專(zhuān)利名稱(chēng)：皮膚外用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及皮膚外用組合物。
更詳細(xì)地說(shuō)，涉及安全性?xún)?yōu)異、使用感優(yōu)異、滲透性?xún)?yōu)異、直接作用 于角質(zhì)層而增加角質(zhì)層中的水分量、持續(xù)保濕效果優(yōu)異的保濕劑，并涉及 直接作用于角質(zhì)層而增加角質(zhì)層中的水分、安全性?xún)?yōu)異、穩(wěn)定性?xún)?yōu)異、使 用性?xún)?yōu)異并具有保濕效果及防止、改善皺紋效果的皮膚外用組合物。
背景技術(shù)：
老化在全身的臟器中進(jìn)行著，其中對(duì)于能夠被肉眼察覺(jué)的皮膚、尤其 是特別容易引起注意的臉部，在老化同時(shí)產(chǎn)生的皺紋和細(xì)紋使社會(huì)上許多 中老年者、尤其是女性煩惱。 一直以來(lái)，對(duì)這樣的改善皺紋用化妝品的需 求強(qiáng)烈，與此相適應(yīng)，迄今為止進(jìn)行了各種嘗試，但對(duì)于涉及老化和皺紋 的機(jī)理大部分不清楚，因而尚未出現(xiàn)效果令人滿(mǎn)意的發(fā)明。另一方面，其 中，增加和保持作為表皮的最外層的角質(zhì)層的水分，能夠保持皮膚柔軟、 維持彈性、并保護(hù)真皮，因此，可以期待實(shí)現(xiàn)某些固定目標(biāo)。
其中， 一直以來(lái)，為了提高保濕效果，以及提高使用性、安全性，防
腐等目的，在皮膚外用組合物中配合保濕劑?？闪信e例如，甘油、1，3-丁二 醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇、聚乙二醇、丙二醇、雙甘油 (EO)(PO)加成物等多羥基化合物、聚醚類(lèi)。這些保濕劑雖然具有保濕效果， 但預(yù)防、改善皺紋的效果并不充分，而且存在發(fā)粘等使用性問(wèn)題、由于氧 化而產(chǎn)生氣味等問(wèn)題。
另外，透明質(zhì)酸、硫酸粘多糖、硫酸軟骨素、可溶性膠原、去端肽膠 原(ateloc(magen)等高分子化合物也被作為保濕劑使用。這些高分子化合物
3雖然比多羥基化合物類(lèi)等保濕效果高，但對(duì)預(yù)防、改善皺紋，保濕效果仍 然不充分。另外，其效果也是皮膚周?chē)h(huán)境的保濕，高分子化合物對(duì)皮膚 的滲透性差，并不是直接在皮膚中發(fā)揮作用的。另外，存在配合時(shí)需要進(jìn) 行中和、溶解等操作這樣的問(wèn)題，由被膜感而造成緊繃感、比多羥基化合 物類(lèi)等更加發(fā)粘這樣的使用性的問(wèn)題。
作為除多羥基化合物類(lèi)之外的低分子化合物，乳酸鈉、膽汁鹽、吡咯 烷酮羧酸鹽、氨基酸類(lèi)也作為保濕劑被廣泛使用。由于它們是低分子化合 物，因而可以期待滲透到角質(zhì)層中、由它們本身發(fā)揮功能，但這些化合物 本身的保濕效果不高。而且，由于這些化合物都結(jié)晶性高、對(duì)除水以外的 溶劑的溶解性低，因而在配合到皮膚外用組合物中時(shí)，存在涂抹之后會(huì)隨 著水分蒸散而析出，保濕性的持續(xù)能力差，同時(shí)向角質(zhì)層的滲透被抑制這 樣的問(wèn)題。另外，特別是氨基酸類(lèi)多會(huì)產(chǎn)生感覺(jué)刺激，例如，甘氨酸、P-
丙氨酸、GABA(，氨基丁酸)等，特別是敏感性皮膚的使用者會(huì)在涂抹時(shí)感 到皮膚刺激，因而配合量受到限制。另外，還產(chǎn)生氣味的問(wèn)題，例如賴(lài)氨 酸等低分子堿性氨基酸會(huì)產(chǎn)生胺樣氣味，因而在很可能涂抹于靠近鼻子的 臉部等的皮膚外用組合物中，配合量還是受到限制。
本發(fā)明者鑒于上述情況，對(duì)于具有高保濕效果、保濕持續(xù)性?xún)?yōu)異、無(wú) 感覺(jué)刺激及氣味等問(wèn)題、安全性高、滲透性?xún)?yōu)異、直接作用于角質(zhì)層而增 加角質(zhì)層中的水分量、配合成的皮膚外用組合物的穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的物質(zhì)進(jìn)行 了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的賴(lài)氨酰-p-丙氨酸及其鹽是發(fā)揮優(yōu)異的保 濕效果、保濕持續(xù)性?xún)?yōu)異、滲透性高、直接作用于角質(zhì)層而增加角質(zhì)層中 的水分量、在涂抹時(shí)無(wú)感覺(jué)刺激的問(wèn)題、安全性?xún)?yōu)異的物質(zhì)，也不存在氣 味的問(wèn)題，且容易調(diào)制皮膚外用組合物、所調(diào)制的皮膚外用組合物的穩(wěn)定 性?xún)?yōu)異、使用性?xún)?yōu)異，從而完成了本發(fā)明。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1:日本專(zhuān)利7>告平成8-11746號(hào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供無(wú)感覺(jué)刺激及氣味的問(wèn)題、安全性 異、使用感優(yōu)異、滲透性?xún)?yōu)異、直接作用于角質(zhì)層而增加角質(zhì)層中的水分量、持續(xù)保 濕效果優(yōu)異的保濕劑，并提供直接作用于角質(zhì)層而增加角質(zhì)層中的水分量、 持續(xù)保濕效果優(yōu)異、無(wú)感覺(jué)刺激及氣味問(wèn)題、安全性和穩(wěn)定性?xún)?yōu)異、使用 性?xún)?yōu)異并具有保濕效果及防止、改善皺紋效果的皮膚外用組合物。
即，本發(fā)明提供一種保濕劑，含有選自下述通式(l)所示的賴(lài)氨酰-P-
丙氨酸及其鹽中的l種或2種以上化合物。
H2N一CH2-CH2-CH2-CH2-CH—CO一NH—CH2—CH2-COOH 。)
NH2
另外，本發(fā)明還提供一種直接作用于角質(zhì)層而增加角質(zhì)層中的水分量、 保濕持續(xù)性?xún)?yōu)異、無(wú)感覺(jué)刺激及氣味問(wèn)題、安全性和穩(wěn)定性?xún)?yōu)異、使用性 優(yōu)異并具有保濕效果及防止、改善皺紋效果的皮膚外用組合物，其特征在 于，含有選自通式(l)所示的賴(lài)氨酰-P-丙氨酸和它們的鹽中的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，可以提供具有優(yōu)異的保濕效果、保濕效果的持續(xù)性?xún)?yōu)異、 無(wú)感覺(jué)刺激及氣味問(wèn)題、安全性?xún)?yōu)異、使用感優(yōu)異、皮膚滲透性?xún)?yōu)異、直 接作用于角質(zhì)層而增加角質(zhì)層中的水分量、具有持續(xù)保濕效果的保濕劑， 并提供皮膚滲透性?xún)?yōu)異、直接作用于皮膚角質(zhì)層而增加角質(zhì)層中的水分量、 保濕持續(xù)性?xún)?yōu)異、安全性?xún)?yōu)異、穩(wěn)定性?xún)?yōu)異、無(wú)感覺(jué)刺激及氣味問(wèn)題、使 用性?xún)?yōu)異、并具有保濕效果及防止、改善皺紋效果的皮膚外用組合物。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的保濕劑含有1種或多種上述通式(l)所示的賴(lài)氨酰-P-丙氨酸 或其鹽作為具有保濕效果的活性成分。另外，本發(fā)明的皮膚外用組合物含 有1種或多種上述通式(l)所示的賴(lài)氨酰-P-丙氨酸或其鹽。
本發(fā)明中所使用的通式(l)所示的賴(lài)氨酰-P-丙氨酸,是用N-(2，6-二氨基 己?；?-2-氨基丙酸等化學(xué)名稱(chēng)使用的公知化合物。該賴(lài)氨酰-P-丙氨酸是 由賴(lài)氨酸與P-丙氨酸所構(gòu)成的二肽，對(duì)于賴(lài)氨酸，可以是L體、D體、DL體，因而該賴(lài)氨酰-p-丙氨酸可以使L-賴(lài)氨酰-P-丙氨酸、D-賴(lài)氨酰-p-丙氨 酸或D，L-賴(lài)氨酰-P-丙氨酸。在本發(fā)明中，可以是任一種形態(tài)，既可以是 DL體，也可以其構(gòu)成比例是任意的。賴(lài)氨酰-P-丙氨酸在神經(jīng)中樞藥中的應(yīng)用已為人們所知，但本發(fā)明的具 有保濕效果是新穎的，在皮膚外用組合物中使用也是新穎的(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。本發(fā)明中所使用的賴(lài)氨酰-P-丙氨酸可以通過(guò)公知的方法容易地合成， 另外，也可以從天然物等中提取使用、或通過(guò)酶法等方法獲得。對(duì)通式(l)所示的賴(lài)氨酰-P-丙氨酸的鹽不特別限制，可列舉例如，鹽酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、曱基硫酸鹽及對(duì)甲苯磺酸鹽等烷基硫酸 鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、檸檬酸鹽等酸鹽，甜菜堿鹽，甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、絲氨酸鹽、?；?酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等與氨基酸類(lèi)的鹽，鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、4丐 鹽、銨鹽、三乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽等，但本發(fā)明并不限于此。另外，賴(lài) 氨酰-P-丙氨酸與構(gòu)成鹽的反荷離子的比可以是任意的，還可以與多個(gè)反荷 離子組合。在本發(fā)明中，通式(l)所示的賴(lài)氨酰-p-丙氨酸或其鹽的配合量，在保濕 劑或皮膚外用組合物總量中為0.001 ~ 20.0質(zhì)量％，優(yōu)選為0.1 ~ 10.0質(zhì)量 %。認(rèn)為如果低于0.001質(zhì)量％則缺乏效果，而即使配合超過(guò)20.0質(zhì)量％ 也不能期望增加效果。本發(fā)明所涉及的組合物可以按照常規(guī)方法制造，另外，作為構(gòu)成組合 物的成分，既可以單獨(dú)使用通式(l)所示的賴(lài)氨酰-p-丙氨酸或其鹽的l種或 2種以上來(lái)調(diào)制，也可以根據(jù)需要適當(dāng)配合通常在包括準(zhǔn)藥品的化妝品、 藥品等皮膚外用劑等中使用的成分，例如油分、表面活性劑、粉末、色料、 水、醇類(lèi)、增稠劑、螯合劑、硅氧烷類(lèi)、抗氧化劑、紫外線(xiàn)吸收劑、保濕 劑、香料、各種藥效成分、防腐劑、pH調(diào)整劑、中和劑等。在上述適當(dāng)配合的任意配合成分中，作為油分，可列舉月桂醇、鯨蠟 醇、十八烷醇、十四烷醇、油醇等直鏈醇，單十八烷基甘油醚、羊毛脂醇、 膽固醇、植物甾醇、異十八烷醇等支鏈醇等高級(jí)醇；月桂酸、十四烷酸、6棕櫚酸、硬脂酸等高級(jí)脂肪酸；固體石蠟、蜂蠟、硬化蓖麻油、巴西棕櫚 蠟、WB蠟(/《y 〕 7 、乂夕7)等蠟；牛油、豬油、羊油、角鯊?fù)?、椰子油?棕櫚油、棕櫚仁油、大豆油、橄欖油、棉籽油、霍霍巴油、蓖麻油、羊毛 脂等動(dòng)植物油脂；液體石蠟、凡士林等礦物油；三曱基丙烷三異硬脂酸酯、 十四烷酸異丙酯、三(2-乙基己酸)甘油酯、四(2-乙基己酸)季戊四醇酯、硅 油、聚氧乙烯(以下，也記為POE)聚氧丙烯(以下，也記為POP)季戊四醇 醚等合成油等。作為表面活性劑，可列舉皂用基質(zhì)、月桂酸鈉、棕櫚酸鈉等脂肪酸皂， 十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鉀等高級(jí)烷基硫酸酯鹽，POE十二烷基硫 酸三乙醇胺、POE十二烷基硫酸鈉等烷基醚硫酸酯鹽，月桂酰肌氨酸鈉等 N-?；“彼?、N-十四烷?；?N-甲基牛磺酸鈉、椰子油脂肪酸甲基氨基乙 磺酸鈉等高級(jí)脂肪酰胺磺酸，POE十八烷基醚磷酸等磷酸酯鹽，單月桂酰 單乙醇酰胺POE磺基琥珀酸鈉、十二烷基聚丙二醇磺基琥珀酸鈉等磺基琥 珀酸鹽，線(xiàn)性十二烷基笨璜酸鈉、線(xiàn)性十二烷基苯磺酸三乙醇胺等烷基苯 磺酸鹽，N^更脂酰谷氨酸二鈉、N-硬脂酰谷氨酸單鈉等N-?；劝彼猁}， 硬化椰子油脂肪酸甘油酯硫酸鈉等高級(jí)脂肪酸酯硫酸酯鹽，土耳其紅油等 硫酸化油，POE烷基醚羧酸，POE烷基烯丙基醚羧酸鹽，高級(jí)脂肪酸酯 磺酸鹽，仲醇硫酸酯鹽，高級(jí)脂肪酸烷基醇酰胺硫酸酯鹽，月桂酰單乙醇 酰胺琥珀酸鈉，酪蛋白鈉等陰離子系表面活性劑；十八烷基三甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨等烷基三曱基銨鹽， 二(十八烷基)二曱基氯化銨鹽等二烷基二曱基銨鹽，十六烷基氯化吡啶條肯 等烷基吡咬萄t鹽，烷基季銨鹽，烷基二曱基千基銨鹽，烷基異喹啉萄肯鹽， 二烷基嗎啉條t鹽，POE烷基胺，烷基胺鹽，聚胺脂肪酸衍生物，戊醇脂肪 酸衍生物，苯扎氯銨等陽(yáng)離子系表面活性劑；2-椰油?；?2-氫氧化咪唑 錄-l-羧基乙氧基二鈉鹽等咪唑啉系兩性表面活性劑，酰胺甜菜堿、磺基甜 菜堿等甜菜堿系表面活性劑等兩性表面活性劑；失水山梨糖醇單油酸酯、 失水山梨糖醇單異硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單 棕櫚酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯等失水山梨糖醇脂肪酸酯類(lèi)，單棉籽油脂肪酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、倍半油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯蘋(píng)果酸鹽等甘油聚甘油脂肪酸酯類(lèi)，單硬脂酸丙二醇酯等丙二醇脂肪酸酯類(lèi)，
硬化蓖麻油衍生物，甘油烷基醚，POE-甲基聚硅氧烷共聚物等親油性非離子表面活性劑；POE失水山梨糖醇單油酸酯、POE失水山梨糖醇單硬脂酸酯等POE失水山梨糖醇脂肪酸酯類(lèi)，POE山梨糖醇單月桂酸酯、POE山梨糖醇單油酸酯、POE山梨糖醇單硬脂酸酯等POE山梨糖醇脂肪酸酯類(lèi)，POE單油酸甘油酯、POE甘油二硬脂酸酯等POE甘油脂肪酸酯類(lèi)，POE單油酸酯、POE二硬脂酸酯、POE單二油酸酯等POE脂肪酸酯類(lèi)，POE十二烷基醚、POE油基醚、POE膽甾烷醇酯等POE烷基醚類(lèi)，POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚等POE烷基苯基醚類(lèi)，Pluronic等聚醚型類(lèi)，POE-POP單丁醚、POE-POP十六烷基醚、POE-POP甘油醚等POE-POP烷基醚類(lèi)，POE蓖麻油、POE硬化蓖麻油、POE硬化蓖麻油單異硬脂酸酯、POE硬化蓖麻油馬來(lái)酸等POE荒麻油硬化荒麻油衍生物，POE山梨糖醇蜜蠟等POE蜜蠟-羊毛脂衍生物，椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、脂肪酸異丙醇酰胺等烷醇酰胺，POE丙二醇脂肪酸酯，POE脂肪酰胺，POE烷基胺，蔗糖脂肪酸酯，烷基乙氧基二甲基氧化胺等親水性非離子表面活性劑等。
作為醇類(lèi)，可列舉乙醇、丙醇、異丙醇等低級(jí)醇等。作為增稠劑，可列舉阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠、半乳聚糖、長(zhǎng)角豆膠、瓜爾膠、卡拉膠、果膠、瓊脂、淀粉(玉米、小麥、馬鈴薯、稻米)等植物系高分子，葡聚糖、支鏈淀粉等微生物系高分子，羧曱基淀粉、曱基羥丙基淀粉等淀粉系高分子，膠原、酪蛋白、明膠等動(dòng)物系高分子，曱基纖維素、硝化纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、纖維素硫酸鈉、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素、結(jié)晶纖維素等纖維素系高分子，藻酸鈉、藻酸丙二醇酯等藻酸系高分子，聚乙烯基甲醚、羧基乙烯基聚合物等乙烯系高分子，POE系高分子，POE-POP共聚物系高分子，聚丙烯酸鈉、聚丙烯酰胺等丙烯酸系高分子，聚乙烯亞胺，陽(yáng)離子聚合物，膨潤(rùn)土、硅酸鋁鎂、合成鋰皂石、鋰蒙脫石、硅酸酐等無(wú)機(jī)系水溶性高分子等水溶性高分子等。作為螯合劑，可列舉檸蘋(píng)酸(Citramalic acid)、松蕈酸(agaric acid)、 甘油酸、莽草酸、4-異丙基環(huán)庚二烯酚酮、沒(méi)食子酸、鞣酸、咖啡酸、乙 二胺四乙酸、乙二醇二胺四乙酸、二亞乙基三胺五乙酸、肌醇六磷酸、多 磷酸、偏磷酸、和它們的類(lèi)似物以及它們的堿金屬鹽和羧酸酯等。作為紫外線(xiàn)吸收劑，可列舉對(duì)氨基苯甲酸等苯曱酸系紫外線(xiàn)吸收劑； 鄰氨基苯曱酸甲酯等鄰氨基苯曱酸系紫外線(xiàn)吸收劑；水楊酸辛酯等水楊酸 系紫外線(xiàn)吸收劑；對(duì)甲氧基肉桂酸異丙酯、對(duì)曱氧基肉桂酸辛酯等肉桂酸 系紫外線(xiàn)吸收劑等。作為保濕劑，可列舉聚乙二醇、丙二醇、雙丙甘醇、1，3-丁二醇、甘油、 雙甘油、木糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、果糖、硫酸 軟骨素鈉、透明質(zhì)酸鈉、乳酸鈉、葡糖胺、環(huán)糊精等。作為藥效成分，可以配合維生素A油、視黃醇、棕櫚酸^f見(jiàn)黃醇酯、鹽 酸吡,醇、煙酸^酯、煙酰胺、煙酸dl-a-生育酚酯、抗壞血酸磷酸鎂、維 生素D2、 dl-a-生育酚、泛酸、生物素等維生素類(lèi)；甘菊環(huán)、甘草皂苷等抗 炎劑；熊果苷、4-曱氧基水楊酸鉀、2-0-乙基抗壞血酸、抗壞血酸葡糖苷 等美白劑；雌二醇等激素類(lèi)；氧化鋅、鞣酸等收斂劑；L-薄荷醇、樟腦等 清涼劑；以及氯化溶菌酶、鹽酸吡哆醇、硫等。進(jìn)而可以配合顯示多種藥 效的各種提取物。即可列舉魚(yú)腥草提取物、黃柏提取物、甘草提取物、芍 藥提取物、牡丹皮提取物、絲瓜提取物、虎耳草提取物、桉樹(shù)提取物、丁 香提取物、七葉樹(shù)(marroimier)提取物、矢車(chē)菊提取物、海藻提取物、百 里香提取物等。作為防腐劑，可列舉對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基 苯甲酸丁酯等對(duì)羥基苯曱酸酯類(lèi)，苯曱酸、水楊酸、山梨酸、對(duì)氯間甲酚、 六氯酚、苯扎氯銨、鹽酸氯己定、三氯碳酰苯胺、感光素、苯氧基乙醇、 曱基異噻唑啉酮等。作為中和劑，可列舉2-氨基-2-甲基-l-丙醇、2-氨基-2-甲基-l，3-丙二醇、 氫氧化鉀、氫氧化鉀、三乙醇胺、碳酸鈉等。作為pH調(diào)整劑，可列舉乳酸、檸檬酸、乙醇酸、琥珀酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、碳酸氬鈉、碳酸氬銨等。
作為抗氧化劑，可列舉抗壞血酸、a-生育酚、類(lèi)胡蘿卜素等。
上述成分是例示，并不限于這些成分。另外這些成分可以按照依據(jù)所需方式的配方，進(jìn)4亍適當(dāng)組合來(lái)配合。
對(duì)本發(fā)明的保濕劑和皮膚外用組合物的劑型不特別限制，例如，可以釆用溶液系、增溶體系、乳化系、粉末分散系、水-油二層系、水-油-粉末三層系、軟膏、凝膠、氣溶膠等任意劑型。另外，對(duì)使用方式也不特別限制，例如，可以采用化妝水、乳液、乳膏、精華、膠凍劑(jelly)、凝膠、軟膏、面膜(pack)、面膜(mask)、粉底等任意方式。
本發(fā)明的保濕劑和皮膚外用組合物可以通過(guò)應(yīng)用于肌膚，從而在用于實(shí)現(xiàn)皮膚保濕，預(yù)防形成皺紋和/或使已形成的皺紋減輕、消失的美容方法中使用。對(duì)該美容方法中本發(fā)明的保濕劑和皮膚外用組合物的用法、用量也不特別限制，可根據(jù)劑型、處理的肌膚的皺紋狀態(tài)來(lái)適當(dāng)確定，典型的是，可以以每天數(shù)次、例如1次~5次，適量、例如每平方厘米0.1ml~ lml,直接擦在肌膚上，或者將適量的本發(fā)明的保濕劑和皮膚外用組合物浸入紗布等中之后貼合在肌膚上。實(shí)施例
下面通過(guò)列舉實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明不限于此。[L-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸的制造例]
將2.2g N，N，-二節(jié)氧基羰基-L-賴(lài)氨酸溶解在40mL 二氯甲烷中，在室溫下加入1.9gP-丙氨酸節(jié)酯甲苯磺酸鹽、1.5mL三乙胺、1.0gl-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、0.8g 1-羥基苯并三唑，攪拌3小時(shí)。用100mL二氯甲烷稀釋?zhuān)儆?0mL凈化水、50mL的2M鹽酸、50mL飽和食鹽水洗滌，然后用無(wú)7K硫酸鎂進(jìn)行干燥，在過(guò)濾之后進(jìn)行濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤?00mL甲醇，再加入0.5g鈀碳(5 % ，濕度50%),在氫氣氣氛下，在室溫下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾濃縮而得到目的物l.lg(96。/0)。
由試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明的配合有L-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸一鹽酸鹽的皮膚外用組合物的氣^^木和外觀(guān)的穩(wěn)定性都優(yōu)異。另外，比較例6的配合有p-丙氨酸的皮膚外用組合物的氣味、外觀(guān)的穩(wěn)定性也都優(yōu)異。另一方面，比較例7的配合有L-賴(lài)氨酸的皮膚外用組合物雖然外觀(guān)的穩(wěn)定性?xún)?yōu)異，但是氣味的劣化強(qiáng)烈。
以下作為本發(fā)明的皮膚外用組合物、以及保濕劑的制劑例顯示皮膚外
實(shí)施例2比較例6比較例7用組合物。其中，任一種皮膚外用組合物都具有優(yōu)異的保濕效果。配方例1:乳膏 質(zhì)量％硬脂酸 5.0十八烷醇 4.0十四烷酸異丙酯 18.0單硬脂酸甘油酯 3.0丙二醇 10,0L-賴(lài)氨酰-(3-丙氨酸一鹽酸鹽 3.0苛性鉀 0.2亞石克酸氫鈉 0.01防腐劑 適量香料 適量離子交換水 剩余(制法)在離子交換水中加入L-賴(lài)氨酰-P-丙氨酸一鹽酸鹽、丙二醇和苛 性鉀，溶解加熱并保持70。C(水相)?；旌掀渌煞?，加熱熔融并保持70。C (油相)。在水相中緩緩加入油相，在全部加入完成之后保持該溫度一段時(shí) 間使反應(yīng)發(fā)生。然后用混合器均勻乳化，在充分?jǐn)嚢璧耐瑫r(shí)冷卻至30。C，從而制造。配方例2:乳膏 質(zhì)量％硬脂酸 6.0失水山梨糖醇單硬脂酸酯 2.0聚氧乙烯(20摩爾)失水山梨糖醇單硬脂酸酯 1.5丙二醇 10.0L-賴(lài)氨酰-P-丙氨酸二鹽酸鹽 7.0三辛酸甘油酯 10.0角鯊烯 5.0亞石克酸氫鈉 0.01對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0.314香料 適量離子交換水 剩余
(制法)在離子交換水中加入L-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸二鹽酸鹽、丙二醇，溶解加熱并保持70。C(水相)。混合其它成分，加熱熔融并保持70。C(油相)。在水相中加入油相，進(jìn)行預(yù)乳化，再用混合器均勻乳化，然后在充分?jǐn)嚢璧耐瑫r(shí)冷卻至3(TC，從而制造。
配方例3:乳膏 質(zhì)量％十八烷醇 7.0硬脂酸 2.0氫化羊毛脂 2.0角鯊?fù)?5.02-辛基十二烷醇 6.0聚氧乙烯(25摩爾)鯨蠟醇醚 3.0單硬脂酸甘油酯 2.0丙二醇 5.0DL-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸一鹽酸鹽 0.001香料 適量亞石克酸氫鈉 0.03對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0.3離子交換水 剩余(制法)在離子交換水中加入DL-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸一鹽酸鹽、丙二醇，
溶解加熱并保持？(TC(水相)。混合其它成分，加熱熔融并保持WC(油相)。
在水相中加入油相，進(jìn)行預(yù)乳化，再用混合器均勻乳化，然后在充分?jǐn)嚢?br> 的同時(shí)冷卻至30。C，從而制造。
配方例4:乳液 質(zhì)量％硬脂酸 2.5鯨蠟醇 1.5凡士林 5.0液體石蠟動(dòng)
聚氧乙烯(IO摩爾)單油酸酯2.0
聚乙二醇15003.0
三乙醇胺1.0
D-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸訓(xùn)
亞石克酸氬鈉0.01
對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.3
羧基乙烯基聚合物0.05
香料適量
離子交換水剩余
(制法)在少量的離子交換水中溶解羧基乙烯基聚合物(A相)。在剩余的離子交換水中加入D-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸、聚乙二醇1500和三乙醇胺，加熱 溶解并保持WC(水相)。混合其它成分，加熱熔融并保持WC(油相)。在 水相中加入油相，進(jìn)行預(yù)乳化，再加入A相并用混合器均勻乳化，乳化之 后在充分?jǐn)嚢璧耐瑫r(shí)冷卻至30'C,從而制造。 配方例5:乳液
(油相部分)質(zhì)量
十八烷醇1.5
角鯊烯2.0
凡士林2.5
脫味液體羊毛脂1.5
月見(jiàn)草油2.0
十四烷酸異丙酯5.0
單油酸甘油酯2.0
聚氧乙烯(60摩爾)硬化蓖麻油2.0
乙酸生育酚0.05
對(duì)羥基苯曱酸乙酯0.2
對(duì)羥基苯曱酸丁酯0.1香料 適量
(水相部分) 質(zhì)量％
L-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸鉀鹽 1.0
亞石危酸氬鈉 0.01
甘油 5.0
透明質(zhì)酸鈉 0.01
羧基乙烯基聚合物 0.2
氫氧化鉀 0.2
凈化水 剩余 (制法)在70。C下溶解油相部分。在70。C下溶解水相部分，并在水相部
分中混合油相部分，再用乳化機(jī)進(jìn)行乳化，然后用熱交換機(jī)冷卻至30。C，
從而制造。
配方例6:膠凍劑 質(zhì)量％
95%乙醇 10.0
雙丙甘醇 15.0
聚氧乙烯(50摩爾)油醇醚 2.0
羧基乙烯基聚合物 1.0
苛性鈉 0.15
L-精氨酸 0.1
L-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸一谷氨酸鹽 1.0
對(duì)羥基苯曱酸甲酯 0.2
香料 適量
離子交換水 剩余 (制法)在離子交換水中均勻溶解羧基乙烯基聚合物，另一方面，在95
%乙醇中溶解聚氧乙烯(50摩爾)油醇醚，添加到7K相中。接著，加入其它
成分，然后用苛性鈉、L-精氨酸中和來(lái)增稠，從而制造。
配方例7美容液
(A相) 質(zhì)量％乙醇(95%) 10.0
■era — L丈一 a A h 、 4J>， —，丄ir士 . _
豕軍lcj沛(^u萍小)^t丞丁一阮畔 i.u
對(duì)羥基苯曱酸曱酯 0.15
泛醇乙醚 0.1 (B相)
氫氧化鉀 0.1
(c相)
甘油 5.0
雙丙甘醇 10.0
亞石克酸氬鈉 0.03
L-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸草酸鹽 0.05
羧基乙烯基聚合物 0.2
凈化水 剩余 (制法)將A相、C相分別均勻溶解，在C相中加入A相并進(jìn)行增溶。
接著，加入B相然后進(jìn)行填充，從而制造。
配方例8:面膜(pack)
(A相) 質(zhì)量％
雙丙甘醇 5.0
聚氧乙烯(60摩爾)硬化蓖麻油 5.0 (B相)
橄欖油 5.0
乙酸生育酚 0.2
對(duì)羥基苯曱酸乙酯 0.2
香料 0.2 (C相)
L-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸琥珀酸鹽 1.0
亞石克酸氬鈉 0.03
聚乙烯醇(皂化度卯，聚合度2000) 13.0乙醇 7.0
凈化水 剩余
(制法)將A相、B相、C相分別均勻溶解，在A(yíng)相中加入B相并進(jìn)行
增溶。接著，將它們加入C相然后進(jìn)行填充，從而制造。
配方例9:軟膏 質(zhì)量％
聚氧乙烯(30摩爾)十六烷基醚 2.0
單硬脂酸甘油酯 10.0
液體石蠟 腸
凡士林 40.0
鯨蠟醇 6.0
對(duì)羥基苯曱酸曱酯 0.1
對(duì)羥基苯甲酸丁酯 0.1
單硬脂酸甘油酯 2.0
L-賴(lài)氨酰-P-丙氨酸一?；撬嵋畸}酸鹽 5.0
丙二醇 10.0
離子交換水 剩余
香料 適量 (制法)在離子交換水中加入丙二醇，溶解加熱并保持WC(水相)。將其
它成分在70。C下混合溶解(油相)。在上述水相中添加油相，用混合器均勻
乳化，在冷卻之后進(jìn)行填充，從而制造。
配方例10:乳膏 質(zhì)量％
'液體石蠟 8.0
凡士林 3.0
二甲基聚硅氧烷 2.0
十八烷醇 3.0
山簽醇 2.0
甘油 5.0
雙丙甘醇 4.0
19海藻糖 1.0
四(2-乙基己酸)季戊四醇酯 4.0
單異硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 2.0
單硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0
親油型單硬脂酸甘油酯 2.0
檸檬酸 0.05
檸檬酸鈉 0.05
氫氧化鉀 0.015
油溶性甘草提取物 0.1
視黃醇棕櫚酸酯(100萬(wàn)單位) 0.25
L-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸硫酸鹽 1.0
乙酸生育酚 0.1
對(duì)羥基苯甲酸酯 適量
苯氧基乙醇. 適量
二丁基羥基甲苯 適量
乙二胺四乙酸三鈉 0.05
4-叔丁基-4'-曱氧基二苯曱酰基曱烷 0.01
對(duì)甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 0.1
p-胡蘿卜素 0.01
聚乙烯醇 0.5
羥乙基纖維素 0.5
羧基乙烯基聚合物 0.05
凈化水 剩余
香料 適量
配方例11:乳膏 質(zhì)量％
凡士林 2.0
二甲基聚硅氧烷 2.0
乙醇 5.0山崳醇0.5
簠肝醇0.2
甘油7.0
1，3-丁二醇5.0
聚乙二醇200000.5
霍霍巴油3.0
角鯊?fù)?.0
羥基硬脂酸植物甾醇酯0.5
四(2-乙基己酸)季戊四醇酯1.0
聚氧乙烯硬化蓖麻油1.0
氫氧化鉀0.1
焦亞-克酸鈉0.01
六偏磷酸鈉0.05
甘草亭酸十八烷基酯0.1
泛醇乙醚0.1
白蛋白7.0
氨曱環(huán)酸曱基酰胺鹽酸鹽11.0
L-賴(lài)氨酰-P-丙氨酸磷酸鹽1.0
L-賴(lài)氨酰-p-丙氨酸天冬氨酸鹽1.0
乙酸生育酚0.1
透明質(zhì)酸鈉0.05
對(duì)羥基苯甲酸酯適量
乙二胺四乙酸三鈉0.05
4-叔丁基-4'-曱氧基二苯甲酰基曱烷0.1
二對(duì)甲氧基肉桂酸單-2-乙基己酸甘油酯基酯0.1
氧化鐵黃適量
黃原膠0.1
羧基乙烯基聚合物0.2凈化水 剩余
配方例12:化妝水 質(zhì)量％
1，3-丁二醇 6.0
甘油 4.0
油醇 0.1
POE(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯 0.5
POE(15)月桂醇酯 0.5
乙醇 10.0
L-賴(lài)氨酰-(5-丙氨酸一乳酸鹽 0.3
凈化水 剩余
配方例13:化妝水 質(zhì)量％ (醇相)
乙醇 10.0
油醇 0.1
POE(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯 0.5
POE(15)十二烷基醚 0.5
防腐劑 適量
香料 適量 (水相)
L-賴(lài)氨酰-P-丙氨酸甜菜堿鹽 20.0
1，3-丁二醇 6.0
甘油 4.0
離子交換水 剩余
配方例14:固體粉狀粉底 質(zhì)量％
滑石 15.0
絹云母 10.0
J求狀尼龍粉末 10.0
多孔性無(wú)水硅酸粉末 15.0
22氮化硼 5.0
二氧化鈦 5.0
氧化鐵 3.0
硬脂酸鋅 5.0
L-賴(lài)氨酰-P-丙氨酸曱苯磺酸鹽 1.0
液體石蠟 剩余
三異辛酸甘油酯 15.0
倍半油酸失水山梨糖醇酯 1.5
防腐劑 適量
香料 適量
配方例15:油包水型乳化粉底 質(zhì)量％
球狀尼龍 10.0
多孔性無(wú)水硅酸粉末 8.0
云母鈥 2.0
硅氧烷處理絹云母 2.0
硅氧烷處理云母 12.0
硅氧烷處理二氧化鈦 5.0
硅氧烷處理氧化鐵 2.0
離子交換水 剩余
L-賴(lài)氨酰-(5-丙氨酸 1.0
十甲基環(huán)戊烷硅氧烷 18.0
二甲基聚硅氧烷 5.0
角鯊?fù)?1.0
POE改性二曱基聚硅氧烷 2.0
防腐劑 適量
香料 適量 配方例1 ~ 15所得到的皮膚外用組合物，均與實(shí)施例1所配合的同樣,
顯示良好的保濕效果，且穩(wěn)定性?xún)?yōu)異、使用感優(yōu)異。
權(quán)利要求
1.一種保濕劑，含有選自下述通式(1)所示的賴(lài)氨酰-β-丙氨酸及其鹽中的1種或2種以上化合物，
2. —種皮膚外用組合物，其特征在于，含有選自上述賴(lài)氨酰-p-丙氨酸 化合物及其鹽中的l種或2種以上化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供保濕劑或皮膚外用組合物，含有選自上述通式(1)所示的賴(lài)氨酰-β-丙氨酸及其鹽中的1種或2種以上化合物。
文檔編號(hào)A61K8/44GK101646416SQ200880008078
公開(kāi)日2010年2月10日 申請(qǐng)日期2008年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月20日
發(fā)明者上沼三紀(jì)子, 常長(zhǎng)誠(chéng), 末繼勝, 落合信彥 申請(qǐng)人:株式會(huì)社資生堂