專利名稱：：新用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種口腔護理組合物用于增強牙齒的牙釉質從而提供對牙齒的保護以免于酸侵蝕(acidicchallenges)的用途，所述口腔護理組合物包括微粒氧化鋅，任選地與氟化物離子源一起。這樣的組合物用于抗(即，有助于預防、抑制和/或治療)牙侵蝕和/或牙磨損。這樣的組合物用于抗齲齒。另外，這樣的組合物可以用于抗那些可以用鋅鹽治療受益的口力空衛(wèi)生病癥，包:fe噬斑、牙垢、逸艮炎、牙周病和口腔惡臭。
背景技術：
：牙結石主要由羥基磷灰石鈣Cau)(P04)6(OH)2組成，其可以部分地被陰離子比如碳酸根離子或氟化物離子和陽離子比如鋅或鎂離子取代。牙結石也可包含非磷灰石礦物相，比如磷酸八鈣和碳酸鈣。牙齒喪失是齲齒的結果，其是一種多因素疾病，其中細菌產(chǎn)酸比如乳酸使得下表面脫礦質(其并不完全再礦化)，導致進行性組織喪失，最終形成齲洞。菌斑生物膜的存在是齲齒的必要條件，當易發(fā)酵性糖類比如蔗糖的水平持續(xù)上升一段時間，產(chǎn)酸細菌比如變形鏈球菌可變成致病菌。即使沒有患病，作為酸侵蝕和/或物理牙齒磨損的結果，可出現(xiàn)牙齒硬組織喪失；據(jù)信這些過程是協(xié)同進行的。牙齒硬組織暴露于酸引起脫礦質，導致表面軟化和礦物密度降低。在正常生理條件下，脫礦質組織通過唾液的再礦化作用進行自修復。唾液對釣和磷酸鹽是過飽和的，健康人中的唾液分泌起洗去酸侵蝕，并升高pH以便改變平衡使有利于礦物沉積。牙侵蝕(即酸侵蝕或酸磨損)是一種包括脫礦質的表面現(xiàn)象，最終導致牙齒表面被非細菌來源的酸全部溶解。最通常地，酸來源于飲食，比如檸檬酸來自水果或碳酸飲料，磷酸來自可樂飲料，乙酸比如來自香醋瓶汁。牙侵蝕也可以由反復接觸由胃產(chǎn)生的鹽酸(HC1)引起，該鹽酸可以通過自然反應比如胃食管反流，或者通過如可以是貪食癥患者遭受的誘導反應進入口腔。3牙磨損(即物理牙磨損)是由磨耗和/或磨損引起。當牙齒表面彼此摩擦時發(fā)生磨耗，一種兩體磨損形式。一種常見的明顯實例是在患有磨牙癥的受試者中觀察到的，磨牙癥是一種磨牙習慣，其作用力大，以加速磨損為特征，特別是在咬合面上。磨擦典型地是三體磨損的結果，最常見的實例是與使用牙膏刷牙有關的。就完全礦化的牙釉質而言，由市售可獲得的牙膏引起的磨損水平是最小的，幾乎沒有臨床后果。然而，如果牙釉質暴露于侵蝕環(huán)境中已經(jīng)被脫礦質和軟化，牙釉質對牙磨損將變得更敏感。牙本質比牙釉質軟得多，因此對磨損更敏感。牙本質暴露的受試者應當避免使用磨擦劑高的牙膏，比如基于氧化鋁的那些。另外，由侵蝕環(huán)境造成的牙本質軟化將增加組織對磨損的敏感性。牙本質是極其重要的組織，根據(jù)其位置，在體內(nèi)通常被牙釉質或牙骨質所覆蓋，即分別指代牙冠對牙根。牙本質具有比牙釉質高得多的有機質含量，其結構特征在于存在充滿液體的小管，該小管從牙本質-牙釉質的表面或牙本質-牙骨質接合處流至成牙質細胞/牙髓接觸面。廣泛地公認牙本質超敏反應得起因涉及暴露小管中流體流動的變化(流體動力學理論)，其導致被認為位于成牙質細胞/牙髓接觸面附近的機械感受器受到刺激。并不是所有暴露的牙本質都是敏感的，因為其通常被涂層所覆蓋；咬合混合物主要包括來源于牙本質自身的礦物質和蛋白質，但也包含來自唾液的有機組分。隨著時間推移，小管腔可能逐漸被礦物化組織所堵塞。響應牙髓創(chuàng)傷或化學性刺激而形成修復性牙本質也得到了良好的證實。但是，侵蝕性挑戰(zhàn)可以除去涂層和小管"填料"，引起牙本質流體向外流動，使得牙本質對外界刺激比如熱、冷和壓力更加敏感。如前所指出的，侵蝕性挑戰(zhàn)也可以使得牙本質表面對磨損更加敏感。另外，隨著包括小管的直徑增加，牙本質超敏反應加劇，并且因為小管直徑朝向成牙質細胞/牙髓接觸面方向增加，所以進行性牙本質磨損可導致超敏反應增加，特別是在牙本質快速磨損的情況下。侵蝕和/或酸介導的磨損造成保護性牙釉質層喪失將暴露出下面的牙本質，因此其是牙本質超敏反應發(fā)展中的主要病因學因素?，F(xiàn)在主張增加飲食酸的攝取和減少正餐次數(shù)已經(jīng)伴隨牙侵蝕和牙磨損的發(fā)病率上升。筌于此，幫助預防牙侵蝕和牙磨損的口腔護理組合物將是有利的。WO94/26245(Church&Dwight)描述了包括亞微?；蚓奂瘉單⒘Ｑ趸\微粒的口腔組合物，其中所述微粒具有的第一粒徑小于1微米，聚集的第二粒徑為50微米或更小，據(jù)說該組合物顯示出增強的抗菌斑性質。據(jù)表明當菌斑細菌代謝糖并釋放酸時，鋅離子從菌斑中俘獲的聚集氧化鋅微粒中釋放出。這些鋅離子被認為抑制磷酸4丐晶體的成核，因此預防牙垢的形成。其描述了進一步包括氟化物離子源的口腔衛(wèi)生組合物。EP-A-737470(Quest)描述了包括抗菌斑劑比如膠體氧化鋅的口腔組合物，所述膠體氧化鋅可以用包含糖或肽結構的聚合物涂層，該糖或肽結構可特異性地被細菌粘附素所識別。這樣的試劑可以靶向于人類口腔的特異位點，然后，在酸性pH下，釋放出所述抗菌斑劑。據(jù)表明也可以包括抗齲齒劑比如氟化鹽。WO99/59539(Boots)描述了包括含有高表面積的氧化鋅的口腔衛(wèi)生組合物的氣味吸收組合物，其具有的微粒直徑為0.1至200jLim,優(yōu)選0.1至20.5ym。其描述了進一步包括氟化物離子源的口腔衛(wèi)生組合物。WO2007/013937(Colgate)描述了包括鋅離子源比如非聚集納米微粒形式的氧化鋅的口腔組合物，其可以具有的平均粒子尺寸為1至250nm。據(jù)建議可以使用較低數(shù)量的非聚集鋅納米微粒與標準鋅離子源比較，同時保持或增加已表明包括抗菌斑、抗結石和除臭性質的鋅的有利作用。其描述了進一步包括氟化物離子源的口腔衛(wèi)生組合物。鋅鹽在防止齲齒中的作用是不確定的。兩個體外試驗表明鋅可以增加包括氟化物離子源的口腔組合物的抗齲齒性質，然而兩個另外的體外試驗報道了相反的結果。鋅鹽有利的抗齲齒作用描述在US專利6120754(ChesebroughPond)中，其中描述了一種用雙相口腔護理產(chǎn)品再礦化牙齒的方法，所述口腔護理產(chǎn)品提供鈣源源和氟化物離子源,其可以任選地包含鋅鹽。在實施例8B)中提供的數(shù)據(jù)表明在基于脫礦質和再礦化循環(huán)研究的體外齲齒模型中，包含的檸檬酸鋅可以增加這樣的雙相口腔護理產(chǎn)品的再礦化的程度(如通過牙齒硬度的增加來測量)。在美國專利6471946(Sunstar)中報道了另一個陽性研究，其中描述了一種使用口腔組合物再礦化具有下表面齲齒損傷的牙齒的方法，所述口腔組合物包4舌isomaltdisaccharide(帕4i金4唐醇(palatinit))與再石廣^^促進成分的組合，所述再礦化促進成分規(guī)定為氟化物、鋅、磷或鈣化合物5或其混合物。在表4中提供的數(shù)據(jù)表明在基于脫礦質和再礦化循環(huán)研究的體外齲齒沖莫型中，雖然在不存在帕拉金糖醇或氟化物化合物下，氧化鋅具有最小的再礦化性質，但是增加氧化鋅的量可以增加帕拉金糖醇與氟化物化合物的組合再礦化的能力。在表5中描述了包括氟化鈉和具有平均粒徑為0.04jum至0.5iam的小粒徑氧化鋅的牙膏。據(jù)說粒徑應當小于0.3jum，以減少由鋅化合物引起的收斂作用。與這些陽性體外結果相反，Mellberg等人(JDentRes62(2):145-147,1983)以前報道了杵檬酸鋅抑制人工齲齒損傷的氟化物攝取，其中其假定鋅鹽形成不溶的磷酸鋅，從而涂布羥基磷灰石表面和阻斷氟化物攝取。而且，White等人(CariesRes1987:21:40-47)提出了在體外齲齒研究中，在氯化鋅或檸檬酸鋅存在下，可減少氟化物攝取進入脫礦質的牙釉質中。雖然這些體外試驗可以表明鋅鹽對于氟化物的抗齲齒功效具有積極作用或副作用，兩個體內(nèi)試驗表明在在實際中鋅對于氟化物活性可具有很少的影響。Ingram等人(AdvDentRes8(2);158-165,1994)綜述了這些，其認為盡管已經(jīng)表明當鋅被吸收在磷灰石物質上時其限制隨后的晶體生長，但它似乎不會相反地影響氟化物的作用，包括再礦化。表明這可能是由于鋅的攝取是可逆的。在該綜述中，Ingram等人指出盡管用鋅鹽處理羥基磷灰石可以降低礦物質在酸中的溶解度，但沒有證據(jù)表明鋅在齲齒的過程中起作用。如Ingram等人(JDentRes63:4911984)所報道的,在大鼠中，氟化物的抗齲齒活性不受包含的鋅的影響，這點受到Stephen等人在人類實驗中的證實(CommunityDentOralEpidemiol16:321-325,1988)。Takatsuka等人(DentalMaterials2005,21,1170-1177)報道了氧化鋅可以抑制牙本質脫礦質，因而可以有效地預防牙根齲齒。鋅鹽在防止牙4曼蝕中的作用描述在WO2004/O54529(Procter&Gamble)中，其中描述了一種防止牙侵蝕的方法，包括給藥一種包括聚合礦物表面活性劑(比如多磷酸)和/或選自錫、鋅和銅的金屬離子源的口腔護理組合物。據(jù)說這樣的金屬離子形成了不溶性化合物或復合物，在使用后，其立即沉積在牙齒表面上，從而形成一層膜或涂層，保護牙齒免于侵蝕損傷持續(xù)至少一小時。其中列出了合適的鋅鹽的許多實例，包括氧化鋅，但是檸檬酸鋅和乳酸鋅被指出是特別優(yōu)選的。還表明這樣的口腔組合物可以任選地包括氟化物離子源。在該P&G專利申請中，所述的這樣的鋅鹽防止牙侵蝕的用途是基于體外侵蝕循環(huán)實驗設計，其提供在表3中的數(shù)據(jù)表明在減小礦物質從反復酸侵蝕之后的牙齒表面上完全喪失中，檸檬酸鋅比安慰劑稍好一些(檸檬酸鋅為10.7jum,安慰劑為13.9jLim—完全礦物質喪失的深度)。Brudevold等人(Arch,oralBiol.,8:135-144,1963)也報道了體外鋅鹽抗酸侵蝕的有利作用，在141頁的表5中給出的數(shù)據(jù)證實在降低用pH4.5的酸性乙酸鹽緩沖液對羥基磷灰石的酸溶解中，乙酸鋅幾乎與氟化鈉同樣有效。本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)了微粒氧化鋅可以抗牙侵蝕，并且也可以與氟化物離子源結合，而不會相反地影響氟化物向牙齒的牙釉質的遞送。這是令人驚奇的，因為在WO2004/054529中提出的鋅鹽的抗酸作Mellberg等人的7見點，預期其可以妨礙氟化物攝入牙釉質。似乎微粒氧化鋅能夠提供給牙齒的牙釉質抗飲食酸的保護屏障，其可以增加氟化物的防腐功效(已知增強牙釉質的再礦化和減少脫礦質)。微粒氧化鋅和氟化物離子源的雙重作用固化了牙齒。而且,雖然WO2004/054529^是議可以^吏用任何水溶性的或孩i溶性的鋅鹽來保護牙齒抗侵蝕，但是在其表3中存在的數(shù)據(jù)證實檸檬酸鋅，其指出一種特別優(yōu)選的鋅鹽，實際地相當差，如上所述，在提供任何有效保護方面僅僅比安慰劑稍微好一些。因此，這些在先公布文件的技術人員將預期包括氧化鋅的鋅鹽不是優(yōu)選的，其在保護牙齒抗酸性侵蝕中甚至無效。另外，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在不存在帕拉金糖醇下，微粒氧化鋅抗齲齒，并且與氟化物離子離子源組合可能是有利的?？磥砦⒘Ｑ趸\能夠提供給牙釉質抗細菌生酸的保護屏障，其可以增加氟化物的已知的抗齲齒功效。通過微粒氧化鋅和氟化物離子源的雙重作用可固化牙齒。發(fā)明概述因此，在第一個方面，本發(fā)明提供一種用于抗牙侵蝕和/或牙磨損的口腔護理組合物，其包括微粒氧化鋅。在第二個方面，本發(fā)明提供一種用于抗齲齒的口腔護理組合物，其包括在不存在帕拉金糖醇下的微粒氧化鋅。發(fā)明詳述微粒氧化鋅指具有平均粒徑為少于5jum,合適地為lnm至2|um的氧化鋅微粒。合適地，氧化鋅為納米微粒形式，具有的平均粒徑小于l]Lim,例如1至750nm,2nm至500nm,5nm至250nm和10至100nm。氧化鋅的存在量可以為總組合物的0.001至10.0%重量，合適地為總組合物的0.01至5%,例如0.1至3.0%重量。合適地，將氧化鋅與分散劑一起配制，分散劑可以吸附在氧化鋅微粒的表面上遺體供空間或離子屏障，從而有助于防止它們的凝聚或聚集。合適的分散劑為表面活性劑，包括增溶劑或潤濕劑或水溶性聚合物比如聚電解質。合適地，所述分散劑選自多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、山梨醇、甘露醇或木糖醇)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其衍生物(例如乙烯基吡硌烷酮乙酸乙烯酯共聚物或乙烯基吡硌烷酮乙烯醇共聚物)、多磷酸鹽(例如環(huán)狀磷酸鹽比如六偏磷酸鈉)或水溶性共聚物，該水溶性共聚物具有吸引至氧化鋅微粒的聚合物片段和具有使其為水溶性的聚合物片l爻(例如，在WO2004/000916(Nanophase)中描述類型的水溶性共聚物)。合適的分散劑的實例包括丙二醇、PVP或六偏磷酸鈉。市售可獲得的納米樣i粒氧化鋅水性懸浮液為乂人NanophaseTechnologies,1319MarquetteDrive,Romeoville,IL60446.USA可獲得的，其實例為NanoshieldZN-3008C和NanoshieldZN-3014A,這兩個實例分別用陽離子或陰離子分散劑穩(wěn)定的納米氧化鋅懸浮液。合適地，所述口腔護理組合物進一步包括氟化物離子源。氧化鋅和氟化物離子源的組合不僅能夠固化并從而保護牙齒抗酸侵蝕或齲齒，而且能夠再硬化被酸侵蝕或齲齒軟化的牙釉質。本發(fā)明所用的氟化物離子源的實例包括堿金屬氟化物比如氟化鈉，堿金屬單氟磷酸鹽比如單氟磷酸鈉，氟化亞錫或胺氟化物，其含量為能提供25至M00pm的氟化物離子，優(yōu)選100至l500ppm氟化物離子。一種合適的氟化物源是堿金屬氟化物，比如氟化鈉，例如所述組合物可以包含0.1至0.5%重量的氟化鈉，例如0.205%重量(等于927ppm氟化物離子)、0.2542%重量(等于l"0ppm氟化物離子)或0.315%重量(等于1426ppm氟化物離子)。合適地，本發(fā)明所用的組合物不包含isomaltdisaccharide,其在上述SunstarUS專利中被稱為帕拉金糖醇。本發(fā)明所用的組合物可以進一步包括用于抗牙本質超壽丈反應的脫敏劑。脫敏劑的實例包括小管阻斷劑或神經(jīng)脫敏劑及其混合物，例如如在WO02/15809中描述的。合適的脫敏劑包括鍶鹽，比如氯化鍶、乙酸鍶或硝酸鍶，或鉀鹽比如衧檬酸鉀、氯化鉀、碳酸氬鉀、葡糖酸鉀，特別是硝酸鉀。鉀鹽的脫壽丈量通常為總組合物的2至8%重量，例如可以〗吏用5%重量的硝酸鉀。本發(fā)明中所用的組合物應包含合適的配制試劑，比如磨擦劑、表面活性劑、增稠劑、濕潤劑、矯味劑、甜味劑、遮光劑或著色劑、防腐劑和水，選自在用于這樣的目的的口腔護理組合物中通常使用的那些。這樣的試劑的實例為如在EP929287中描述的。將本發(fā)明所用的組合物典型地配制成牙膏、噴霧劑、漱口水、凝膠、4定劑、口香糖、片劑、軟4定劑、速溶并分劑(instantpowders)、口腔條(oralstrips)和口月空貼劑。本發(fā)明所用的組合物可以通過以任意方^f更的順序混合合適相對量的成分來制備，如有必要，調(diào)節(jié)pH以獲得預期值，例如5.5至9.0。在進一步的方面，氧化鋅可以加入到在WO2006/100071中描述類型的牙膏組合物中，將其內(nèi)容引入本文作為參考。因此，本發(fā)明進一步提供一種第一牙膏組合物，其中該組合物包括如上所述的微粒氧化鋅、如上所述的氟化物離子源和二氧化硅牙齒磨擦劑，該牙膏具有的相對牙本質磨損(RDA)值為20至60,pH在5.5至9.0的范圍內(nèi)，且不含正磷酸鹽緩沖劑或CuM8烷基硫酸鹽的水溶性鹽。所指的pH是當將牙膏組合物用水按組合物與水1:3的重量比勻漿時所測量的。合適地，將所述微粒氧化鋅與如上描述的分散劑一起配制。合適地，本發(fā)明的第一牙膏組合物不包括鈣鹽，其可能降低游離氟化物離子的利用率。合適的二氧化硅牙齒磨擦劑的實例包括分別由Huber、Degussa、Ineos和Rhodia以下述商品名Zeodent、Sident、Sorbosil或Tixosil銷售的那些。所述二氧化硅磨擦劑的存在量應當足以確保牙膏的RDA在20至60，例如25至50，或者25至40,以確l呆牙膏足夠清潔牙齒，同時不會加速牙齒的磨損，特別是患有牙侵蝕或已經(jīng)被酸軟化的牙齒。所述二氧化硅磨擦劑的存在量通常為總組合物的至多15%重量，例如2至10%重量，通常為總組合物的至少5%,例如5至7%重量，適當?shù)貫?%重量。減少二氧化硅磨擦劑的水平具有如下優(yōu)點不僅降低牙膏的摩擦性，而且減小磨擦劑(或磨擦劑中痕量的雜質)與氟化物離子的任何相互作用，從而提高了游離氟化物離子的利用率。本發(fā)明的第一牙膏組合物所用的合適的表面活性劑包括兩性表面活性劑，例如長鏈烷基甜菜石咸，比如由Albright&Wilson以商品名'EmpigenBB，銷售的產(chǎn)品，優(yōu)選長《連烷基酰氨基烷基《t菜石咸，比如可可酰氨基丙基甜菜堿，或低離子表面活性劑，比如甲基可可基?；撬徕c，其為由Croda以商品名AdinolCT銷售的，或其混合物。兩性表面活性劑可以作為單一表面活性劑單獨使用，或者可以與低離子表面活性劑組合使用。合適地，所述表面活性劑的存在量為總組合物的0.1至10%范圍，例如0.1至5%，比如0.5至1.5%重量。合適的增稠劑包括，例如非離子增稠劑比如，例如(Cl-6)烷基纖維素醚，例如甲基纖維素；羥基(Cl-6)烷基纖維素醚，例如羥乙基纖維素和羥丙基纖維素；(C2-6)烯化氧改性的(Cl-6)烷基纖維素醚，例如羥丙基曱基纖維素；及其混合物。也可以使用其它增稠劑，比如天然膠合合成膠或膠狀物質，比如鹿角菜膠(IrishMoss)、黃原膠、黃蓍樹膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸聚合物(卡波姆)、淀粉和增稠性二氧化硅。合適地，所述增稠劑是增稠性二氧化硅和黃原膠，任選地與角叉菜膠和/或卡波姆的混合物。合適地，所述增稠劑的存在量為總組合物的0.1至30%范圍，例如0.1至20%,比如5至15%重量。合適的濕潤劑包括，例如甘油、木糖醇、山梨醇丙二醇或聚乙二醇或其混合物；其中濕潤劑的存在量可以為總組合物的10至80%范圍，例如20至60%,比如25至50%重量。為了抗牙本質超敏反應，本發(fā)明的第一牙膏組合物可以進一步包括如上描述的脫敏劑，特別是硝酸鉀。硝酸鉀的存在有利地可以提供增強的除污作用，其對于降低制劑的摩擦性特別有益，否則，可以預期其具有相對低的清潔性能。本發(fā)明的第一牙膏組合物的pH可以為6.0至8.0的范圍，合適地為6.5至7.5,其可以通過加入石咸比如氫氧化鈉來節(jié)。在進一步的方面，本發(fā)明提供第二牙膏組合物，其包括如上描述的微粒氧化鋅、如上描述的氟化物離子源(例如堿金屬氟化物)、增稠系統(tǒng)，該增稠系統(tǒng)包括增稠性二氧化硅與黃原膠任選地與角叉菜膠和/或卡波姆的組合、陰離子表面活性劑(例如CnM8烷基硫酸鹽的水溶性鹽，比如十二烷基硫酸鈉)和含量為總組合物的至多20%(合適地為5至20%,例如10至16%)重量的二氧化硅牙齒磨擦劑，該牙膏具有的pH為5.5至9.0的范圍(合適地，6.0至8.5,例如6J至7.5),且不含正磷酸鹽緩沖劑或鈣鹽。如果期望，這樣的牙膏組合物也可包括如上描述的脫敏劑。本發(fā)明還提供一種用于抗牙侵蝕和/或牙磨損的方法，其包括向需要其的個體施用有效量的如上定義的組合物。本發(fā)明還提供微粒氧化鋅在制備用于抗牙侵蝕和/或牙磨損的如上定義的口腔護理組合物中的用途。本發(fā)明還提供一種用于抗齲齒的方法，其包括向需要其的個體施用有效量的如上定義的組合物。本發(fā)明還提供微粒氧化鋅在制備用于抗齲齒的如上定義的口腔護理組合物中的用途。通過下述實施例進一步闡述本發(fā)明。ii<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>施例l(納米ZnO)、實施例2(納米ZnO+氟化物)、比較實施例A(包含氟化物的陽性對照)和比較實施例B(不包含納米ZnO和氟化物的陰性對照)，之后將其在P/。的檸檬酸(pH3.8)中培養(yǎng)。在處理和侵蝕過程之間，用水洗滌樣品。研究的酸暴露時間為10、20和30分鐘，在用蒸餾水充分洗滌樣品之后，在每個時間點進行顯微硬度測量。對于每個牙釉質樣品，在所有時間點，包括基準時，獲得六個壓痕(indents)。每次處理對于六個獨立的樣品(11=6)都進行。.將軟化研究的結果概述在圖1和表1中。將牙釉質硬度值相對于獨立的基準顯微硬度值標準化，因此，在隨后時間點的數(shù)據(jù)反映出牙釉質的軟化。在圖1中的誤差代表標準偏差。在預防檸檬酸誘導的牙釉質表面軟化中，在實-驗的20和30分鐘時間點，包含納米氧化鋅和/或氟化物的牙膏處理(實施例1、2和A)在統(tǒng)計學上優(yōu)于不包含任一種活性成分的安慰劑牙膏(實施例B)。在酸暴露20分鐘后，實施例1、2和A的牙膏提供的保護是在統(tǒng)計學上相當?shù)摹Ｔ?0分鐘的酸暴露后，用實施例A的牙膏處理定向地(directionally)而不是在統(tǒng)計學上優(yōu)于用實施例1和2的4壬一種牙膏的處理，實施例1和2的牙膏在該體外模型中的這一時間點的保護在統(tǒng)計學上是彼此相當?shù)?。?0分鐘的酸處理后，用實施例2和A的包含氟化物的牙膏處理的牙釉質與用實施例B的安慰劑牙膏處理的牙釉質之間存在統(tǒng)計學顯著的差異。實施例2和A在統(tǒng)計學上是彼此相當?shù)?，定向地?yōu)于實施例1的牙膏。所有這些數(shù)據(jù)都表明包含納米氧化鋅而不含氟化物的牙膏提供了與包含氟化物的牙膏類似的抗酸侵蝕的保護。而且，包含氟化物的牙膏抗牙侵蝕的功效似乎不會受到包含的納米微粒氧化鋅的顯著地損害，因此，其能提供給牙釉質抗飲食酸的保護屏障，而不會相反地影響氟化物攝取進入牙齒的牙釉質。13圖1.在用實施例l、2、A或B的牙膏制劑處理后，暴露于檸檬酸的人類牙釉質的相對顯微硬度值Q酸處理時間為10分鐘B酸處理時間為20分鐘口酸處理時間為30分鐘ZnO(1)ZnO+氟化物(2)氟化物(A)對照(B)表l.在用實施例l、2、A或B的牙膏制劑處理后，暴露于檸檬酸的人類牙釉質的相對顯微硬度值。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例4用于在存在或不存在氟化物下，比4支納米孩i粒氧化鋅NanoshieldZN-3008C和NanoshieldZN-3014A的穩(wěn)定懸浮液作為抗4曼蝕劑的作用的輕基磷灰石微量培養(yǎng)板方法用高溶解的羥基磷灰石(HA)粉末的濃懸浮液(在200ml的丙酮中20g的HA)充滿96-孔200ji1樣i量培養(yǎng)板的各孔。將所述板在攪動下(在定軌振蕩器上，50rpm)干燥，接著用去離子水充分洗滌，以除去任何釋放的HA。對于侵蝕試驗，用去離子水充滿HA涂布的微量培養(yǎng)板的各孔，并靜置水合60分鐘。然后，除去水，用200jul待試驗的試劑之一充滿微量培養(yǎng)板的單道的每8個孔。每個板包含12個道，所以可以在每個微量培養(yǎng)板中試驗6種試劑，一式雙份(11=8)。在攪動下，將活性成分置于各孔中30分鐘，在該時間后，再次用去離子水充分洗滌所述板。該研究所用的侵蝕是橙汁模擬物，1%的檸檬酸，pH3.8。將所述板的各孔暴露于200pl的棕檬酸溶液中，在攪拌下暴露30分鐘。在酸侵蝕之后，從沒孔中除去50jul的種檬酸，將其置于新的96-孔微量培養(yǎng)板的相應孔中。然后，向每孑L中力口入50ju1的4目酸機(vanadomolybdate)i式劑，在5分鐘之后，使用微量培養(yǎng)板讀數(shù)器讀取各孔中的溶液在450nm的吸光度。使用該技術評價的試驗試劑是在水中0.5wt%，用陰離子和陽離子的分散劑穩(wěn)定的納米微粒氧化鋅水性懸浮液(分別為NanoshieldZN3008C和NanoshieldZN-3014A，都是70nm的平均粒子尺寸，且都從Nan叩haseTechnologies,1319MarquetteDrive,Romeoville,IL60446.USA獲得)。圖2顯示了微量培養(yǎng)板侵蝕研究的數(shù)據(jù)。該圖包含來自一個微量培養(yǎng)板的數(shù)據(jù)，所述微量培養(yǎng)板已經(jīng)如上所述進行了處理，一式雙份，每次11=8。已經(jīng)檢驗了在存在或不存在氟化物下，陽離子和陰離子穩(wěn)定的納米孩￡粒ZnO的作用。當存在氟化物時，在300ppm氟化物溶液(4吏用氟化鈉)中制備0.5%的懸浮液。使用的陽性對照是300ppm氟化物，陰性對照是去離子水。結果清楚地顯示出在該體外模型中，在預防羥基磷灰石的脫礦質方面，用陽離子或離子分散劑穩(wěn)定的納米微粒氧化鋅與300ppm氟化物是近似相當?shù)?。另外，當所述納米微粒氧化鋅與氟化物一起存在于溶液中時，兩種抗侵蝕活性成分的作用是疊加的，表明氧化鋅不會相反地影響氟化物攝取進入羥基磷灰石中。<image>imageseeoriginaldocumentpage16</image>實施例5評價在存在和不存在氟化物下，納米微粒氧化鋅的HMP穩(wěn)定懸浮液作為抗侵蝕劑的功效的羥基磷灰石微量培養(yǎng)板方法如在實施例4中描述的進4亍另一個試-驗，其中用于納米孩i粒氧化鋅(在水中0.5wt。/。的懸浮液)的穩(wěn)定劑是六偏磷酸鈉(HMP),存在量為相對于氧化鋅的2wt。/o(即，存在量為0.0lwt%)。圖3顯示了得到的數(shù)據(jù)。在存在或不存在氟化物和在兩個不同的pH值(pH7和pH9)下，再次試-驗納米微粒氧化鋅。所述數(shù)據(jù)顯示出雖然在pH7或9的單獨的納米微粒學上不如單獨的225ppm氟化物)，但是，在這方面，氧化鋅和225ppm氟化物的組合在統(tǒng)計學上優(yōu)于單獨的225ppm氟化物。在pH7的所述組合定向地優(yōu)于在pH9的組合。圖2.評價在存在和不存在氟化物下，納米微粒氧化鋅的穩(wěn)定懸浮液的抗侵蝕功效的羥基磷灰石微量培養(yǎng)板的侵蝕數(shù)據(jù)0.400.350.30"|0.250.200.15-0.10-0.05壬<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image>實施例620天體外侵蝕循環(huán)研究碾磨人類牙釉質樣品(3x3mm),并使用碳化硅砂紙拋光。使用1200-粒度砂紙碾磨所述樣品的上部，然后4吏用4000-粒度砂紙，之后4吏用l-mm金剛砂拋光懸浮液連續(xù)拋光。使用超強力膠水將每個樣品固定在丙烯酸桿(l/4"直徑x2"長)的末梢。用環(huán)氧樹脂包覆每個樣品的側面，以便只暴露牙釉質表面。該研究使用每組十八個樣品。每組由3個亞組的6個樣品組成。使用維氏硬度壓頭，通過施加200g的負荷15秒來測定可靠樣品的初始硬度。/人每個樣品表面上的四個缺口測定平均樣品顯微硬度。僅僅具有合理的(sound)表面硬度300至350的樣品是可接受的。在所有處理方案中，4吏用集中的人類唾液和礦物質溶液的50:50混合物作為再礦化培養(yǎng)基，所述脫礦質溶液為1%的檸檬酸，pH3.8?？紤]的四個治療組為組A)去離子水，組B)300ppm氟化物，組C)在去離子水中的0.50wt%的ZnO,組D在300ppm氟化物中的0.50wt%的ZnO。圖3.評價在存在和不存在氟化物下，納米微粒氧化鋅的HMP穩(wěn)定懸浮液的抗侵蝕功效的羥基磷灰石微量培養(yǎng)板的侵蝕數(shù)據(jù)所用的氟化物源是氟化鈉，氧化鋅是如上在實施例4中所述的NanoshieldZN-3008C。所述循環(huán)治療方案包括五個兩分鐘的軟化溶液中的酸^f曼蝕和三個兩分鐘的處理期(以350rpm攪拌)。在每次處理后，用流動的去離子水洗滌樣品，然后，再放回到所述唾液再礦化系統(tǒng)中。重復該方案10，在其后的時間，通過重新測定它們的顯微硬度來分析樣品。然后，再進行10天的循環(huán)，測定20天的顯微硬度值。在表2中給出了用于該試驗的處理時間表，將得到的數(shù)據(jù)顯示在下面圖4和表3中。表28:00-8:02a.m.處理18:02-10:00a.m.唾液處理10:00-10:02a.m.酸侵蝕1(1.0%的檸檬酸，pH3.75)10:02-11:00p.m.唾液處理11:00-11:02p.m.酸侵蝕2(1.0%的檸檬酸，pH3.75)11:02-12:00p.m.唾液處理12:00-12:02p.m.處理212:02-1:00p.m.唾液處理1:00-1:02p.m.酸侵蝕3(1.0%的檸檬酸，pH3.75)1:02-2:00p.m.唾液處理2:00-2:02p.m.酸侵蝕4(1.0%的檸檬酸，pH3.75)2:02-3:00p.m.唾液處理3:00-3:02p.m.酸侵蝕5(1.0%的檸檬酸，pH3.75)3:02-4:30p.m.唾液處理4:30-4:32p.m.處理34:32p.m,8:00a.m.唾液處理18圖4.評價在存在或不存在氟化物下，納米微粒氧化鋅的穩(wěn)定懸浮液的抗侵蝕功效的20-天體外循環(huán)侵蝕數(shù)據(jù)用單向方差分析，使用SigmaStat(3.0)軟件進行在圖4中的上述數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。ANOVA顯示出顯著性差異，因此進行各組之間的成對比較(StudentNewmanKeuls試驗)。統(tǒng)計分析表明在預防人類牙釉質的去礦化/促進人為侵蝕損傷的再礦化方面，納米氧化鋅和氟化物的組合優(yōu)于單獨的氟化物(或單獨的氧化鋅)。510152025時間(天)oo49陽■oo陽19表3.評價在存在或不存在氟化物下，納米微粒氧化鋅的穩(wěn)定懸浮液的抗侵蝕功效的20-天體外循環(huán)侵蝕數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例7用于比較在存在或不存在氟化物下，多種鋅化合物作為抗侵蝕劑的作用的羥基磷灰石微量培養(yǎng)板方法如在上述實施例4中描述的進行試驗，使用羥基磷灰石微量培養(yǎng)板的一個面0=8)。在這種情況下評價的試驗試劑是a)在水中的0.5wt。/o的NanoshieldZN-3008C,b)0.5wt。/o的乙酸鋅，c)0.5wt。/。的檸檬酸鋅和d)0.5wt。/。的氧化鋅(批量物質)。對于第一個試驗，在去離子水中制備這些鋅化合物，對于第二個試l全，在225ppm氟化物溶液(使用氟化鈉)中制備它們。所使用的陽性和陰性對照分別是225ppm氟化物和去離子水。圖5.評價多種鋅化合物的抗侵蝕功效的輕基磷灰石微量培養(yǎng)板侵:蝕數(shù)據(jù)070"JO別-0.40-0.30"I0.00檸檬納米7gft錢225ppm水酸鋅加乙峻F圖5和6包含來自對于單獨的鋅化合物(圖5)和與225ppm氟化物(圖6)進行的試驗的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)清楚地表明在該體外才莫型中預防羥基磷灰石的脫礦質方面，陽離子分散劑穩(wěn)定的納米微粒氧化鋅與225ppm氟化物在統(tǒng)計學上是相當?shù)?。另外，當所述納米氧化鋅與225ppm氟化物一起存在于溶液中時，這兩種試劑的作用是累加的，如圖6所示。根據(jù)上述圖5,似乎提供相對于水的任何益處的唯一待試^r的其它鋅化合物(在不存在氟化物下)是乙酸鋅，在預防羥基磷灰石的脫礦質方面，其在統(tǒng)計學上不如穩(wěn)定的納米微粒氧化鋅和225ppm氟化物，但是在統(tǒng)計學上優(yōu)于水。圖6顯示出乙酸鋅和225ppm氟化物的組合是定向地優(yōu)于，^E在統(tǒng)計學上相當于單獨的225ppm氟化物。在預防羥基磷灰石的脫礦質方面，檸檬酸鋅和氧化鋅(批量物質)與氟化物的組合在統(tǒng)計學上優(yōu)于水，但在統(tǒng)計學上不如單獨的氟化物，表明這兩種鋅鹽對于氟化物的活性具有有害作用。圖6.評價在氟化物的存在下，多種鋅化合物的抗侵蝕功效的羥基磷灰石微量培養(yǎng)板侵蝕數(shù)據(jù)￡孤-娜-買施例8用于評價在氟化物的存在下，納米微粒氧化鋅的PVP和丙二醇穩(wěn)定的懸浮液作為抗侵蝕劑的功效的羥基磷灰石微量培養(yǎng)板方法如在實施例4和5中描述的進行最后的羥基磷灰石微量培養(yǎng)板試驗，其中用于納米微粒氧化鋅的穩(wěn)定劑是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或丙二醇。圖7顯示了得到的數(shù)據(jù)。在每種情況下，在氟化物的存在下試驗所述納米微粒氧化鋅。所述數(shù)據(jù)顯示出在預防羥基磷灰石的脫礦質方面，用PVP與氟化物的組合穩(wěn)定的納米微粒氧化鋅在統(tǒng)計學上優(yōu)于單獨的氟化物或水。然而，當用丙二醇穩(wěn)定納米微粒氧化鋅時，在這方面，氧化鋅和氟化物的組合在統(tǒng)計學上優(yōu)于水，但^又^又定向地優(yōu)于單獨的氟4b物。在預防脫礦質方面，聚乙烯吡咯烷酮與氟化物的組合(沒有納米微粒氧化鋅)在統(tǒng)計學上不如單獨的氟化物，并且在統(tǒng)計學上與水相當。將ZN-3008C物質與氟化物的組合包括在該研究中用于比較，并且優(yōu)于所有其它的試驗試劑/組合。S'鄰固-G孤a汰加檸稽酸,納米乙酸辟22您c;"F水22說明書第21/24頁圖7.用于評價在氟化物的存在下，納米微粒氧化鋅的PVP和丙.醇穩(wěn)定的懸浮液的抗侵蝕功效的羥基磷灰石微量培養(yǎng)板數(shù)據(jù)0.25-0.20-0.050.00ZI^3008C纟內(nèi)AZnO纟內(nèi)i^ZnOFVP-+FFVP+FPG+F300ppmF7jC實施例9用于比較在存在和不存在氟化物下，納米微粒氧化鋅的穩(wěn)定的懸浮液作為抗齲齒劑的作用的羥基磷灰石溶出度降低方法(HASR)用5ml的調(diào)節(jié)至pH7的試驗試劑的懸浮液處理50mg量的"高溶出"羥基磷灰石(HA)2分鐘。過濾該懸浮液，并用5ml的去離子水洗滌兩次。用0.1M乳酸，pH4.5進一步侵蝕所述HA2分鐘。過濾樣品，收集濾液并用1:10的去離子水稀釋。通過離子色譜法測定產(chǎn)生的o-醋鹽W又JIBL的量,圖8和表4包含來自所述HASR抗齲齒研究的數(shù)據(jù)。已經(jīng)檢驗了在存在或不存在300ppm氟化物下，所述陽離子和陰離子穩(wěn)定的納米微粒ZnO(如在實施例4中描述的)的作用。使用的陽性對照是300ppm氟化物，陰性對照是去離子水。0.15-0.10-處理在HA溶出中的y。降4氐SEM水0.001.61300ppm氟化物39.780.24ZnO(陰離子)31.500.65ZnO(陽離子)74.920.83ZnO+300ppm氟化物(陰離子)66.360.66ZnO+300ppm氟化物(陽離子)85.931.55圖8.評價在存在和不存在氟化物下，納米微粒氧化鋅的穩(wěn)定懸浮液的抗齲齒功效的羥基磷灰石溶出度降低數(shù)據(jù)100.0090.0080.0070.00^60.00g50.00-40.0030.0020.0010.000.00表4.評價在存在和不存在氟化物下，納米微粒氧化鋅的穩(wěn)定懸浮液的抗齲齒功效的羥基磷灰石溶出度降低數(shù)據(jù)結果清楚地顯示出在該體外模型中，在預防羥基磷灰石的脫礦質方面，用陽離子或離子分散劑穩(wěn)定的納米微粒氧化鋅在統(tǒng)計學上優(yōu)于陰性對照，另外，陽離子穩(wěn)定的納米微粒氧化鋅也在統(tǒng)計學上優(yōu)于氟化物。當所述納米微粒氧化鋅與氟化物一起存在于溶液中時，兩種抗齲齒活性成分的作用是疊加的，表明氧化鋅不會相反地影響氟化物攝取進入羥基磷灰石中。實施例1024+1t裙BJQJZ用于評價在存在和不存在氟化物下，納米微粒氧化鋅作為抗齲齒劑的功效的牙釉質抗齲齒軟化的顯微硬度研究進行的研究包括用下述四種制劑之一處理人類牙釉質2分鐘(A)納米ZnO的0.5Q/。懸浮液，(B)補充有300ppm氟化物(氟化鈉)的納米ZnO的0.5%懸浮液，(C)300ppm氟化物(氟化鈉)溶液，(D)去離子水，之后將其在0.1M乳酸緩沖液(pH4.5)中培養(yǎng)。使用的氧化鋅是如在實施例4中描述的NanoshieldZN-3008C。在處理和4曼蝕過程之間用水洗滌樣品。酸曝光時間為兩小時，之后，在去離子水中洗滌樣品，并用合適的制劑再處理2分鐘。然后，將樣品再放置在乳酸中2小時。在酸侵蝕后，將起用去離子水充分洗滌，并測量顯微硬度。對于每個牙釉質樣品，獲得六個壓痕。每次處理對于六個獨立的樣品(11=6)都進行。將該軟化研究的結果概括在圖9和表5中。將牙釉質硬度值相對于獨立的基準顯微硬度值標準化，因此，在隨后時間點的數(shù)據(jù)反映出牙釉質的軟化。在圖9中的誤差代表標準偏差。圖9.用納米氧化鋅懸浮液、含有氟化物溶液的納米氧化鋅懸浮液、氟化物溶液和水處理人類牙釉質之后，將其暴露于生齲齒的乳酸緩沖液中的相對顯微硬度值結果顯示出0.5%的納米氧化鋅懸浮液得到了與300ppm氟化物溶液25類似的保護，兩者都提供了抗乳酸緩沖液侵蝕的約70%的保護。然而，0.5%的納米氧化鋅懸浮液與300卯m氟化物溶液的組合得到了顯著的保護益處，其提供了抗乳酸緩沖液侵蝕的約84%的保護。所有這些數(shù)據(jù)都表明包含納米微粒氧化鋅而不含氟化物的制劑提供了與包含氟化物的溶液類似的抗生齲齒侵蝕的保護。而且，在抗生齲齒的酸侵蝕的保護方面，與氟化物溶液相比，納米微粒氧化鋅制劑與氟化物累加的功效提供了顯著的增強作用。表5.用納米氧化鋅懸浮液、含有氟化物溶液的納米氧化鋅懸浮液、氟化物溶液和水處理人類牙釉質之后，將其暴露于生齲齒的乳酸緩沖液中的相對顯微硬度值<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>權利要求1.一種用于抗牙侵蝕和/或牙磨損的口腔護理組合物，其包括微粒氧化鋅。2.—種用于抗齲齒的口腔護理組合物，其包括在不存在帕拉金糖醇下的微粒氧化鋅。3.根據(jù)權利要求1或2的組合物，其中所述氧化鋅為納米微粒形式。4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的組合物，其中所述氧化鋅的存在量為基于全部組合物的0.001至10.0%重量。5.根據(jù)權利要求1至4中任一項的組合物，其包括分散劑。6.根據(jù)權利要求1至5中任一項的組合物，其包括氟化物離子源。7.根據(jù)權利要求6的組合物，其中所述氟化物離子源為堿金屬氟化物、堿金屬單氟磷酸鹽、氟化亞錫或氟化胺。8.根據(jù)權利要求1至7中任一項的組合物，其包括脫壽丈劑。9.根據(jù)權利要求8的組合物，其中所述脫敏劑為鍶鹽或鉀鹽。10.—種牙膏組合物，其包括微粒氧化鋅、氟化物離子源和二氧化硅牙齒摩擦劑，所述牙膏具有的相對牙本質磨損(RDA)為20至60,pH在5.5至9.0的范圍內(nèi)，且不含正磷酸鹽緩沖劑或水溶性010-18烷基硫酸鹽。11.一種牙膏組合物，其包括微粒氧化鋅、氟化物離子源、增稠系統(tǒng)、陰離子表面活性劑和二氧化硅牙齒磨擦劑，所述增稠系統(tǒng)包括增稠二氧化硅與黃原膠的組合，任選地含有角叉菜膠和/或卡波姆，二氧化硅牙齒磨擦劑的含量為總組合物的至多20%重量，所述牙膏具有的pH在5.5至9.0的范圍內(nèi)，且不含正磷酸鹽緩沖劑或鈣鹽。全文摘要本發(fā)明描述了一種口腔護理組合物用于抗牙侵蝕和/或牙磨損的用途，所述口腔護理組合物包括任選地在氟化物離子源的存在下的微粒氧化鋅(合適地為納米微粒形式)。這樣的組合物也用于抗齲齒。文檔編號A61K8/21GK101677918SQ200880011195公開日2010年3月24日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權日2007年4月5日發(fā)明者C·福勒申請人:葛蘭素集團有限公司