專(zhuān)利名稱(chēng)：：包含普瑞巴林的穩(wěn)定的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于一種固體藥物組合物，特別是一種穩(wěn)定的固體藥物組合物，包含:(a)作為活性成份的普瑞巴林，和(b)—個(gè)或多個(gè)藥物輔助成份，該組合物基本不含糖類(lèi)，并且不含除普瑞巴林之外的更多的氨基酸。
背景技術(shù)：
："普瑞巴林"是4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸的INN命名。此化合物具有如下結(jié)構(gòu)NH2、在英語(yǔ)中，普瑞巴林經(jīng)常指"3-(氨基甲基)-5-甲基己酸"。普瑞巴林是抗驚厥組的一種藥物。普瑞巴林被批準(zhǔn)用于癲癇和神經(jīng)性疼痛的治療。在本專(zhuān)利申請(qǐng)的文本中，詞語(yǔ)"普瑞巴林"包括S-異構(gòu)體，R-異構(gòu)體和一R/S異構(gòu)體混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，"普瑞巴林"由S-普瑞巴林構(gòu)成多種普瑞巴林制劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。EP641330A描述了普瑞巴林的制備且僅概括提及藥物組合物。EP1377318A2(WO02/078747)描述了在包含以普瑞巴林為有效成份和以乳3糖為輔助成份的膠囊制備過(guò)程中，作為分解產(chǎn)物的乳糖絡(luò)合物的形成。然而，鑒于批準(zhǔn)或產(chǎn)品質(zhì)量的要求，這種絡(luò)合物是不合需要的。根據(jù)EP1377318，此絡(luò)合物在乳糖的美拉德反應(yīng)下和乳糖的半乳糖和葡萄糖鏈節(jié)的美拉德反應(yīng)下都可生成。當(dāng)使用糖類(lèi)如纖維素或糖的衍生物如微晶型纖維素作為輔助成份時(shí)，美拉德反應(yīng)也能導(dǎo)致絡(luò)合物的形成。EP1194125A(WO01/03672)涉及用于制備速釋藥物片劑的掩味的瞬釋顆粒的制備，其包含普瑞巴林和一種多糖，如乙基纖維素。EP1077692(WO99/59573)描述了a-氨基酸用于穩(wěn)定普瑞巴林的應(yīng)用。特別的，公開(kāi)了一種普瑞巴林制劑，其包含硬脂酸鎂，滑石粉和L-亮氨酸作為輔助成份。EP1077691A1(WO99/59572)涉及使用一濕潤(rùn)劑，如聚丙二醇作為必要成份的普瑞巴林制劑。WO2006/121557描述了基本不含內(nèi)酰胺的普瑞巴林。提出一種含有淀粉和微晶型纖維素的普瑞巴林制劑。WO2006/078811特別涉及加巴噴丁組合物。特別公開(kāi)的組合物包含多糖成份。WO2007/079195涉及加巴噴丁或普瑞巴林的緩釋制劑。特別的實(shí)例涉及加巴噴丁。WO2007/052125描述了包含基質(zhì)形成劑(聚乙酸乙烯酯或聚乙烯吡咯垸酮PVP)和一個(gè)膨脹劑(CR-PVP)的特殊制劑。WO2007/053904涉及一個(gè)為控制粒徑的多步過(guò)程，但不特指普瑞巴林。EP1395242A(WO02/094220)涉及包含短鏈多元醇的液體制劑。固體成份被當(dāng)作兩組份體系中的一部分。特別的實(shí)例涉及加巴噴丁。EP1543831A(WO2005/063229)涉及具有穩(wěn)定pH范圍的水相普瑞巴林的制劑。WO2006/008640涉及包含一個(gè)具有不愉快味道的藥物的一種非水相懸浮液。WO2007/107835涉及包含一個(gè)C2-C6的多元醇的液體穩(wěn)定制劑。WO01/24791涉及用于治療精神疾病的包含一個(gè)NKl-受體拮抗物和一個(gè)GABA-相似物的液體和固體制劑，如包含兩個(gè)活性成份的協(xié)同增效組合物。固體制劑包含玉米淀粉作為一個(gè)成份。EP1100467(WO00/07568)涉及一種制造包衣的加巴噴丁或普瑞巴林顆粒的方法。WO2003/068186涉及改進(jìn)的活性劑的吸收和多級(jí)釋放的藥物制劑。特別的實(shí)例涉及包含普瑞巴林以外的活性成份的制劑。WO2005/051384涉及包含鈣的碳酸鹽的氨基酸組合物的穩(wěn)定性。特別的實(shí)例涉及包含一種多糖的組合物。WO2006/108151描述了普瑞巴林的不同的晶型，特別是普瑞巴林的不同的多晶型。然而現(xiàn)有技術(shù)使用的輔助成份會(huì)在病人身上引發(fā)不良的負(fù)反應(yīng)。就糖類(lèi)用作輔助物質(zhì)來(lái)說(shuō)，會(huì)產(chǎn)生不耐性，特別是乳糖的不耐受。乳糖不耐受是世界范圍內(nèi)食品不耐受中最廣泛的例子。這可引起使用受限。然而從現(xiàn)有技術(shù)看來(lái)，使用乳糖或氨基酸來(lái)達(dá)到穩(wěn)定的目的是顯而易見(jiàn)的。特別需要的是不含活性成份的分解產(chǎn)物或衍生物而穩(wěn)定的組合物，儲(chǔ)存后，其分解動(dòng)力學(xué)和生物利用度保持穩(wěn)定，并且特別的，組合物中活性成份的初始多晶型沒(méi)有實(shí)質(zhì)變化。
發(fā)明內(nèi)容一個(gè)進(jìn)一步的目的是提供一種藥物組合物，此組合物在以下儲(chǔ)存條件下顯示了優(yōu)良的穩(wěn)定性，并且特別地，比現(xiàn)有技術(shù)已知的組合物具有更少的分解產(chǎn)物-1)6(TC儲(chǔ)存4周(壓力穩(wěn)定性試驗(yàn))；2)40。C相對(duì)大氣濕度為75%時(shí)儲(chǔ)存12周，或3)30匸相對(duì)大氣濕度為65%時(shí)儲(chǔ)存12周，或4)25。C相對(duì)大氣濕度為60%時(shí)儲(chǔ)存12周。進(jìn)一步的，本發(fā)明的目的是提供一種非常適合延遲釋放形式的制劑，特別是延遲釋放片劑。現(xiàn)在已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)可以提供一種有益的普瑞巴林制劑，一方面大體不含糖類(lèi)，如乳糖，另一方面不需要氨基酸(除了作為活性成份的普瑞巴林)用來(lái)穩(wěn)定。已證實(shí)是特別意想不到的，本發(fā)明的普瑞巴林制劑由于穩(wěn)定(以上壓力穩(wěn)定性)具有有利的性質(zhì)。因此，本發(fā)明的主題是一種固體藥物組合物，包含(a)作為活性成份的普瑞巴林，和(b)—個(gè)或多個(gè)藥物輔助劑，該組合物基本上不含糖類(lèi)，不含普瑞巴林以外的更多的氨基酸。本發(fā)明的組合物大體是穩(wěn)定的，能觀察到無(wú)水普瑞巴林沒(méi)有多晶型轉(zhuǎn)變成WO2006/108151A1中描述的兩種形式中的任一種。本發(fā)明的組合物基本不含糖類(lèi)。這可以理解成意味著，一般而言，它包含基于藥物組合物總重量的小于10%重量比，優(yōu)選地小于5%重量比，更優(yōu)選地小于2%重量比，特別是小于0.5%重量比的糖類(lèi)。本發(fā)明的組合物除了普瑞巴林外，基本不含更多的氨基酸。這可以理解成意味著，一般而言，成份(b)包含基于藥物組合物總重量的小于5%重量比，優(yōu)選地小于2%重量比，更優(yōu)選地小于0.5%重量比，特別是小于0.0P/。重量比的氨基酸。優(yōu)選地，組合物不包含普瑞巴林以外的其他活性成份。術(shù)語(yǔ)"糖類(lèi)"一般可被理解成具有羥基醛或羥基酮結(jié)構(gòu)的糖。術(shù)語(yǔ)"糖類(lèi)"通常包括單糖，二糖和多糖。術(shù)語(yǔ)"單糖"包括戊糖阿拉伯糖，核糖，木糖和己糖葡萄糖，甘露糖，半乳糖和果糖。術(shù)語(yǔ)"二糖"包括蔗糖，海藻糖，乳糖和麥芽糖。術(shù)語(yǔ)"多糖"包括淀粉，糖原和纖維素。此外，術(shù)語(yǔ)"多糖"也包括纖維素酯，如乙基纖維素，羧甲基纖維素，羥基丙基纖維素(HPMC)或羥基丙基纖維素。術(shù)語(yǔ)糖類(lèi)也包括具有一個(gè)或多個(gè)葡萄糖單體的分子或化合物。然而，術(shù)語(yǔ)"糖類(lèi)"不包括羥基醛或羥基酮的還原產(chǎn)物，如己糖醇(六元醇)或戊糖醇(五元醇)。在一個(gè)合理的實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含平均粒徑小于25(Him，更優(yōu)選地為0.1到200|im，特別地大于10到150|im的普瑞巴林。關(guān)于平均粒經(jīng)，四個(gè)范圍是優(yōu)選的。在第一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含平均粒徑在0.01到50pm，優(yōu)選地為0.1到2(Him，更優(yōu)選地為1到小于10pm，特別為2至lj5pm的普瑞巴林。例如，此實(shí)施例的粒徑可以由Hosokawa的"螺旋軋機(jī)AS50"獲得，優(yōu)選采用一個(gè)約2bar的注射和碾磨氣壓。在本發(fā)明的文本中，第一個(gè)實(shí)施例的顆粒被當(dāng)作是"微粉化普瑞巴林"。在第二個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含平均粒徑大于5pm的普瑞巴林或微粉化普瑞巴林。在第三個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含平均粒經(jīng)在50到250pm，優(yōu)選地為80到150pm，更優(yōu)選地為90到130pm，特別是約為120pm的普瑞巴林。在第四個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含平均粒經(jīng)在大于250pm到1.3mm，優(yōu)選地為400pm到l.Omm，更優(yōu)選地為600到800pm，特別是約為680jxm的普瑞巴林。在本發(fā)明的文本中，平均粒經(jīng)，也被認(rèn)為是Dso值，定義為占體積比為50%的顆粒的直徑小于D5o值，占體積比為50Q/。的顆粒的直徑大于D5o值。采用"Malver儀器"的"Mastersizer2000"設(shè)備測(cè)量粒徑。優(yōu)選的，根據(jù)DIN13320-1進(jìn)行測(cè)量。干分散單元"Scirocco2000"為此目的而使用。為了測(cè)定粒徑分布，待檢驗(yàn)的粉末被放入產(chǎn)品進(jìn)料器，通過(guò)振蕩經(jīng)過(guò)透鏡室，被降低壓力并被檢測(cè)。為減少聚結(jié)物，必要時(shí)加上一個(gè)04bar的分散壓力。根據(jù)DIN13320-1進(jìn)行測(cè)量，使用測(cè)量或測(cè)量評(píng)估的弗勞恩霍方法。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，藥物組合物的成份(b)包含堿土磷酸鹽作為輔助成份。在這方面，優(yōu)選鎂的磷酸鹽和鈣的磷酸鹽，特別優(yōu)選鈣的磷酸鹽。合適的鈣的磷酸鹽化合物的實(shí)例是磷酸三鈣(Ca3(P04)2),—水磷酸二氫鈣(Ca(H2P04)2X1H20)，二水磷酸氫鈣(CaHP04X2H20)，或無(wú)水磷酸氫鈣(CaHP04)。特別地，使用二水磷酸氫鈣(CaHP04X2H20)或無(wú)水磷酸氫鈣(CaHP04)。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，藥物組合物的成份(b)包含己糖醇(六元醇)和/或戊糖醇(五元醇)。己糖醇的實(shí)例是山梨醇，甘露醇或半乳糖醇。優(yōu)選的己糖醇的實(shí)例是甘露醇和半乳糖醇。一個(gè)特別優(yōu)選的己糖醇的實(shí)例是甘露醇。戊糖醇的實(shí)例是阿拉伯膠素醇，核糖醇或木糖醇。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含一種聚丙烯酸酯作為藥物的輔助成份。優(yōu)選地，羧聚乙烯和/或羧乙烯聚合物被用作聚丙烯酸酯。以商標(biāo)名為"Carbopol"和"Carbomer"上市的聚丙烯酸酯也優(yōu)選地被使用。優(yōu)選使用的聚丙烯酸酯的重均分子量為100,000到5百萬(wàn)g/mo1，優(yōu)選為500,000到2百萬(wàn)g/mo1，更優(yōu)選地為800,000到1百萬(wàn)g/mo1。因此，本發(fā)明的主題也是一種藥物組合物，包含(a)作為活性成份的普瑞巴林，和(b)作為藥物輔助成份的堿土磷酸鹽，特別是二水磷酸氫鈣(CaHP04X2H20)或無(wú)水磷酸氫轉(zhuǎn)(CaHP04)。此外，本發(fā)明的主題也是一種藥物組合物，包含(a)作為活性成份的普瑞巴林，和(b)作為藥物輔助成份的己糖醇(六元醇)和/或戊糖醇(五元醇)。本發(fā)明的主題也是一種藥物組合物，包含(a)作為活性成份的普瑞巴林和(b)作為藥物輔助成份的聚丙烯酸酯。在本發(fā)明的文本里，術(shù)語(yǔ)藥物組合物更適宜理解成意味著活性成份(普瑞巴林)和輔助成份間的一種混合物(特別是一種均質(zhì)混合物)。這意味著使用的輔助成份和活性成份直接接觸。因此藥物組合物以活性成份和輔助成份相互接觸的一種混合物形式呈現(xiàn)。因此，就普瑞巴林被一聚合物包埋的組合物來(lái)說(shuō)，例如膠囊被己糖醇基質(zhì)包埋，不在本申請(qǐng)的主題之內(nèi)，因?yàn)槠杖鸢土趾图禾谴奸g沒(méi)有直接的接觸。此外，術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"應(yīng)該被理解成意味著它是一個(gè)適合為病人給藥的組合物，如以片劑或膠囊的形式。此術(shù)語(yǔ)不能被理解成包括粉末，因?yàn)榉勰┎贿m合給藥，但僅用于穩(wěn)定性測(cè)試。也需要注意的是詞句"基本不含糖類(lèi)"和"沒(méi)有普瑞巴林之外更多的氨基酸"和藥物組合物有關(guān)。這些詞句不排除如從本發(fā)明的藥物組合物壓制而得的片劑被含糖的膜包埋，或加入到含有氨基酸的膠囊中的可能性。該藥物組合物是一種固體組合物。特別地，本發(fā)明的藥物組合物以片劑或膠8本發(fā)明的組合物總的包含基于組合物總重量的10%到90%重量比的普瑞巴林。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含20%到80%重量比的普瑞巴林。普瑞巴林的量取決于存在形式。含有多達(dá)80mg普瑞巴林的片劑和膠囊，優(yōu)選地含有基于藥物組合物總重的10%到50%重量比的普瑞巴林，更優(yōu)選地含有20%到30%重量比的普瑞巴林，特別是含有25%重量比的普瑞巴林。對(duì)于含有大于80mg普瑞巴林的片劑或膠囊，優(yōu)選地含有基于藥物組合物總重的40%到90%重量比的普瑞巴林，更優(yōu)選地含有60%到85%重量比的普瑞巴林，特別是含有70%到80%重量比的普瑞巴林。此外，本發(fā)明的組合物總的含有基于組合物總重的10%到90%重量比的藥物輔助成份(b)。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有40%到80%重量比的藥物輔助成份(b)。優(yōu)選地，一方面使用堿土磷酸鹽混合物作為成份(b)，另一方面使用己糖醇和/或戊糖醇的混合物作為成份(b)。優(yōu)選地，一方面使用重量比為10%到90%的堿土磷酸鹽，另一方面使用重量比為10%到90%的己糖醇和/或戊糖醇。更優(yōu)選地，一方面使用重量比為20%到80%的堿土磷酸鹽，另一方面使用重量比為20%到80%的己糖醇和/或戊糖醇。更優(yōu)選地，一方面使用重量比為30%到70%的堿土磷酸鹽，另一方面使用重量比為30%到70%的己糖醇和/或戊糖醇。特別地，一方面使用重量比為40%到60%的堿土磷酸鹽，另一方面使用重量比為40%到60%的己糖醇和/或戊糖醇。優(yōu)選地，一種鈣的磷酸鹽和甘露醇的混合物以以上提到的數(shù)量比例被特別使用。對(duì)于鈣的磷酸鹽，以上關(guān)于優(yōu)選的實(shí)施例的解釋都適用。以上提到的堿土磷酸鹽和己糖醇和/或戊糖醇被優(yōu)選地作為填充劑用于本發(fā)明的組合物中。此外，本發(fā)明的組合物也可以包含粘合劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑和助流劑。合適的粘合劑包括如聚維酮，交聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，蠟或它們的混合物?？傮w而言，粘合劑可以基于組合物總重量的0到30%重量比，優(yōu)選地1%到10%重量比的量被使用。合適的潤(rùn)滑劑包括如油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉，硬脂酸，硬脂酰醇富馬酸鈉，十二烷基硫酸鈉(SDS)，滑石粉或它們的混合物?？傮w而言，潤(rùn)滑劑可以基于藥物組合物總重量的0到40%重量比，優(yōu)選地1%到20%重量比的量被使用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，滑石粉被用作潤(rùn)滑劑。優(yōu)選地，滑石粉可以基于藥物組合物總重量的2%到25%重量比，特別地4%到20%重量比的量被使用。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，十二垸基硫酸鈉(SDS)被用作潤(rùn)滑劑。優(yōu)選地，十二烷基硫酸鈉(SDS)可以基于藥物組合物總重量的0.1%到5%重量比，特別地1%到2%重量比的量被使用。意外發(fā)現(xiàn)此實(shí)施例在生物利用度方面具有特別的優(yōu)勢(shì)。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，硬脂酸鎂被用作一種潤(rùn)滑劑。優(yōu)選地，硬脂酸鎂可以基于藥物組合物總重量的1%到10%重量比，特別地2%到5%重量比的量被使用?？梢允褂弥T如硬脂酸鋁，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，蠟，硅鋁酸鹽，棕櫚酸，硬脂醇和二氧化硅作為助流劑。二氧化硅，特別是高分散的二氧化硅，被特別優(yōu)選地當(dāng)作助流劑。合適的助流劑以"Aerosil"商標(biāo)上市。助流劑通常以基于藥物組合物總重量的0.1%至1」20%重量比，優(yōu)選地0.2%到10%重量比，特別地0.5%到5%重量比的量被使用。二氧化硅，特別是高分散的二氧化硅被用作助流劑，特別優(yōu)選地以藥物組合物總重量的0.5%到2%重量比被使用。在本發(fā)明的藥物配方用來(lái)制造片劑時(shí)，特別使用一種助流劑。此外，當(dāng)成份(b)包含鈣的磷酸鹽時(shí)，特別優(yōu)選加入助流劑。詞語(yǔ)"鈣的磷酸鹽"涉及上文提到的鈣的磷酸鹽的所有形式。崩解劑包括諸如膨潤(rùn)土，吡咯烷酮，聚維酮，交聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮和它們的混合物。優(yōu)選的崩解劑是膨潤(rùn)土，吡咯烷酮，聚維酮，聚乙烯吡咯垸酮和它們的混合物。特別優(yōu)選的崩解劑是Kolidon,KolidonVA,KolidonCL。本發(fā)明的組合物優(yōu)選的形式是膠囊，片劑，藥丸或重構(gòu)用干粉。因此本發(fā)明的主題也包括含本發(fā)明組合物的膠囊，片劑，藥丸或重構(gòu)用干粉。片劑的優(yōu)選的實(shí)施例是IR片，微片，ER片和口腔崩解片。本發(fā)明的組合物的形式是重構(gòu)用干粉時(shí)，優(yōu)選地含有基于組合物總重量的40%到60%重量比的聚丙烯酸鹽，特別是約為50%重量比的聚丙烯酸鹽。本發(fā)明包括許多實(shí)施例?；旧希景l(fā)明也包括所有優(yōu)選實(shí)施例的組合，如優(yōu)選的藥物輔助成份和優(yōu)選的普瑞巴林粒徑和其優(yōu)選形式的組合。特別優(yōu)選的組合描述如下普瑞巴林+磷酸鈣；微粉化普瑞巴林+磷酸鈣；普瑞巴林+磷酸鈣+SDS;微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS;普瑞巴林+磷酸鈣+助流劑；微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+助流劑；普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流劑；微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流劑；以片劑形式存在的普瑞巴林+磷酸鈣；以片劑形式存在的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣-，以片劑形式存在的普瑞巴林+磷酸鈣+SDS;以片劑形式存在的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS;以片劑形式存在的普瑞巴林+磷酸鈣+助流劑；以片劑形式存在的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+助流劑；以片劑形式存在的普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流劑；以片劑形式存在的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流劑；以膠囊形式存在的普瑞巴林+磷酸鈣；以膠囊形式存在的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣；以膠囊形式存在的普瑞巴林+磷酸鈣+SDS;以膠囊形式存在的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS;以膠囊形式存在的普瑞巴林+磷酸鈣+助流劑；11以膠囊形式存在的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+助流劑；以膠囊形式存在的普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流劑；以膠囊形式存在的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流劑;普瑞巴林+甘露醇；微粉化普瑞巴林+甘露醇；普瑞巴林+甘露醇+SDS;微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS;普瑞巴林+甘露醇+助流劑；微粉化普瑞巴林+甘露醇+助流劑；普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑；微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑；以片劑形式存在的普瑞巴林+甘露醇；以片劑形式存在的微粉化普瑞巴林+甘露醇；以片劑形式存在的普瑞巴林+甘露醇+SDS;以片劑形式存在的微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS;以片劑形式存在的普瑞巴林+甘露醇+助流劑；以片劑形式存在的微粉化普瑞巴林+甘露醇+助流劑；以片劑形式存在的普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑；以片劑形式存在的微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑;以膠囊形式存在的普瑞巴林+甘露醇；以膠囊形式存在的微粉化普瑞巴林+甘露醇；以膠囊形式存在的普瑞巴林+甘露醇+SDS;以膠囊形式存在的微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS;以膠囊形式存在的普瑞巴林+甘露醇+助流劑；以膠囊形式存在的微粉化普瑞巴林+甘露醇+助流劑；以膠囊形式存在的普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑；以膠囊形式存在的微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑；平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+磷酸鈣；平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣；平均粒徑大于5|im的普瑞巴林+磷酸轉(zhuǎn)+SDS;平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸轉(zhuǎn)+SDS;平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+磷酸,丐+助流劑；平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+助流劑；平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流劑；平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流劑；以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+磷酸鈣；以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸藥；以片劑形式存在的平均粒徑大于5)Lim的普瑞巴林+磷酸鈣+SDS;以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS;以片劑形式存在的平均粒徑大于5nm的普瑞巴林+磷酸鈣+助流劑；以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸f丐+助流劑；以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流劑；以片劑形式存在的平均粒徑大于5,的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+磷酸鈣；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+磷酸鈣+SDS;以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS;以膠囊形式存在的平均粒徑大于5)Lim的普瑞巴林+磷酸鈣+助流劑；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+助流劑；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5^im的普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流劑；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+磷酸鈣+SDS+助流平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+甘露醇；平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+甘露醇；平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+甘露醇+SDS;平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS;平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+甘露醇+助流劑；平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+甘露醇+助流劑；平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑；平均粒徑大于5)im的微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑；以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+甘露醇；以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+甘露醇；以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+甘露醇+SDS;以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS;以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+甘露醇+助流劑；以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+甘露醇+助流劑；以片劑形式存在的平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑；以片劑形式存在的微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+甘露醇；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+甘露醇；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5|im的普瑞巴林+甘露醇+SDS;以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS;以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的普瑞巴林+甘露醇+助流劑；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+甘露醇+助流劑；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5,的普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑；以膠囊形式存在的平均粒徑大于5pm的微粉化普瑞巴林+甘露醇+SDS+助流劑。本發(fā)明的主題也因此包括一種堿土磷酸鹽用于生產(chǎn)藥物普瑞巴林制劑的應(yīng)用。此外，本發(fā)明的主題包括一種己糖醇和/或戊糖醇用于生產(chǎn)藥物普瑞巴林制劑的應(yīng)用。最后，本發(fā)明的主題包括一種聚丙烯酸鹽用于生產(chǎn)藥物普瑞巴林制劑，特別是重構(gòu)用普瑞巴林干粉的應(yīng)用。的。對(duì)于本發(fā)明的申請(qǐng)，以上關(guān)于本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選實(shí)施例的解釋是適用通過(guò)下列附圖和實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。圖1，3和5顯示了溶出曲線。圖2，4和6顯示了XRPD分析的結(jié)果。具體實(shí)施方式實(shí)施例l包含無(wú)水鈣的磷酸鹽的普瑞巴林膠囊cNo.1234成份普瑞巴林無(wú)水磷酸氫鈣滑石粉總和功能API填充劑潤(rùn)滑劑平均粒徑〉5pm:255520100.00首先，稱(chēng)取作為活性成份的普瑞巴林和無(wú)水鈣的磷酸鹽并混合。隨后加入潤(rùn)滑劑并重新混合。通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng)過(guò)篩后，混合物再混合10分鐘。隨后將混合物裝入膠囊(膠囊型號(hào)4號(hào))?；旌涎b置TurbulaT10B，30rpm目標(biāo)重量(API):25.00mg/膠囊目標(biāo)重量(每膠囊)100.00mg活性成份效力99.64%批量大小300個(gè)膠囊膠囊和參照物1^&&@25mg在6(TC下儲(chǔ)存4周(壓力穩(wěn)定性測(cè)試)和在40"C相對(duì)大氣濕度為75%下儲(chǔ)存12周。具有兩個(gè)不同化學(xué)等級(jí)的兩個(gè)不同批次被儲(chǔ)存使用無(wú)水磷酸氫鈣的批次ALV07081AL5和使用無(wú)水磷酸氫朽Emcompress的批次ALV07129AL6。表1批次ALV07081AL5在6(TC下儲(chǔ)存4周<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>n/d-不可檢測(cè)的表2批次ALV07081AL5在40°C，相對(duì)大氣濕度為75%下儲(chǔ)存12周<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>n/d-不可檢測(cè)的水含量，普瑞巴林含量和光學(xué)純度在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定。表3批次ALV07129AL6在4(TC，相對(duì)大氣濕度為75%下儲(chǔ)存12周<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>n/d-不可檢測(cè)的水含量，普瑞巴林含量和光學(xué)純度在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定。圖1顯示了批次ALV071291AL6初始時(shí)和在40°C，相對(duì)大氣濕度為75%下儲(chǔ)存12周后的溶出曲線。條件500ml0.1N鹽酸;pHl.l;37°C;槳速50rpm(USPapp.II)觀察到儲(chǔ)存后分解曲線沒(méi)有明顯變化。采用XRPD分析儲(chǔ)存對(duì)晶體結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果顯示在作為圖2提交的表格中(批次ALV07129AL6的XRPD分析)。實(shí)施例la:按實(shí)施例l生產(chǎn)膠囊，在混合物中加入SDS(2%重量比)。實(shí)施例lb:微粉化按實(shí)施例1生產(chǎn)膠囊，使用平均粒徑為5pm的普瑞巴林。使用無(wú)水磷酸氫鈣(ALV07081AL6)。表4批次ALV07081AL6在60"C下儲(chǔ)存4周分析初始12周參照物初始12周含水量(KF)[%]0.10.003.603.40純度最大單一未知[%]n/d0.19n/d0.68(HPLC)總和>0.010.470.012.08n/d-不可檢測(cè)的水含量，普瑞巴林含量和光學(xué)純度在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定。表5批次ALV07081AL6在40°C，相對(duì)大氣濕度為75%下儲(chǔ)存12周分析初始12周參照物初始12周含水量(KF)[%]0.10.13.603.50純度最大單一未知[%]n/d0.250.690.35(HPLC)總和[%]<0.010.490.011.26n/d-不可檢測(cè)的水含量，普瑞巴林含量和光學(xué)純度在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定。實(shí)施例1C:助流劑按實(shí)施例1生產(chǎn)膠囊，此外向混合物中加入重量比為1%的高度分散的二氧化硅(實(shí)施例2:包含甘露醇的普瑞巴林膠囊；平均粒徑〉5^im:與實(shí)施例l一致，以下成份加入到一個(gè)膠囊No.124成份普瑞巴林甘露醇滑石粉總和功能API填充劑潤(rùn)滑劑255520100.00表6批次ALV07081AL1在6(TC下儲(chǔ)存4周分析初始12周參照物初始12周含水量(KF)[%]0.100.003.603.40純度最大單一未知[%]n/d0.21n/d0.68(HPLC)總和[%]n/d0.240.012.08n/d-不可檢測(cè)的水含量，普瑞巴林含量和光學(xué)純度在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定。表7批次ALV07081AL1在40°C，相對(duì)大氣濕度為75%下儲(chǔ)存12周分析初始12周參照物初始12周含水量(KF)[%]0.10.13.603.50純度最大單一未知[%]n/d0.260.690.35(HPLC)總和[%]n/d0.270.011.26n/d-不可檢測(cè)的水含量，普瑞巴林含量和光學(xué)純度在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定(18生產(chǎn)批次ALV07129AL3，使用甘露醇DC400。表8批次ALV07129AL3在40°C，相對(duì)大氣濕度為75%下儲(chǔ)存12周<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>n/d-不可檢測(cè)的圖3顯示了批次ALV07129AL3初始時(shí)和在40°C，相對(duì)大氣濕度為75%下儲(chǔ)存12周后的溶出曲線。條件500ml0.1N鹽酸;pHl.l;37。C;槳速50rpm(USPapp.II)觀察到分解曲線沒(méi)有明顯變化。采用XRPD分析儲(chǔ)存對(duì)晶體結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果顯示在圖4的表中(批次ALV07129AL3的XRPD分析)。實(shí)施例2a:按實(shí)施例2生產(chǎn)膠囊，在混合物中加入SDS(2%重量比)。實(shí)施例2b:微粉化按實(shí)施例2生產(chǎn)膠囊，使用平均粒徑為5pm的普瑞巴林。生產(chǎn)批次ALV07081AL2，使用甘露醇SD200。表9批次ALV07081AL2在6(TC下儲(chǔ)存4周<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>水含量，普瑞巴林含量和光學(xué)純度在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定。表10批次ALV07081AL2在40°C，相對(duì)大氣濕度為75%下儲(chǔ)存12周分析<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>n/d-不可檢測(cè)的圖5顯示了批次ALV07081AL2初始時(shí)和在40°C，相對(duì)大氣濕度為75%下儲(chǔ)存12周后的溶出曲線。條件500ml0.1N鹽酸;pHl.l;37°C;槳速50rpm(USPapp.II)觀察到儲(chǔ)存后分解曲線沒(méi)有明顯變化。采用XRPD分析儲(chǔ)存對(duì)晶體結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果顯示在以圖6提交的表中(批次ALV07081AL2的XRPD分析)。生產(chǎn)批次ALV07129AL2，使用甘露醇DC400。表11批次ALV07129AL2在6(TC下儲(chǔ)存4周分析<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>n/d-不可檢測(cè)的水含量，普瑞巴林含量和光學(xué)純度在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定。實(shí)施例3:包含無(wú)水鈣的磷酸鹽的快速釋放片劑(IRT):No.成份功能[mg]1普瑞巴林API502無(wú)水磷酸氫鈣填充劑1003KollidonCL崩解劑104滑石粉潤(rùn)滑劑355硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑56總禾口200.00活性成份，KollidonCL和無(wú)水磷酸氫鈣被稱(chēng)重并混合。加入潤(rùn)滑劑并再次混合。隨后壓制成片劑。實(shí)施例3a:按實(shí)施例3生產(chǎn)片劑，在混合物中加入SDS(2%重量比)。實(shí)施例3b:微粉化按實(shí)施例3生產(chǎn)片劑，使用平均粒徑為5pm的普瑞巴林。實(shí)施例3C:助流劑按實(shí)施例3生產(chǎn)片劑，在混合物中加入重量比為1%的高度分散的二氧化硅。實(shí)施例4:包含甘露醇的快速釋放片劑(IRT):如實(shí)施例3中所描述的，以下成份被壓入一個(gè)片中No.成份功能[mg]1普瑞巴林API502甘露醇填充劑1003KollidonCL崩解劑104滑石粉潤(rùn)滑劑35硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑6總和200.00實(shí)施例5:延遲釋放片劑(基質(zhì)片劑-ERT)No.成份功能[mg〗1普瑞巴林API502二水磷酸氫鈣填充劑1403滑石粉潤(rùn)滑劑84硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑55總和203.00活性成份和二水磷酸氫鈣被稱(chēng)重并混合。加入潤(rùn)滑劑并再次混合。隨后將混合物壓制形成片劑。實(shí)施例5a:按實(shí)施例5生產(chǎn)片劑，在混合物中加入SDS(2%重量比)。實(shí)施例5b:助流劑按實(shí)施例5生產(chǎn)延遲釋放片劑，在混合物中加入重量比為1%的高度分散的二氧化硅。實(shí)施例6:延遲釋放片劑(基質(zhì)片劑-ERT)如實(shí)施例5中所描述的，以下成份被壓制入片劑No.成份功能[mg]1普瑞巴林API502無(wú)水磷酸氫鈣填充劑1403滑石粉潤(rùn)滑劑84硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑5總和203.00實(shí)施例6a:助流劑按實(shí)施例6生產(chǎn)延遲釋放片劑，在混合物中加入重量比為1%的高度分散的二氧化硅。實(shí)施例7:口腔崩解片劑(ODT)No.成份功能[mg]1普瑞巴林API502硅酸鈣填充劑353甘露醇填充劑964KollidonCL崩解劑16硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑36總和200.00活性成份，硅酸鈣，甘露醇和KollidonCL被稱(chēng)重并混合。加入潤(rùn)滑劑并再次混合。隨后，混合物被壓制形成片劑。實(shí)施例7a:按實(shí)施例5生產(chǎn)片劑，向混合物中加入SDS(2%重量比)。實(shí)施例8:包膜的片劑采用聚維酮包膜實(shí)施例3到6的片劑核心得到包膜的片劑。實(shí)施例9:抵抗胃酸的片劑采用EudragitL包膜實(shí)例制劑3到6片劑核心得到抵抗胃酸的片劑。實(shí)施例10:緩釋片劑采用Eudragit和Kollicoa俾包膜實(shí)例制劑3到6的片劑核心得到緩釋片劑。實(shí)施例11:藥丸制備普瑞巴林和KollidonVA(乙烯吡咯垸酮/乙酸乙烯共聚物)的混懸液，將混懸液噴在甘露醇丸上，生產(chǎn)出普瑞巴林藥丸。實(shí)施例12:顆粒將普瑞巴林，甘露醇和KollidonVA64造粒生產(chǎn)普瑞巴林顆粒。實(shí)施例13:重構(gòu)用干粉No.成份功能[mg]1普瑞巴林API502Carbopol填充劑503總和100.00活性成份和Carbopo俾混合。隨后填充到小瓶中。實(shí)施例13a:根據(jù)實(shí)施例13生產(chǎn)重構(gòu)用干粉，向混合物中加入SDS(2%重量比)實(shí)施例13b:微粉化根據(jù)實(shí)施例13生產(chǎn)重構(gòu)用干粉，使用平均粒徑為5pm的普瑞巴林。權(quán)利要求1、一種固體藥物組合物，包含(a)作為活性成份的普瑞巴林，和(b)一個(gè)或多個(gè)藥物輔助劑，所述組合物基本不含糖類(lèi)，且除了普瑞巴林以外不含更多的氨基酸。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，平均粒徑小于250pm的普瑞巴林顆粒被用作成份(a)。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，成份(b)包含一種堿土磷酸鹽，優(yōu)選鈣的磷酸鹽。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述鈣的磷酸鹽是二水磷酸氫鈣(CaHP04X2H20)或無(wú)水磷酸氫鈣(CaHP04)。5、根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，成份(b)包含戊糖醇和/或己糖醇。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述己糖醇是甘露醇。7、根據(jù)權(quán)利要求3到6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，基于所述藥物組合物的總重量，所述堿土磷酸鹽和戊糖醇和/或己糖醇的量為30%到90%重量比，優(yōu)選地是40%到80%重量比。8、根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，成份(b)包含一種聚丙烯酸鹽。9、根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，成份(b)包括一種表面活性物質(zhì)，優(yōu)選SDS。10、包含權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的片劑，膠囊或重構(gòu)用干粉。11、一種堿土磷酸鹽用于生產(chǎn)藥物普瑞巴林制劑的應(yīng)用。12、一種戊糖醇和/或己糖醇用于生產(chǎn)藥物普瑞巴林制劑的應(yīng)用。13、一種聚丙烯酸鹽用于生產(chǎn)藥物普瑞巴林制劑，特別是重構(gòu)用普瑞巴林干粉的應(yīng)用。全文摘要固體藥物組合物包含(a)作為活性成份的普瑞巴林和(b)一個(gè)或多個(gè)藥物輔助劑。該組合物基本不含糖類(lèi)，且除了普瑞巴林以外不含更多的氨基酸。文檔編號(hào)A61K9/16GK101663025SQ200880012632公開(kāi)日2010年3月3日申請(qǐng)日期2008年4月23日優(yōu)先權(quán)日2007年4月23日發(fā)明者亞歷山大·萊曼,尤利婭·舒爾茨納魯佩,弗蘭克·穆斯屈盧斯申請(qǐng)人:通益制藥有限公司