酶?？晒┻x擇地，所述控制釋放制劑可包括填充有本發(fā)明經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶組合物或口服劑型的膠囊劑，其中所述膠囊劑保護(hù)內(nèi)容物使其不發(fā)生胃滅活，而在十二指腸中釋放所述消化酶。然而，本發(fā)明經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶組合物或口服劑型不限于易發(fā)生胃滅活的消化酶，例如在胃環(huán)境中是天然穩(wěn)定的某些消化酶，如胃脂肪酶、一系列蛋白酶(包括胰臟起源的那些蛋白酶)和淀粉酶。從微生物中得到或提取的某些消化酶具有內(nèi)在的穩(wěn)定性或已經(jīng)通過交聯(lián)而進(jìn)行了化學(xué)改性。
當(dāng)將本發(fā)明的組合物配制成片劑時，可使用本領(lǐng)域已知的方法對所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶(一種或多種)進(jìn)行“壓片”(即形成片劑)，隨后再次使用本領(lǐng)域已知的方法用腸溶衣進(jìn)行包衣。
當(dāng)將本發(fā)明的組合物配制成膠囊劑時，可使用本領(lǐng)域已知的方法來配制膠囊的內(nèi)容物。例如，所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶組合物可以按適于引入膠囊中的顆粒或片劑的形式來提供。
本申請使用的術(shù)語“顆?！卑?xì)粉(fine powder)(具有范圍為約1μm的粒徑)上至直徑為約5mm的小丸(pellet)。
經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶組合物也可成形為包有包衣的顆粒，其中所述包衣包含腸溶性聚合物。術(shù)語“腸溶性聚合物”是指保護(hù)消化酶使其不與胃內(nèi)容物接觸的聚合物，例如在酸性pH時穩(wěn)定但是在較高pH時快速崩解的聚合物或這樣的聚合物，其水解速率或溶蝕速率慢得足以確保當(dāng)消化酶在胃中時胃內(nèi)容物與消化酶的接觸是相對小的，這與胃腸道的其它部分相反。腸溶性聚合物的非限制性實例包括本領(lǐng)域已知的那些腸溶性聚合物，如改性的或未改性的天然聚合物(如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetatephthalate)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulosephthalate)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcelluloseacetate succinate)和蟲膠)或合成的聚合物(如丙烯酸(酯)聚合物或共聚物、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物)。
腸溶性聚合物包衣可以是合成的聚合物，所述聚合物任選包含無機材料如堿化劑(alkalinizing agent)。所得到的包衣顆粒提供了延遲釋放珠，所述珠包括含有經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶(一種或多種)的核芯和包裹所述核芯的腸溶衣。然后可將經(jīng)包衣的穩(wěn)定化消化酶顆粒配制成片劑或膠囊劑。
所述腸溶性聚合物和至少一種無機材料為本發(fā)明的包衣提供了腸溶性質(zhì)。換言之，當(dāng)用作藥物時，所述包衣將作為屏障來保護(hù)藥物使其不與胃酸性環(huán)境接觸，并且在藥物到達(dá)小腸前基本上防止藥物的釋放(即酶在胃中的釋放小于組合物中酶總量的約10-20％)。
所述無機材料可包括例如堿化劑。堿化劑的非限制性實例包括二氧化硅、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂、滑石和它們的組合。在一個實施方案中，所述堿化劑為滑石。
基于所述組合物的預(yù)期用途，所述腸溶性聚合物和至少一種無機材料的比例范圍按重量計可為約10∶1至約1∶60。在另一個實施方案中，所述腸溶性聚合物和至少一種無機材料的比例范圍按重量計為約8∶1至約1∶50。在另一個實施方案中，所述腸溶性聚合物和至少一種無機材料的比例范圍按重量計為約6∶1至約1∶40。在另一個實施方案中，所述腸溶性聚合物和至少一種無機材料的比例范圍按重量計為約5∶1至約1∶30。在另一個實施方案中，所述腸溶性聚合物和至少一種無機材料的比例范圍按重量計為約4∶1至約1∶25。在另一個實施方案中，所述腸溶性聚合物和至少一種無機材料的比例范圍按重量計為約4∶1至約1∶9。在另一個實施方案中，所述腸溶性聚合物和至少一種無機材料的比例范圍按重量計為約10∶4至約10∶7。
在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物或口服劑型包含包有腸溶衣的穩(wěn)定化消化酶顆粒，所述腸溶衣包含腸溶性聚合物和無機材料(如滑石)。在具體的實施方案中，所述腸溶衣的無機材料按重量計占所述顆?？傊亓康募s1-10％重量。在另一個實施方案中，所述無機材料按重量計占所述顆粒的約3％、約5％、約7％或約10％。在其它實施方案中，所述無機材料為堿化劑，并且占干包衣(dry coating)重量的約20-60％。在其它實施方案中，所述堿化劑為干包衣重量的約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％或約55％(包括在這些數(shù)值之間的所有范圍、亞范圍和值)。在具體的實施方案中，所述堿化劑為滑石。在另一個具體的實施方案中，所述顆粒的干包衣包含約35％滑石。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述包衣還包含增塑劑。合適的增塑劑的實例包括但不限于三醋精(triacetin)、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰氧基檸檬酸三正丁酯(acetyl tri-n-butyl citrate)、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙?；视鸵货?acetylatedmono-glyceride)、乙酰化甘油二酯(acetylated di-glyceride)和它們的混合物。
本發(fā)明的劑型可為含有本發(fā)明組合物(例如所述穩(wěn)定化消化酶組合物的包有腸溶性聚合物和堿化劑的控制釋放顆粒)的膠囊劑。膠囊本身可由本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)生物可降解材料構(gòu)成，所述生物可降解材料例如明膠、多糖(如芽霉菌糖(pullulan))或經(jīng)改性的纖維素材料(如羥丙基甲基纖維素)。為了改善所述經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶的穩(wěn)定性，可在填充前對膠囊進(jìn)行干燥，或可選擇由低含濕量材料構(gòu)成的膠囊。在本發(fā)明劑型的一個實施方案中，所述膠囊由羥丙基甲基纖維素構(gòu)成。在本發(fā)明劑型的另一個實施方案中，所述膠囊由以下羥丙基甲基纖維素構(gòu)成，所述羥丙基甲基纖維素的含水量為約6％或更小，例如以下任何一種約4％或更小、約2％或更小、約2-6％或約4-6％。在另一個實施方案中，所述膠囊由含水量小于約2％的羥丙基甲基纖維素構(gòu)成。
本發(fā)明的劑型可包含單一的消化酶或消化酶的混合物。若將經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶組合物配制成包有腸溶衣的顆粒，則所述經(jīng)包衣的顆?？筛髯院邪瑔我幌富蛳富旌衔锏暮诵?。所述劑型也可包含經(jīng)包衣的顆粒，每個所述顆粒標(biāo)稱具有相同的組成，或所述劑型可包含不同種類包衣顆粒的混合物。例如，所述劑型可為填充有包衣顆粒的膠囊劑，其中每個包衣顆粒具有包含胰脂肪酶的核芯。可供選擇地，所述劑型可為填充有包衣顆粒的膠囊劑，其中一些包衣顆粒具有包含胰脂肪酶的核芯，而其它包衣顆粒具有包含不同脂肪酶或蛋白酶或淀粉酶的核心。不同組成的包衣顆粒的任何合適組合都可用于提供所期望的治療效果。
此外，當(dāng)本發(fā)明的劑型由經(jīng)穩(wěn)定化的消化酶的包衣顆粒構(gòu)成時，各個顆粒可各自具有相同的包衣組成，或所述劑型可包括顆粒的混合物，這些顆粒中的一些具有不同的包衣組成。包衣組成的任何合適組合都可用于提供所期望類型的控制釋放或治療效果。
包衣顆粒的核芯可具有任何合適的粒度或形狀。例如，所述經(jīng)包衣的顆?？沙柿６确秶鸀榧s50-5000微米的包衣粉末的形式，或可呈標(biāo)稱粒徑范圍為約2-5mm的“小片(minitab)”的形式。對于其它應(yīng)用而言，包衣顆粒的核芯可為標(biāo)稱粒徑小于約2mm例如約1-2mm的“微片(microtab)”。
在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物或口服劑型可包含多種經(jīng)包衣的消化酶(例如胰脂肪酶)顆粒。所述消化酶顆?？砂?、至少一種崩解劑、至少一種聚合物粘合劑或稀釋劑以及任選的至少一種增塑劑、任選的至少一種助流劑和任選的至少一種潤滑劑。在一個實施方案中，所述消化酶顆?？砂s60-90％的消化酶、約1-4％的至少一種崩解劑、約2-6％的至少一種聚合物粘合劑或稀釋劑以及任選約0.5-1.0％的至少一種增塑劑、任選約0.2-0.6％的至少一種助流劑和任選約0.2-0.6％的至少一種潤滑劑。例如，所述消化酶顆?？砂s60-90％的胰脂肪酶、約1-4％的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、約0.5-1.0％的氫化蓖麻油、約0.2-0.6％的膠體二氧化硅、約2-6％的微晶纖維素以及約0.2-0.6％的硬脂酸鎂。所述包衣可包含至少一種腸溶性聚合物、約4-10％的至少一種堿化劑(基于顆粒的總重量)以及任選至少一種增塑劑。在一個實施方案中，所述包衣可包含約10-20％的至少一種腸溶性聚合物、約4-10％的至少一種堿化劑以及約1-2％的至少一種增塑劑(基于顆粒的總重量)。例如，所述包衣可包含約10-20％的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、約4-10％的滑石以及約1-2％的檸檬酸三乙酯(基于顆粒的總重量)。然后，多種經(jīng)包衣的消化酶顆?？沙尚螢槠瑒┗蛱畛涞侥z囊中。在一個實施方案中，所述膠囊包含羥丙基甲基纖維素。
與常規(guī)的消化酶(例如胰脂肪酶)組合物和劑型相比，本發(fā)明的組合物和包含本發(fā)明組合物的劑型具有改善的穩(wěn)定性。因此，就將臨床有用量的消化酶遞送至有此需要的患者而言，本發(fā)明的劑型不需要如常規(guī)的消化酶劑型那樣“過量填充”(即零過量填充)。常規(guī)的消化酶組合物和劑型需要高達(dá)65％的過量填充水平(即所需消化酶劑量的165％)來補償差的酶穩(wěn)定性。因此，就常規(guī)的消化酶組合物所遞送的劑量而言存在不確定性。因此，常規(guī)的“過量填充”劑型在制造后不久可能遞送高于期望劑量的消化酶，但隨著時間過去，酶活性可能降至所期望的劑量之下。
在一個實施方案中，包含本發(fā)明組合物的劑型是基本上零過量填充的。術(shù)語“基本上零過量填充”是指這樣的本發(fā)明組合物，其中額外的消化酶活性的量(即高于預(yù)期劑量的額外的酶活性的量)小于或等于約10％(即約10％)、小于約10％、小于或等于約9％、小于或等于約8％、小于或等于約7％、小于或等于約6％、小于或等于約5％、小于或等于約4％、小于或等于約3％、小于或等于約2％、小于或等于約1％或約0％。因此，例如若所預(yù)期的劑量為約4500IU脂肪酶，則本發(fā)明基本上零過量填充的劑型可含有小于或等于約4950IU脂肪酶(即小于或等于110％的4500IU脂肪酶)。在另一個實施方案中，所述零過量填充的劑型含有4500IU脂肪酶。
本發(fā)明的組合物或劑型(例如片劑或膠囊劑)可貯存在任何合適的包裝中。例如，所述包裝可為帶有螺紋閉合件或壓配合閉合件(threaded or press-fitclosure)的玻璃瓶或塑料瓶?？晒┻x擇地，本發(fā)明的組合物或劑型可包裝為在“泡罩包裝(blister pack)”中的單位劑型。申請人已發(fā)現(xiàn)所述消化酶組合物或劑型的改善穩(wěn)定性可通過提供防潮(moisture-proof)密封件和/或防潮包裝來提供。合適的防潮包裝的非限制性實例包括玻璃瓶、合并有水分屏障樹脂或涂層的塑料瓶、鋁化塑料(例如Mylar)包裝等。術(shù)語“防潮”是指水滲透性(permeability to water)小于約0.5mg水/cm3容器體積/年的包裝。
容器(例如瓶)可用任何合適的閉合件尤其是在貯存期間使水分進(jìn)入最小化的閉合件來閉合。例如，本發(fā)明的組合物或劑型可用像Saf-CapIII-A(Van Blarcom Closures，Inc.)那樣的閉合件來閉合，所述Saf-Cap III-A包含印制為密封襯墊(sealing liner)的HS 035Heat Seal/20F(SANCAP LinerTechnology，Inc.)。
為了在貯存期間確保包裝完整性以及使水分進(jìn)入最小化，可在分配本發(fā)明的組合物或劑型以及密封包裝后，對包含本發(fā)明組合物或劑型的密封包裝進(jìn)行泄漏檢驗。例如，所述密封包裝可如下檢驗將受控的真空狀態(tài)施用至所述閉合件，并檢測真空狀態(tài)隨著時間過去的降低。合適的泄漏檢驗設(shè)備包括Bonfiglioli所制造的那些設(shè)備(例如LF-01-PKV型或PKV 516型)。
包含本發(fā)明組合物或劑型的包裝也可含有能夠降低包裝內(nèi)部濕度的干燥劑(即吸收(absorb)水的物質(zhì)、與水反應(yīng)的物質(zhì)或吸附(adsorb)水的物質(zhì))，例如能夠從密封在包裝內(nèi)的氣氛中“清除”水分的干燥劑膠囊。可置于所述包裝內(nèi)部的合適干燥劑的非限制性實例包括沸石(zeolite)(例如分子篩如

分子篩)、粘土(clay)(例如蒙脫土(montmorillonite clay))、硅膠、活性炭或它們的組合。在一個實施方案中，所述干燥劑包含分子篩。
此外，常見的實踐是，當(dāng)包裝口服藥物單位劑量時，將由纖維性材料如棉花構(gòu)成的“塞(plug)”加到容器頂部以填充容器頂部的空白空間，由此使內(nèi)容物的移動最小化。纖維性材料是有點吸濕性的，并可作為包裝內(nèi)部水分的“貯器”。因此，在本發(fā)明包裝的一個實施方案中，在包裝中不存在纖維性“塞”或棉花“塞”。在本發(fā)明包裝的另一個實施方案中，所述包裝缺少纖維性塞或棉花塞而包含干燥劑。
本發(fā)明的組合物可使用常規(guī)技術(shù)來制備，但可根據(jù)本申請的說明進(jìn)行修飾以提供約3％或更小的含濕量，提供約0.6或更小的水活性，或提供在三個月的加速穩(wěn)定性試驗后顯示出不超過約15％的活性損失的穩(wěn)定化消化酶組合物。例如，消化酶(例如胰脂肪酶)的顆粒可在配有除濕器(dehumidifier)的流化床包衣裝置中包衣。在一個實施方案中，所述包衣裝置在具有以下含水量的氣氛中操作約4g/m3或更小、約3.5g/m3或更小、約3g/m3或更小、約2.5g/m3或更小、約2.0g/m3或更小、約1.5g/m3或更小、約1.0g/m3或更小或約0.5g/m3或更小，包括在這些數(shù)值之間的所有范圍和亞范圍。在其中進(jìn)行包衣的氣氛可包括經(jīng)除濕的空氣、經(jīng)除濕的氮氣或另一種經(jīng)除濕的惰性氣體。
所述包衣可按腸溶性聚合物(以及任選的懸浮無機材料)于有機溶劑中的溶液的形式來應(yīng)用，所述有機溶劑如醇(例如乙醇)、酮(例如丙酮)、二氯甲烷或它們的混合物(例如丙酮/乙醇的混合物)。
本發(fā)明的組合物在患有與消化酶缺乏相關(guān)的疾病或病癥的患者中提供了對脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物的改善吸收。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物，特別是胰脂肪酶或胰酶制劑組合物，可用于治療與各種疾病相關(guān)的胰腺外分泌機能不全(EPI)。所述疾病包括但不限于囊性纖維化(CF)。在一些實施方案中，所述組合物可在囊性纖維化患者和其他患者(包括兒科患者)中基本上減輕與EPI相關(guān)的吸收不良(例如脂肪吸收不良)。在一些實施方案中，所述組合物可在囊性纖維化患者中將脂肪吸收系數(shù)(coefficient offat absorption，CFA)提高到至少約85％或更大。當(dāng)與其它藥物或組合物共同給藥時，可實現(xiàn)這些結(jié)果，或在不與其它藥物共同給藥的情況下，可實現(xiàn)這些結(jié)果。在一個實施方案中，在不與質(zhì)子泵抑制劑如

等共同給藥的情況下，實現(xiàn)了這些CFA結(jié)果。
對于被鑒定為具有低GI pH水平(胃腸道pH水平)(例如GI pH水平＜約4)的患者而言，可通過將本發(fā)明的組合物或劑型與質(zhì)子泵抑制劑、抗酸藥和提高胃腸道pH的其它藥物一起給藥來得到改善的結(jié)果。例如，本發(fā)明的組合物或劑型可與質(zhì)子泵抑制劑、抗酸藥或其它藥物分開給藥(在給藥質(zhì)子泵抑制劑、抗酸藥等之前、同時或之后給藥)。可供選擇地，所述質(zhì)子泵抑制劑、抗酸藥或其它藥物可與本發(fā)明的胰酶制劑組合物組合為單一劑型。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防與消化酶缺乏相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括將本發(fā)明的組合物給予有此需要的哺乳動物。在一個實施方案中，所述哺乳動物為人類。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防與消化酶缺乏相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括將本發(fā)明的組合物或劑型給予有此需要的哺乳動物，其中本發(fā)明的組合物或劑型除了至少一種消化酶外還包含質(zhì)子泵抑制劑、抗酸藥或增加GI pH的其它藥物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防與消化酶缺乏相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給藥本發(fā)明的組合物或劑型以及包含質(zhì)子泵抑制劑、抗酸藥或增加GI pH的其它藥物的劑型。
可用本發(fā)明的組合物或劑型治療的病癥包括其中患者不具有消化酶或低水平消化酶的病癥或其中患者需要消化酶補充給藥(digestive enzymesupplementation)的病癥。例如，所述病癥可包括囊性纖維化、慢性胰腺炎、其它胰臟疾病(例如遺傳性胰腺炎、創(chuàng)傷后胰腺炎和同種異體移植物胰腺炎(allograft pancreatitis)、血色素沉著病(hemochromatosis)、施瓦赫曼綜合征(Shwachman syndrome)、脂肪過多癥(lipomatosis)或甲狀旁腺功能亢進(jìn)(hyperparathyroidism))、癌癥或癌癥治療的副作用、手術(shù)(例如胃腸旁路手術(shù)(gastrointestinal bypass surgery)、惠普爾措施(Whipple procedure)、全胰切除術(shù)(total pancreatectomy)等)的副作用、其中胰酶不能到達(dá)腸的其它病癥、不充分混合(poor mixing)(例如比羅特II式胃切除術(shù)(Billroth II gastrectomy)、其它類型的胃旁路手術(shù)、胃泌素瘤(gastrinoma)等)、藥物治療(如用二甲雙胍或用于治療HIV癥狀和自身免疫性疾病如糖尿病的藥物進(jìn)行的治療，在這些疾病中胰臟可能遭受損害)的副作用、阻塞(例如胰管和膽管結(jié)石病、胰臟和十二指腸腫瘤(pancreatic and duodenal neoplasm)、管狹窄(ductal stenosis))、與乳糜瀉(celiac disease)相關(guān)的吸收不良、食物變態(tài)反應(yīng)和衰老。
本發(fā)明的組合物或劑型每天給予哺乳動物(例如人類)的量取決于所預(yù)期的結(jié)果。技術(shù)人員能夠根據(jù)他對待治療病癥的診斷而開具所需劑量的處方。
例如，對于在人類中治療消化酶缺乏(例如與囊性纖維化相關(guān)的消化酶缺乏)而言，根據(jù)US FDA(美國食品與藥品監(jiān)督管理局)的推薦，開始劑量應(yīng)為500至1000脂肪酶單位/kg/餐，而總劑量不超過2500脂肪酶單位/kg/餐或4000脂肪酶單位/g脂肪/餐。典型地，患者每天應(yīng)接受至少4次劑型，優(yōu)選與食物一起給藥。
實施例 實施例1 胰脂肪酶MT(小片)為胰脂肪酶原料(例如得自Nordmark)和賦形劑的共混物，使用圓形2mm直徑斜沖頭(beveled punch)來對其進(jìn)行壓片。胰脂肪酶MT在包衣前的物理性質(zhì)如下表1所示。

*USP方法 使用配有Munters ML 1350除濕器的流化床Glatt-GPCG1裝置在加工氣流(process airflow)中用包衣配方(表2)對胰脂肪酶MT進(jìn)行包衣。用三種不同含濕量(表3)的加工空氣(process air)來進(jìn)行包衣加工。對于每批而言，包衣重量為包衣顆?？傊亓康募s15％。用于各組加工條件的包衣顆粒的組成是大致上相同的(表4)，并且在顯微鏡檢查后似乎為均一、光滑和勻質(zhì)的。




三組樣品(即P9A165、P9A167和P9A170)顯示出與加工氣流含濕量相應(yīng)的殘留含濕量(表5)。

殘留水分對活性隨時間推移的損失的影響在以下加速穩(wěn)定性條件下進(jìn)行評價 硬明膠膠囊(劑量為20,000IU脂肪酶)用上述三批經(jīng)包衣的胰脂肪酶MT小片填充，并且在40℃和75％相對濕度貯存在密封的Nialene袋中。
在貯存15天和4個月后評價脂肪酶活性。結(jié)果示于表6中。

表6的結(jié)果顯示，含濕量小于約2％的組合物提供了改善的穩(wěn)定性?？晒┻x擇地，在含濕量小于3.6g/m3至0.4g/m3的氣氛下進(jìn)行包衣，由此提供了改善的穩(wěn)定性。
實施例2 胰脂肪酶MT顆粒用含有不同量滑石的兩種包衣組合物進(jìn)行包衣(表7)。


為了確保加工氣流處于低含濕量(即低于1g/m3)，使用配有Munters ML1350除濕器的流化床Glatt-GPCG1裝置來進(jìn)行包衣試驗(coating trial)。包衣重量為約15％。兩批的理論組成參見表8。顯微鏡檢查表明，所有樣品上的包衣都是光滑和勻質(zhì)的。殘留含濕量通過干燥失重來測量(表9)。


不同包衣組合物對活性隨時間推移的損失的影響在以下加速穩(wěn)定性條件下進(jìn)行評價 硬明膠膠囊(劑量為20,000IU脂肪酶)用上述兩批經(jīng)包衣的胰脂肪酶MT填充，然后在40℃和75％相對濕度貯存在密封的Nialene袋中。
在貯存1、2和3個月后檢查脂肪酶活性，結(jié)果示于表10中。

結(jié)果顯示，在加速穩(wěn)定性條件下貯存三個月后，對于用高滑石含量包衣進(jìn)行包衣的樣品(批次P9A240)而言，其活性損失是顯著較低的。因此，將滑石濃度從約1％增加至約7％，這導(dǎo)致酶穩(wěn)定性的顯著改善。
實施例3 包衣組合物溶劑的作用如下評價制備與表7所述那些組合物相似的“高滑石”包衣組合物和“低滑石”包衣組合物，不同的是乙醇(96％乙醇，4％水)/丙酮溶劑用100％丙酮代替(表11)。


為了確保加工氣流處于低含濕量(低于1g/m3)，使用配有Munters ML1350除濕器的流化床Glatt-GPCG1裝置來進(jìn)行包衣試驗。包衣重量為約15％。兩批的理論組成參見表12。

批次P9A318與商業(yè)產(chǎn)品說明書相符，但批次P9A352沒有通過耐胃試驗(gastro-resistance test)。顯微鏡檢查顯示，批次P9A352的膜包衣不如其它經(jīng)包衣的樣品那樣光滑和勻質(zhì)，這可能是因為與在先前樣品中使用的乙醇/丙酮混合物相比丙酮的蒸發(fā)速率較高，以及包衣中的滑石濃度較高。
然后在加速穩(wěn)定性條件下如下對批次P9A318進(jìn)行評價 制備硬明膠膠囊(劑量為20,000IU脂肪酶)，并且在40℃和75％相對濕度貯存在密封的Nialene袋中。在貯存1、2和3個月后測量脂肪酶活性，結(jié)果示于表13中。

與在相似包衣條件下用相似包衣制備的批次P9A230的穩(wěn)定性相比，批次P9A318的穩(wěn)定性顯著地改善(表14)。因此，在包衣制劑中用丙酮代替96％乙醇，這似乎提供了隨時間推移顯著較低的酶活性損失。

實施例4 將CPS明膠膠囊和HPMC(羥丙基甲基纖維素)膠囊用相同的經(jīng)包衣的脂肪酶組合物填充。明膠膠囊的含水量為約14％，而HPMC膠囊的含水量為約4％。此外，將一組HPMC膠囊干燥至水分水平小于2％。使所有樣品接受加速穩(wěn)定性條件(40℃和75％相對濕度；將樣品熱密封在Nialene袋中)，并且在15、30和90天后測試脂肪酶活性。結(jié)果示于下表15-17中。
1)HPMC CPS(HPMC膠囊)對明膠CPS(明膠膠囊)


如表15-17所示，HPMC膠囊中的脂肪酶組合物顯示出在加速穩(wěn)定性條件下貯存15、30和90天后顯著較高的脂肪酶活性，以及與含有平衡水分水平的那些HPMC膠囊相比，干燥的HPMC膠囊提供了較好的穩(wěn)定性。
實施例5 明膠膠囊和羥丙基甲基纖維素膠囊用經(jīng)包衣的脂肪酶組合物小片形式填充。用于明膠膠囊組合物(P200050)的包衣含有約10％滑石，而用于羥丙基甲基纖維素膠囊組合物(P200550)的包衣含有約33％滑石。包衣組合物在其它方面是相同的。下表18對在加速穩(wěn)定性條件下貯存后的降解水平與組合物的含濕量進(jìn)行了比較。如表18所示，在所述組合物中，較高的脂肪酶活性水平與較低的水分水平相關(guān)。此外，填充在HPMC膠囊中的組合物比填充在明膠膠囊中的組合物更穩(wěn)定。
表18

實施例6 在包含干燥劑的包裝中含有脂肪酶組合物的貯存膠囊的作用如下評價在加速穩(wěn)定性條件(40℃和75％相對濕度；將樣品熱密封在Nialene袋中)下貯存30和90天后測量樣品中的脂肪酶活性。如表19和20所示，在包含干燥劑的包裝中以及在低于其平衡含濕量的條件下干燥的膠囊中脂肪酶活性是顯著較高的。
2)干燥劑 干燥劑1硅膠在

袋中 干燥劑2分子篩在

袋中

實施例7 使用丙酮或乙醇/丙酮的混合物作為包衣溶劑，胰脂肪酶MT顆粒用兩種包衣組合物進(jìn)行包衣，所述包衣組合物具有介于上文所用“低”水平和“高”水平中間的滑石水平(HP55∶TEC∶滑石＝10∶1∶5)。兩種包衣混懸液的理論組成示于下表21中。

為了確保加工氣流處于低含濕量(低于1g/m3)，使用配有Munters ML1350除濕器的流化床Glatt-GPCG1裝置來進(jìn)行包衣試驗。
各批如下制備在包衣重量為約15％的情況下對胰脂肪酶MT進(jìn)行包衣。三批用乙醇/丙酮包衣溶劑來制備，而三批用丙酮包衣溶劑來制備。理論組成(六批的理論組成是相同的)示于下表22中。

對所有六種樣品的包衣進(jìn)行顯微鏡檢查，其似乎為光滑和勻質(zhì)的。然后將經(jīng)包衣的胰脂肪酶MT顆粒填充到HPMC膠囊中，并包裝在含有干燥劑(分子篩)的玻璃瓶中。然后將瓶密封，在加速穩(wěn)定性條件下貯存，并且如下表23所示在各時段對脂肪酶活性進(jìn)行評價。
各種樣品的包裝條件如下。將十二個HPMC膠囊(劑量為20,000IU脂肪酶)和作為干燥劑的1g分子篩(Minipax sorbent-Multisorb)置于容量為30mL的玻璃瓶中。瓶用包含印制為密封襯墊的HS 035 Heat Seal/20F的Saf-Cap III-A封閉，并在40℃/75％RH貯存。


如表23所示，用乙醇/丙酮包衣溶劑制備的三種樣品顯示出相似的脂肪酶活性損失。貯存2個月后，用丙酮包衣溶劑制備的樣品中的兩種沒有顯示出任何活性損失，而第三種顯示出4％的活性降低。這表明用丙酮包衣溶劑制備的樣品比用乙醇/丙酮包衣溶劑制備的樣品更穩(wěn)定。
實施例8 微片 為了提供有關(guān)劑量的進(jìn)一步選擇，制備了片劑尺寸顯著降低的制劑。胰脂肪酶共混物用圓形1.5mm直徑和1.2mm曲率半徑的沖頭壓片。
設(shè)置壓制參數(shù)以得到脆碎度低于2.5％(USP方法)的微片(“μT”)。批次P9A402的性質(zhì)示于表24中。

為了確保加工氣流處于低含濕量(低于1g/m3)，在配有Munters ML 1350除濕器的流化床Glatt-GPCG1裝置中用具有表2所示組成的混懸液對批次P9A402進(jìn)行包衣。得到22％的包衣重量。對膜包衣進(jìn)行的顯微鏡檢查表明所有樣品似乎都是光滑和勻質(zhì)的。
批次P9A422的理論組成示于表25中。

另外兩個批次的微片如上所述來制備，并且它們的性質(zhì)示于下表26中。

使用丙酮或乙醇/丙酮的混合物作為包衣溶劑，胰脂肪酶微片用兩種混懸液中的一種進(jìn)行包衣，所述混懸液具有介于上述“高”水平和“低”水平中間的滑石水平(HP55∶TEC∶滑石＝10∶1∶5)(表27)。
為了確保加工氣流處于低含濕量(低于1g/m3)，使用配有Munters ML1350除濕器的流化床Glatt-GPCG1裝置來進(jìn)行六次試驗。包衣重量為約22％，并且顯微鏡檢查表明所述包衣是光滑和勻質(zhì)的。


各批的理論組成概述于表28中。

HPMC膠囊用上述經(jīng)包衣的微片填充，并包裝在含有干燥劑(分子篩)的玻璃瓶中。瓶用包含印制為密封襯墊的HS 035Heat Seal/20F的Saf-CapIII-A封閉，并在加速穩(wěn)定性條件(40℃和75％相對濕度)下貯存。將十二個HPMC膠囊(劑量為5,000IU脂肪酶)和作為干燥劑的1g分子篩(Minipaxsorbent-Multisorb)置于容量為30mL的玻璃瓶中。如表29和30所示，在貯存20、30、40和60天測量脂肪酶活性。



使用乙醇/丙酮包衣溶劑制備的所有三種樣品顯示出相似的行為，并且貯存兩個月后，脂肪酶活性損失為2％-4％。貯存兩個月后，使用丙酮包衣溶劑制備的兩種樣品的活性損失沒有顯示出脂肪酶活性損失的任何跡象，而第三種樣品顯示出5％的脂肪酶活性降低。因此，用丙酮作為包衣溶劑制備的組合物比用乙醇/丙酮包衣溶劑制備的樣品更穩(wěn)定，這可能與所用乙醇的含水量相關(guān)。
上述制備的微片是稍微長方形的(參見表24和26)；微片厚度和直徑之間的比例為1.22∶1至1.15∶1。
為了進(jìn)一步減小微片的尺寸，制備了厚度與直徑比例接近1∶1的新樣品(批次O9A006)，其示于表31中。

用表32所示的組合物以22％的包衣重量對批次Q9A006進(jìn)行包衣。為了確保加工氣流處于低含濕量(低于1g/m3)，使用配有Munters ML 1350除濕器的流化床Glatt-GPCG1裝置來進(jìn)行包衣試驗。
經(jīng)包衣的微片批次Q9A019的理論組成與表28所示相同。顯微鏡檢查表明所述包衣是光滑和勻質(zhì)的。

上述實施例顯示，穩(wěn)定性得以改善的消化酶組合物可如下制備例如通過用丙酮代替含水乙醇/丙酮包衣溶劑，在經(jīng)除濕的加工氣流(其例如具有0.4g/m3至3.6g/m3的含濕量)中對小片和微片進(jìn)行包衣，由此在所述組合物的組分中維持低含濕量和低水活性。此外，提高包衣中無機材料的水平(例如HP55∶TEC∶滑石比例范圍為10∶1∶1至10∶1∶5)，選擇吸濕性較小的膠囊材料(例如HPMC或干燥的HPMC)，以及改善包裝技術(shù)(例如貯存在含有干燥劑的密封良好的玻璃瓶中)，這些措施提供了穩(wěn)定性得以改善的消化酶組合物和劑型。
實施例9 下表33顯示了對用Eudragit(丙烯酸樹脂)包衣的胰脂肪酶小片進(jìn)行的加速穩(wěn)定性試驗(在瓶中；40℃和75％相對濕度)。
表33
結(jié)果表明，常規(guī)的腸溶衣(如Eudragit)不能提供經(jīng)穩(wěn)定化的胰脂肪酶組合物。
實施例10 劑型的實施例示于下表34中，所述劑型包含各種劑量/膠囊的如先前實施例所述那樣進(jìn)行包衣的ER包衣珠。


實施例11 下表35顯示了含有包含本發(fā)明組合物的膠囊的各種大小的容器的含水量。所述含水量包括來自膠囊的全部水和經(jīng)過兩年貯存時間滲入容器中的水?！暗刃Х肿雍Y重量(equivalent molecular sieves weight)”為吸收容器中存在的水所需的分子篩的最小量。
表35
實施例12 進(jìn)行III期隨機雙盲安慰劑對照交叉研究，從而在患有EPI的年齡為7歲或更大的34位CF患者中對表34的胰脂肪酶組合物的治療效果與安慰劑的治療效果進(jìn)行比較。研究在遍及美國的14個CF中心進(jìn)行。研究的初級終點(primary endpoint)比較了在對5,000、10,000、15,000或20,000脂肪酶單位/膠囊進(jìn)行組合的情況下以小于或等于10,000脂肪酶單位/千克體重的日劑量口服給藥所述胰脂肪酶組合物后的脂肪吸收系數(shù)與口服給藥安慰劑后的脂肪吸收系數(shù)。試驗的二級終點(secondary endpoint)評價了用于確定蛋白質(zhì)吸收的氮吸收系數(shù)的變化以及膽固醇的變化、脂溶性維生素的變化、重量的變化、體重指數(shù)的變化和EPI癥狀的變化。
與接受安慰劑的那些患者相比，用這些組合物治療的患者在脂肪吸收系數(shù)和氮吸收系數(shù)方面顯示出統(tǒng)計學(xué)上顯著的增加，并且具有較少的與受損吸收(impaired absorption)相關(guān)的癥狀(如胃氣脹(bloating)、腸胃氣脹(flatulence)、疼痛和糞便(stool)中脂肪的跡象)。與安慰劑相比，在服用這些胰脂肪酶組合物的患者中還觀察到平均膽固醇水平的增加和平均維生素水平的增加。在每天排便頻率方面得到了統(tǒng)計學(xué)上顯著的降低。這些組合物就患者而言是良好耐受的，并且在研究期間沒有觀察到與藥物相關(guān)的任何嚴(yán)重不良事件。
與接受安慰劑的患者中62.76％的平均脂肪吸收系數(shù)百分比相比，接受這些組合物的患者中的平均脂肪吸收系數(shù)百分比為88.28％。與接受安慰劑的患者中65.7％的平均氮吸收系數(shù)百分比相比，平均氮吸收系數(shù)百分比為87.2％，以及對于各患者組而言平均每天排便次數(shù)為2.66至1.77。
實施例13 進(jìn)行兒科III期臨床試驗，從而在美國的11個CF治療中心在標(biāo)簽公開研究(open-label study)的情況下在19位年齡在7歲以下的患者中評價表34的組合物的治療效果-此規(guī)模的首次胰臟補充療法試驗(pancreaticreplacement therapy trial)在患有胰腺外分泌機能不全的幼兒和嬰兒中進(jìn)行。研究設(shè)計包括七天劑量穩(wěn)定期和隨后的七天治療期；患者每天接受5,000脂肪酶單位/膠囊，其中按需要將產(chǎn)品灑在食物上。研究的初級終點為“應(yīng)答者(responder)”的百分比或在治療一周和兩周后糞便中沒有過量的脂肪并且沒有吸收不良的體征和癥狀的那些患者。二級終點包括重量變化、營養(yǎng)狀態(tài)、排便頻率和糞便稠度、胃脹氣的發(fā)生率、疼痛的發(fā)生率和腸胃脹氣的發(fā)生率以及醫(yī)師和父母或監(jiān)護(hù)人對臨床癥狀改善的判斷。還評價了產(chǎn)品安全性。
在研究方案中定義的平均應(yīng)答者百分比在篩選時(穩(wěn)定期的開始即當(dāng)患者開始接受先前胰酶補充療法時以及在治療前)為52.6％。在穩(wěn)定期結(jié)束和治療期結(jié)束時，平均應(yīng)答者百分比分別為66.4％和57.9％。在所研究的兒童中，在治療期結(jié)束時的吸收不良癥狀顯著地低于在篩選時的吸收不良癥狀，這與在以上實施例12所述III期試驗中顯示的有關(guān)對吸收不良癥狀進(jìn)行控制的觀察結(jié)果相一致。本發(fā)明的胰脂肪酶組合物也被這些患者良好地耐受，并且在試驗期間沒有觀察到與藥物相關(guān)的任何嚴(yán)重不良事件。
結(jié)果顯示，本發(fā)明的組合物有效地控制了吸收不良的體征和癥狀并支持了在實施例12所述關(guān)鍵III期試驗中得到的結(jié)果。顯著比例的醫(yī)師和患者感覺到的是，與先前的療法相比，用本發(fā)明的組合物對癥狀進(jìn)行的控制是得以改善的。
實施例14 在10位患有胰腺外分泌機能不全的慢性胰腺炎患者中進(jìn)行III期標(biāo)簽公開隨機單中心單治療交叉研究以比較表34的胰脂肪酶組合物的治療效果，從而確定這些組合物在進(jìn)食條件下的胃腸利用度。排斥性藥物(exclusionary drug)(質(zhì)子泵抑制劑(PPI’s)、抗酸藥和能夠改變GI運動性的藥物)被停藥7天，然后進(jìn)入研究。在每次操作時患者隨機接受單獨的EnsurePlusTM(得自Abbott的維生素強化營養(yǎng)補劑)或Ensure PlusTM與75,000USP脂肪酶單位(各含有20,000單位的3個膠囊加上各含有5000單位的3個膠囊)的組合。將膠囊打開，并且在給藥前才對它們的內(nèi)容物與480mL EnsurePlusTM進(jìn)行混合。在一天清除期(washout period)后，重復(fù)此操作，不同的是先前接受單獨Ensure PlusTM的患者接受Ensure PlusTM與75,000USP脂肪酶單位的組合，而先前接受Ensure PlusTM與脂肪酶組合的患者接受單獨的Ensure PlusTM。在第二天，患者接受身體檢查，并收集血樣和尿樣。本發(fā)明組合物的生物利用度通過在Ensure PlusTM的存在下給藥所述組合物后在十二指腸中釋放和回收的各種酶(即脂肪酶、淀粉酶和糜蛋白酶)的量來評估。還測量了血液中的膽囊收縮素(cholecystokinin)水平以及胃和十二指腸的pH。脂肪酶活性根據(jù)以下文獻(xiàn)的方法來測量Carriere，F(xiàn)，；Barrowman，J.A.；Verger，R.；Laugier，R.Secretion and contribution to lipolysis of gastric andpancreatic lipases during a test meal in humans.Gastroenterology 1993，105，876-88。淀粉酶和糜蛋白酶根據(jù)以下文獻(xiàn)中描述的方法來測量Carriere，F(xiàn).；Grandval，P.；Renou，C.；Palomba，A.；Prieri，F(xiàn).；Giallo，J；Henniges，F(xiàn).；Sander-Struckmeier，S.；Laugier，R.Quantitative study of digestive enzymesecretion and gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatitis Clin.Gastroenterol.Hepatol.2005，3，28-38。
發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明的胰脂肪酶組合物進(jìn)行的治療導(dǎo)致以下結(jié)果與僅接受Ensure PlusTM的患者相比，在接受Ensure PlusTM與胰脂肪酶組合的患者的十二指腸中釋放的淀粉酶的量、脂肪酶的量和糜蛋白酶的量是統(tǒng)計學(xué)上顯著較大的(在就pH(作為致混淆因素(confounding factor))而言進(jìn)行校正后)。
按照方案完成研究的八位患者對脂肪酶、淀粉酶和糜蛋白酶的平均生物利用度分別為27.5％、21.6％和40.1％。發(fā)現(xiàn)患者分成兩種不同的GI pH亞群(“正常pH”和“低pH”)。對于具有“正常pH”值的患者(即平均十二指腸pH大于4的患者)而言，脂肪酶的平均生物利用度、淀粉酶的平均生物利用度和糜蛋白酶的平均生物利用度高于整個研究組分別為45.6％、26.9％和47.7％。在兩種治療之間沒有觀察到在膽囊收縮素值方面的任何差異。
因為對于“正常pH”和“低pH”患者而言，脂肪酶的生物利用度、淀粉酶的生物利用度和糜蛋白酶的生物利用度(特別是脂肪酶的生物利用度)是不同的，所以可通過共同給藥增加GI pH的藥物(例如PPI’s和抗酸藥)來提高本發(fā)明胰脂肪酶組合物或劑型的效力(例如在“低pH”患者中)。然而，本發(fā)明的組合物或劑型可在沒有共同給藥例如PPI’s的情況下來給藥。
出于解釋和描述的目的，已提供了有關(guān)本發(fā)明的先前描述。其并非意在排除或?qū)⒈景l(fā)明局限于所披露的具體形式。根據(jù)上述教導(dǎo)，修改和變化是可能的。為了解釋和描述本發(fā)明的原理及其實際應(yīng)用，對有關(guān)實施方案的描述進(jìn)行了選擇，而非意在對權(quán)利要求的范圍進(jìn)行限制。
將本申請引用的所有出版物和專利或?qū)＠暾堃韵嗤某潭日w引入作為參考，就如同每篇單獨的出版物、專利或?qū)＠暾埍幻鞔_并且單獨地指明其被整體引入作為參考一樣。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含至少一種消化酶，其中所述組合物具有約3％或更小的含濕量。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述含濕量為約2％或更小。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述至少一種消化酶選自胰脂肪酶、脂肪酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、糜蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、磷脂酶A2、固醇酯水解酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶、β-淀粉酶、纖維素酶、β-半乳糖苷酶和它們的混合物。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述至少一種消化酶為脂肪酶。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述至少一種消化酶為胰脂肪酶。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述脂肪酶為動物脂肪酶、細(xì)菌脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶、合成性脂肪酶、經(jīng)化學(xué)修飾的脂肪酶或它們的混合物。
7.權(quán)利要求1的組合物，其還包含至少一種藥用賦形劑。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑選自粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、稀釋劑和它們的混合物。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種穩(wěn)定劑海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅膠、氨基胍、吡多胺和它們的混合物。
10.權(quán)利要求7的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種粘合劑淀粉、糖、乳糖、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、纖維素、微晶纖維素、改性纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮。
11.權(quán)利要求7的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種崩解劑磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、玉米淀粉、海藻酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、可溶脹離子交換樹脂、海藻酸鹽、甲醛-酪蛋白、纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉和米淀粉。
12.權(quán)利要求7的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種潤滑劑硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸酯鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石和蠟。
13.權(quán)利要求7的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種助流劑膠體二氧化硅和滑石。
14.權(quán)利要求7的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種稀釋劑甘露醇、蔗糖、無水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、纖維素、乳糖、碳酸鎂和微晶纖維素。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物與含濕量大于3％的組合物相比顯示出脂肪酶活性的較大穩(wěn)定性。
16.包含至少一種消化酶的組合物，其中所述組合物具有約0.6或更小的水活性。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述水活性為約0.4或更小。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中所述至少一種消化酶選自胰脂肪酶、脂肪酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、糜蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、磷脂酶A2、固醇酯水解酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶、β-淀粉酶、纖維素酶、β-半乳糖苷酶和它們的混合物。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述至少一種消化酶為脂肪酶。
20.權(quán)利要求18的組合物，其中所述至少一種消化酶為胰脂肪酶。
21.權(quán)利要求19的組合物，其中所述脂肪酶為動物脂肪酶、細(xì)菌脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶、合成性脂肪酶、經(jīng)化學(xué)修飾的脂肪酶或它們的混合物。
22.權(quán)利要求16的組合物，其還包含至少一種藥用賦形劑。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑選自粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、稀釋劑和它們的混合物。
24.權(quán)利要求22的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種穩(wěn)定劑海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅膠、氨基胍、吡多胺和它們的混合物。
25.權(quán)利要求22的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種粘合劑淀粉、糖、乳糖、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、纖維素、微晶纖維素、改性纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮。
26.權(quán)利要求22的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種崩解劑磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、玉米淀粉、海藻酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、可溶脹離子交換樹脂、海藻酸鹽、甲醛-酪蛋白、纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉和米淀粉。
27.權(quán)利要求22的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種潤滑劑硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸酯鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石和蠟。
28.權(quán)利要求22的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種助流劑膠體二氧化硅和滑石。
29.權(quán)利要求22的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種稀釋劑甘露醇、蔗糖、無水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、纖維素、乳糖、碳酸鎂和微晶纖維素。
30.權(quán)利要求22的組合物，其中所述至少一種穩(wěn)定劑選自海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅膠、氨基胍、吡多胺和它們的混合物。
31.權(quán)利要求16的組合物，其中所述組合物與水活性大于0.6的組合物相比顯示出脂肪酶活性的較大穩(wěn)定性。
32.包含至少一種消化酶的組合物，其中所述至少一種消化酶在六個月的加速穩(wěn)定性試驗后顯示出不超過15％的消化酶活性損失。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中所述至少一種消化酶在三個月的加速穩(wěn)定性試驗后顯示出不超過10％的消化酶活性損失。
34.權(quán)利要求32的組合物，其中所述加速穩(wěn)定性試驗包括在40℃/75％相對濕度將所述組合物在密封的Nialene袋中貯存3個月。
35.權(quán)利要求32的組合物，其中所述至少一種消化酶選自胰脂肪酶、脂肪酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、糜蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、磷脂酶A2、固醇酯水解酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶、β-淀粉酶、纖維素酶、β-半乳糖苷酶和它們的混合物。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述至少一種消化酶為脂肪酶。
37.權(quán)利要求35的組合物，其中所述至少一種消化酶為胰脂肪酶。
38.權(quán)利要求36的組合物，其中所述脂肪酶為動物脂肪酶、細(xì)菌脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶、合成性脂肪酶、經(jīng)化學(xué)修飾的脂肪酶或它們的混合物。
39.權(quán)利要求30的組合物，其還包含至少一種藥用賦形劑。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑選自粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、稀釋劑和它們的混合物。
41.權(quán)利要求39的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種穩(wěn)定劑海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅膠、氨基胍、吡多胺和它們的混合物。
42.權(quán)利要求39的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種粘合劑淀粉、糖、乳糖、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、纖維素、微晶纖維素、改性纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮。
43.權(quán)利要求39的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種崩解劑磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、玉米淀粉、海藻酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、可溶脹離子交換樹脂、海藻酸鹽、甲醛-酪蛋白、纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉和米淀粉。
44.權(quán)利要求39的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種潤滑劑硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸酯鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石和蠟。
45.權(quán)利要求39的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種助流劑膠體二氧化硅和滑石。
46.權(quán)利要求39的組合物，其中所述至少一種藥用賦形劑為選自下列的至少一種稀釋劑甘露醇、蔗糖、無水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、纖維素、乳糖、碳酸鎂和微晶纖維素。
47.一種劑型，其包括含有權(quán)利要求1的組合物的片劑或膠囊劑。
48.權(quán)利要求47的劑型，其中所述劑型為填充有權(quán)利要求1的組合物的膠囊劑。
49.權(quán)利要求48的劑型，其包含
填充有多種經(jīng)包衣的顆粒的膠囊；
所述經(jīng)包衣的顆粒包含包有腸溶衣的核芯；
所述核心包含胰脂肪酶和至少一種崩解劑；以及
所述腸溶衣包含至少一種腸溶性聚合物和基于包衣總重量為20-60％wt.％的至少一種堿化劑；
其中所述經(jīng)包衣的顆粒具有約3％或更小的含濕量，以及所述膠囊具有4％或更小的含濕量。
50.權(quán)利要求49的劑型，其中所述膠囊具有約2％或更小的含水量。
51.權(quán)利要求48的劑型，其中所述膠囊由選自下列的物質(zhì)構(gòu)成纖維素聚合物、羥丙基甲基纖維素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明膠。
52.權(quán)利要求51的劑型，其中所述膠囊包含羥丙基甲基纖維素。
53.權(quán)利要求49的劑型，其中所述膠囊包含羥丙基甲基纖維素。
54.一種劑型，其包括填充有權(quán)利要求16的組合物的膠囊。
55.權(quán)利要求54的劑型，其中所述膠囊具有約2％或更小的含水量。
56.權(quán)利要求54的劑型，其中所述膠囊由選自下列的物質(zhì)構(gòu)成纖維素聚合物、羥丙基甲基纖維素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明膠。
57.權(quán)利要求56的劑型，其中所述膠囊包含羥丙基甲基纖維素。
58.一種劑型，其包括填充有權(quán)利要求32的組合物的膠囊。
59.權(quán)利要求58的劑型，其中所述膠囊具有小于2％的含水量。
60.權(quán)利要求58的劑型，其中所述膠囊由選自下列的物質(zhì)構(gòu)成纖維素聚合物、羥丙基甲基纖維素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明膠。
61.權(quán)利要求60的劑型，其中所述膠囊包含羥丙基甲基纖維素。
62.權(quán)利要求1的組合物，其中所述至少一種消化酶包有包衣，并且所述包衣包含腸溶性聚合物。
63.權(quán)利要求62的組合物，其中所述包衣還包含至少一種無機材料。
64.權(quán)利要求63的組合物，其中所述腸溶性聚合物和無機材料以約4∶1至約1∶25的比例存在。
65.權(quán)利要求62的組合物，其中所述腸溶性聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和蟲膠。
66.權(quán)利要求64的組合物，其中所述至少一種無機材料包括堿化劑。
67.權(quán)利要求66的組合物，其中所述堿化劑選自滑石、二氧化硅、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂和它們的混合物。
68.權(quán)利要求62的組合物，其中所述包衣還包含增塑劑。
69.權(quán)利要求68的組合物，其中所述增塑劑選自三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰氧基檸檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙?；视鸵货ァ⒁阴；视投ズ退鼈兊幕旌衔铩?br> 70.權(quán)利要求16的組合物，其還包含包有包衣的至少一種消化酶，其中所述包衣包含腸溶性聚合物。
71.權(quán)利要求70的組合物，其中所述包衣還包含至少一種無機材料。
72.權(quán)利要求71的組合物，其中所述腸溶性聚合物和無機材料以約4∶1至約1∶25的比例存在。
73.權(quán)利要求70的組合物，其中所述腸溶性聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和蟲膠。
74.權(quán)利要求71的組合物，其中所述至少一種無機材料包括堿化劑。
75.權(quán)利要求74的組合物，其中所述堿化劑選自滑石、二氧化硅、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂和它們的混合物。
76.權(quán)利要求70的組合物，其中所述包衣還包含增塑劑。
77.權(quán)利要求76的組合物，其中所述增塑劑選自三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰氧基檸檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙?；视鸵货?、乙?；视投ズ退鼈兊幕旌衔?。
78.權(quán)利要求32的組合物，其還包含包有包衣的至少一種消化酶，其中所述包衣包含腸溶性聚合物。
79.權(quán)利要求78的組合物，其中所述包衣還包含至少一種無機材料。
80.權(quán)利要求79的組合物，其中所述腸溶性聚合物和無機材料以約4∶1至約1∶25的比例存在。
81.權(quán)利要求78的組合物，其中所述腸溶性聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和蟲膠。
82.權(quán)利要求79的組合物，其中所述至少一種無機材料包括堿化劑。
83.權(quán)利要求82的組合物，其中所述堿化劑選自滑石、二氧化硅、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂和它們的混合物。
84.權(quán)利要求78的組合物，其中所述腸溶衣還包含增塑劑。
85.權(quán)利要求84的組合物，其中所述增塑劑選自三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰氧基檸檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯和它們的混合物。
86.一種劑型，其包括含有權(quán)利要求62的組合物的片劑或膠囊劑。
87.權(quán)利要求86的劑型，其中所述劑型為填充有權(quán)利要求62的組合物的膠囊劑。
88.權(quán)利要求87的劑型，其中所述膠囊具有約2％或更小的含水量。
89.權(quán)利要求87的劑型，其中所述膠囊由選自下列的物質(zhì)構(gòu)成纖維素聚合物、羥丙基甲基纖維素、淀粉、多糖、芽霉菌糖和明膠。
90.權(quán)利要求89的劑型，其中所述膠囊包含羥丙基甲基纖維素。
91.權(quán)利要求89的劑型，其中所述膠囊具有小于約4％的含濕量。
92.權(quán)利要求89的劑型，其中所述膠囊具有小于約2％的含濕量。
93.一種包裝，其包含由防潮材料構(gòu)成的密封容器，干燥劑，和至少一種權(quán)利要求47的劑型，其中所述干燥劑和至少一種劑型處于所述密封容器內(nèi)部。
94.權(quán)利要求93的包裝，其中所述防潮材料選自金屬、玻璃、塑料和用金屬涂覆的塑料。
95.權(quán)利要求93的包裝，其中所述干燥劑選自分子篩、粘土、硅膠、活性炭和它們的組合。
96.權(quán)利要求95的包裝，其中所述干燥劑為分子篩。
97.一種包裝，其包含由防潮材料構(gòu)成的密封容器，干燥劑，和至少一種權(quán)利要求54的劑型，其中所述干燥劑和至少一種劑型處于所述密封容器內(nèi)部。
98.權(quán)利要求97的包裝，其中所述防潮材料選自金屬、玻璃、塑料和用金屬涂覆的塑料。
99.權(quán)利要求97的包裝，其中所述干燥劑選自分子篩、粘土、硅膠、活性炭和它們的組合。
100.權(quán)利要求99的包裝，其中所述干燥劑為分子篩。
101.一種包裝，其包含由防潮材料制成的密封容器，干燥劑，和至少一種權(quán)利要求58的劑型，其中所述干燥劑和至少一種劑型處于所述密封容器內(nèi)部。
102.權(quán)利要求101的包裝，其中所述防潮材料選自金屬、玻璃、塑料和用金屬涂覆的塑料。
103.權(quán)利要求101的包裝，其中所述干燥劑選自分子篩、粘土、硅膠、活性炭和它們的組合。
104.權(quán)利要求103的包裝，其中所述干燥劑為分子篩。
105.治療或預(yù)防與消化酶缺乏相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的組合物給予有此需要的哺乳動物。
106.治療或預(yù)防與消化酶缺乏相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括將權(quán)利要求16的組合物給予有此需要的哺乳動物。
107.治療或預(yù)防與消化酶缺乏相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括將權(quán)利要求32的組合物給予有此需要的哺乳動物。
108.治療或預(yù)防與消化酶缺乏相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的組合物以及提高胃腸道pH的藥物給予有此需要的哺乳動物。
109.權(quán)利要求108的方法，其中所述藥物選自質(zhì)子泵抑制劑和抗酸藥。
110.權(quán)利要求108的方法，其中所述給藥包括給予包含權(quán)利要求1的組合物的劑型和包含提高胃腸道pH的藥物的另一劑型。
111.權(quán)利要求108的方法，其中所述給藥包括給予包含權(quán)利要求1的組合物和提高胃腸道pH的藥物的單一劑型。
112.制備權(quán)利要求63的組合物的方法，所述方法包括
在含濕量為約3.6g水/m3或更小的氣氛中用包含腸溶性聚合物和至少一種無機材料的包衣對至少一種消化酶的顆粒進(jìn)行包衣，由此形成多種延遲釋放顆粒。
113.權(quán)利要求112的方法，其中所述氣氛包括空氣、氮氣或惰性氣體。
114.權(quán)利要求112的方法，其中用至少一種無機材料和溶于丙酮中的腸溶性聚合物的混合物對至少一種消化酶的顆粒進(jìn)行包衣。
115.制備權(quán)利要求71的組合物的方法，所述方法包括
在含濕量為約3.6g水/m3或更小的氣氛中用包含腸溶性聚合物和至少一種無機材料的包衣對至少一種消化酶的顆粒進(jìn)行包衣，由此形成多種延遲釋放劑量單位。
116.權(quán)利要求115的方法，其中所述氣氛包括空氣、氮氣或惰性氣體。
117.權(quán)利要求115的方法，其中用至少一種無機材料和溶于丙酮中的腸溶性聚合物的混合物對消化酶的顆粒進(jìn)行包衣。
118.制備權(quán)利要求79的組合物的方法，所述方法包括
在含濕量為約3.6g水/m3或更小的氣氛中用包含腸溶性聚合物和至少一種無機材料的腸溶衣對至少一種消化酶的顆粒進(jìn)行包衣，由此形成多種延遲釋放劑量單位。
119.權(quán)利要求118的方法，其中所述氣氛包括空氣、氮氣或惰性氣體。
120.權(quán)利要求118的方法，其中用至少一種無機材料和溶于丙酮中的腸溶性聚合物的混合物對消化酶的顆粒進(jìn)行包衣。
121.制備權(quán)利要求1的組合物的方法，所述方法包括
配制所述消化酶，其中所述消化酶具有約3％或更小的含濕量。
122.制備權(quán)利要求16的組合物的方法，所述方法包括
配制所述消化酶，其中所述消化酶具有約0.6或更小的水活性。
123.制備權(quán)利要求32的組合物的方法，所述方法包括
配制所述消化酶，其中所述消化酶在六個月的加速穩(wěn)定性試驗后顯示出不超過15％的消化酶活性損失。
124.權(quán)利要求1、16或32的組合物，其中所述至少一種消化酶為胰脂肪酶。
125.權(quán)利要求124的組合物，其中所述胰脂肪酶是來自豬的。
126.一種劑型，其中所述劑型為包含權(quán)利要求124的組合物的零過量填充的劑型。
127.在患者中治療胰腺外分泌機能不全的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求124的組合物給予有此需要的患者。
128.權(quán)利要求127的方法，其中所述患者患有囊性纖維化。
129.權(quán)利要求127的方法，其中所述治療減輕所述患者中的脂肪吸收不良。
130.權(quán)利要求127的方法，其中所述治療增加所述患者中的脂肪吸收系數(shù)。
131.權(quán)利要求128的方法，其中所述治療增加所述患者中的脂肪吸收系數(shù)至至少約85％。
132.權(quán)利要求130的方法，其中所述患者中脂肪吸收系數(shù)的所述增加在沒有共同給藥質(zhì)子泵抑制劑的情況下發(fā)生。
全文摘要
包含至少一種消化酶(例如胰脂肪酶)的本發(fā)明組合物可用于治療或預(yù)防與消化酶缺乏相關(guān)的疾病。本發(fā)明的組合物可包含多種經(jīng)包衣的顆粒，每種所述顆粒由包有腸溶衣的核芯構(gòu)成，所述腸溶衣包含至少一種腸溶性聚合物和4-10％的至少一種堿化劑，或所述組合物具有約3％或更小的含濕量或約0.6或更小的水活性，或在六個月的加速穩(wěn)定性試驗后顯示出不超過約15％的活性損失。
文檔編號A61K9/50GK101686943SQ200880012762
公開日2010年3月31日 申請日期2008年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月20日
發(fā)明者喬瓦尼·奧滕齊, 馬科·馬科尼, 盧吉·馬佩利 申請人:歐蘭德制藥有限公司