專利名稱：：胰島素增敏劑和治療方法
技術領域：
：本發(fā)明一般地涉及治療領域。本發(fā)明特別地涉及胰島素增敏劑和調(diào)節(jié)葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的方法以及涉及治療性或預防性地治療其中牽連或牽涉由胰島素抵抗所致的葡萄糖攝取受損的疾病或有關病況，諸如糖尿病，X綜合征，高血糖癥，血管病和腎病。本發(fā)明另外涉及用于所述治療方法的化合物和藥劑及其組合物。
背景技術：
：在本說明書中對任何在先出版物(或來自該出版物的信息)的提及、或?qū)θ魏我阎夭牡奶峒埃槐徽J為、并且不應該被認為是對該在先出版物(或來自該出版物的信息)或已知素材構成與本說明書所涉及的相關領域的公知常識的一部分的承認或接受或任何形式的暗示。葡萄糖是體內(nèi)優(yōu)選的能源。當進入血流時，葡萄糖需要胰島素協(xié)助以進入肝細胞、肌肉細胞和脂肪細胞，以便被保存或利用。在健康個體中，葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定主要由胰島素控制。當血糖水平升高時，諸如在餐后，胰腺內(nèi)的特化細胞釋放胰島素，胰島素促進葡萄糖攝取、細胞內(nèi)代謝和由體靶組織進行的糖原合成。因此，在康健個體中，血糖濃度受到嚴格控制，通常為80-110mg/dl。然而，當胰腺產(chǎn)生不充分的胰島素應答時或者靶細胞不能對所產(chǎn)生的胰島素進行適當應答時，葡萄糖不能進入體細胞。這導致葡萄糖在血流中快速積累(高血糖癥)。經(jīng)時高血糖水平可引發(fā)心血管疾病、視網(wǎng)膜損傷、腎衰竭、神經(jīng)損傷、勃起功能障礙和壞疽(有截肢的風險)。另外，在缺乏可用的葡萄糖時，細胞轉(zhuǎn)向脂肪作為代用能源。產(chǎn)生酮，其作為脂肪水解產(chǎn)物，可在血流中積累，誘發(fā)低血壓和休克、昏迷甚至死亡。由胰島素分泌不足和/或?qū)σ葝u素的應答或敏感性不足所導致的血糖水平長期升高(大于約126mg/dl)被稱為糖尿病，目前在美國超過10%的成人罹患該病。糖尿病綜合征的一個主要診斷特征是個體喪失對葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的控制，以致餐后血糖水平在飯后保持較高水平達較長時間，并且實際上可能保持很高水平達延長時段。該病的特征如下持久性的血糖過高，多尿，煩渴和/或食欲過盛，慢性微血管并發(fā)癥諸如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病變，和大血管并發(fā)癥諸如可導致失明、終末期腎病、截肢和心肌梗死的高脂血癥和高血壓。三種最常見的糖尿病類型是I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病。I型糖尿病，被稱為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)或幼年起病型糖尿病，在所有病例中占10-15%。該病最常在兒童和青少年中被確診，但是也可在年輕的成人中發(fā)生。其特征是細胞破壞，導致胰島素分泌功能喪失。大多數(shù)病例涉及0細胞的自身免疫破壞。治療采用胰島素注射并且必須無限期地持續(xù)進行。相比之下，在II型糖尿病中，該病被稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或晚發(fā)型糖尿病，胰島素水平最初是正常的，但是體靶細胞喪失它們對胰島素的應答。這被稱為胰島素抵抗或胰島素不敏感。作為補償，胰腺開始分泌過量的胰島素，然而，胰腺隨著時間的消逝(intime)變得不能產(chǎn)生足夠的胰島素，導致慢性高血糖癥。II型糖尿病的最初癥狀通常較I型糖尿病更輕微，并且該病況在出現(xiàn)更嚴重的癥狀之前可能在數(shù)年內(nèi)不被確診。生活方式(飲食差和不活動性)被認為是該病況的主要介導因素，盡管遺傳傾向性也使風險增加。治療集中于生活方式的改變，增加患者對胰島素的敏感性(胰島素增敏劑)或增加患者的胰島素產(chǎn)生(胰島素促泌劑)的胰島素療法和/或抗糖尿病藥。臨床經(jīng)驗已顯示，最佳的治療干涉是使用胰島素增敏劑或胰島素促泌劑進行單一治療，然后采用組合的增敏劑和促泌劑進行治療。妊娠期糖尿病在所有孕婦中有約2-5%發(fā)生。該病是暫時性的，但是如果不經(jīng)治療可引起胎兒并發(fā)癥。大多數(shù)患者在生產(chǎn)后完全痊愈。然而，發(fā)生妊娠期糖尿病的婦女中有一定比例會發(fā)展為II型糖尿病。糖尿病的其它較不常見的病因包括細胞的遺傳缺陷，遺傳相關的胰島素抵抗，胰腺疾病，激素缺陷，營養(yǎng)不良，以及化學或藥物影響。葡萄糖耐量受損和空腹葡萄糖受損是前II型糖尿病狀態(tài)，與II型糖尿病密切相關，并且發(fā)生于當血糖水平高于正常水平但是并未高到足以被分在糖尿病類中的水平(約110-126mg/dl)時。與II型糖尿病的情況一樣，身體產(chǎn)生不足量的胰島素或者靶組織對所產(chǎn)生的胰島素無應答。X綜合征，亦稱胰島素抵抗綜合征(IRS)，是與心臟病有關的一組風險因素并且與胰島素抵抗有關。其呈現(xiàn)發(fā)展為II型糖尿病和心臟病的癥狀或風險因數(shù)，包括肥胖癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇、高胰島素血癥、高血糖癥、高血壓、葡萄糖耐量受損和空腹葡萄糖受損。高血糖水平和胰島素抵抗還與脂肪肝疾病有關，脂肪肝疾病可發(fā)展成慢性炎癥、纖維化和硬化。因此，顯而易見地，胰島素抵抗或胰島素不敏感在糖尿病和其它血糖過高相關病況中扮演重要的角色。最新的WHO估計(在2003年，在全世界范圍內(nèi)，關于糖尿病人數(shù))為一億九千四百萬人。這一數(shù)字預期在2025年時增加到至少三億三千萬人，并且據(jù)估計每年有約四百萬例死亡與該病癥有關。二甲雙胍，是雙胍類化合物的一個成員，是抗高血糖藥，其改善II型糖尿病患者的葡糖耐量，降低基礎血糖和餐后血糖。其藥理學作用機制不同于其它類型的口服抗高血糖藥。二甲雙胍降低肝葡萄糖的產(chǎn)生，降低葡萄糖的腸吸收，并通過增加周圍葡萄糖攝取和利用來改善胰島素敏感性。其在II型糖尿病的治療中被認為是被選的口服抗高血糖藥，用作單一治療或與其它抗糖尿病藥諸如磺酰脲類聯(lián)合使用。盡管沒有固定的劑量率_劑量基于有效性和耐受性而有個體化差別-通常，一旦確立了治療方案，鹽酸加成鹽形式用于成人的劑量為至少約1500毫克/天(10-16歲兒科患者的劑量為約1000毫克)。最大日劑量是2550毫克/天(10-16歲兒科患者的劑量為2000毫克)。日劑量，特別是針對劑量范圍的較高端值，一般在每片500、850或1000毫克的劑量水平下每天服用2-3次。在緩慢釋放形式中，總劑量每天服用一次。然而，二甲雙胍的效力隨時間減低并且該藥物不乏另外的不良副作用。這些副作用中最常見的是胃難受，包括腹瀉、腸絞痛、噁心和嘔吐。長期的和較高的劑量還與維生素B12不足有關。與二甲雙胍有關的最嚴重的副作用是乳酸性酸中毒，其是一種罕見但嚴重的6代謝并發(fā)癥，其可由二甲雙胍積累所致而發(fā)生。當發(fā)病時，其在約50%的病例中是致命的。被報道的病例主要在罹患顯著腎機能不全的患者中發(fā)生。這一風險可通過定期監(jiān)控腎功能和使用最小有效劑量得以降低。高劑量還增加患者的非順從性的風險。二甲雙胍禁用于罹患腎病或腎功能障礙、或急性或慢性酸中毒的患者。碳酸酐酶(CA)是金屬蛋白酶，其催化二氧化碳和碳酸氫鹽之間的至關重要的互變。這一反應是許多生理機制的關健，所述生理機制包括co2在代謝組織和排泄部位之間的呼吸和轉(zhuǎn)運、在各種組織和器官中的電解質(zhì)分泌、PH調(diào)節(jié)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及若干代謝途徑。CA普遍存在于所有生物界，并且a-CA以至少15種不同的同工型存在于哺乳動物中。各種同工型以以下的形式存在而具有廣泛的組織分布胞質(zhì)形式(CAI、CAII、CAIII、CAVII、CAXIII)、線粒體形式(CAV)、膜結(jié)合型同功酶(CAIV、CAIX、CAXII、CAXIV)、分泌形式(CAVI)以及催化形式。CA的Zn(II)離子已顯示對于催化作用是不可缺少的。碳酸酐酶抑制劑(CAI)是沿用已久的治療劑，最初用作利尿劑，但是主要用于青光眼的治療。在腎中，碳酸酐酶的抑制降低腎小管的碳酸氫鈉再吸收，并增加鈉、鉀、碳酸氧*艮禾口水的世(Jackson，E.K.，在GoodmanandGilman中，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10thEd.McGraw-Hill,NewYork2001)。在眼中，碳酸酐酶的抑制降低睫狀體中碳酸氫鹽的形成。鈉與碳酸氫根的共同轉(zhuǎn)運決定著進入眼后房的鈉的70%，并且水跟隨鈉以形成眼房水，眼房水的減少在青光眼的治療中是必要的(Alward，W.L.M.，NewEnglandJournalofMedicine，19983391298)。抑制劑可為非特異性，或者，它們對于一種或多種酶亞型具有特異性。它們通過與酶的Zn(II)離子結(jié)合而起作用。CAI—般可被分成兩大類金屬絡合陰離子類和磺酰胺類，通過置換非蛋白質(zhì)鋅配體或通過附加到金屬配位球體進行結(jié)合?；酋０奉?，其攜帶未被取代的磺酰胺基(_S02NH2)，已顯示如下發(fā)揮作用以去質(zhì)子化狀態(tài)在Zn(II)離子的四面體幾何結(jié)構中進行結(jié)合，由此，磺酰胺的氮原子與Zn(II)配位并且NH部分的氫以及氧原子之一參予與蛋白質(zhì)的氫鍵合。在文獻中有大量證據(jù)表明碳酸酐酶同功酶在能量代謝中起決定性作用。在二十世紀初期，Krebs鑒定了作為酶的CA，其協(xié)助將二氧化碳引入到糖異生途徑中。CA同功酶V經(jīng)確定位于線粒體內(nèi)。在后來的研究中，CA經(jīng)確定在脂肪生成中發(fā)揮作用(Lynch，C.J.等人，Biochem.J.，1995，310，197和Faseb，J.，1996，10，481)并且已經(jīng)要求保護碳酸酐酶抑制劑在治療肥胖癥中的應用(US20020022245)。US20020022245教導了CAI作為一般類別的化合物在治療或預防肥胖癥中的應用。該化合物被稱作新生脂肪生成的抑制劑，并以托吡酯作為具體實例進行描述。盡管可能在肥胖癥和糖尿病之間存在因果聯(lián)系，并且肥胖癥的治療通過體重減輕可對糖尿病的癥狀具有改善性順帶(flow-on)效果，但是這種順帶效果只在治療幾周后被觀察到，并且只在發(fā)生顯著體重減輕后發(fā)生。然而注意到，從動物模型到變?yōu)楸还俜脚鷾视糜谏鲜械乃幬?，抗肥胖癥藥物具有有限的轉(zhuǎn)換，并且對于少數(shù)的處方用抗肥胖癥治療劑，存在與其使用有關的副作用和有限的臨床益處?？紤]到糖尿病和與胰島素抵抗有關的其它疾病和病況的現(xiàn)狀，以及它們的可能的結(jié)果，仍然需要用于治療和/或預防其中胰島素抵抗或血糖水平升高是致病因素或影響因素的病況的治療方案。7發(fā)明概述目前已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)某些具有CA抑制活性的化合物產(chǎn)生調(diào)節(jié)或調(diào)整血糖水平的效果。不限于理論，碳酸酐酶抑制劑(CAI)可改善或改進細胞諸如脂肪細胞和骨骼肌細胞內(nèi)的胰島素抵抗，有效地使細胞對胰島素的作用增敏，并從而能夠降低升高的血糖水平。這些化合物在其中牽涉胰島素抵抗的疾病以及有關病況和癥狀的治療或預防中通過直接控制糖尿病患者或前糖尿病患者的血糖水平而具有治療實用性。對CAI的細胞應答發(fā)生迅速并且不依賴于細胞脂肪含量的改變。另外已發(fā)現(xiàn)一些還作為髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥的CAI不提供相似的體內(nèi)益處。因此，本發(fā)明涉及作為碳酸酐酶抑制劑的磺酰胺類化合物或其電子等排體作為胰島素增敏劑在調(diào)節(jié)血糖水平(即葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定)以及治療或預防糖尿病和有關病況中的應用，條件是它們不同時是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥。另外，CAI不是托吡酯或唑尼沙胺。因此，本發(fā)明的一個方面提供了增加細胞葡萄糖攝取的方法，包括使細胞接觸碳酸酐酶抑制劑化合物，所述碳酸酐酶抑制劑化合物是磺酰胺(_S02NH2)化合物或其電子等排體或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；條件是該化合物不同時是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥，并且另外的條件是該化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。增加細胞例如脂肪細胞或肌肉細胞和肝細胞葡萄糖攝取的方法可以在體內(nèi)或體外進行。由本發(fā)明所涵蓋的化合物可有利地導致升高的血糖水平降低，并從而在治療胰島素抵抗和其中牽涉胰島素抵抗的疾病或病況中具有實用性。由本發(fā)明所涵蓋的化合物還在尚未顯示糖尿病血糖水平或前糖尿病血糖水平的患者中保持正常的空腹狀態(tài)血糖水平方面具有實用性，并由此可預防或延遲在例如由于家族史或生活方式因素而先傾向于糖尿病或前糖尿病病況的患者中的所述病況的發(fā)展。因此，本發(fā)明在另一個方面涉及在有需要的受試者中降低升高的血糖水平或保持正常的血糖水平的方法，包括對所述受試者給予碳酸酐酶抑制劑化合物，所述碳酸酐酶抑制劑化合物是磺酰胺(-SO2NH2)化合物或其電子等排體或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；條件是該化合物不同時是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥，并且另外的條件是該化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。本發(fā)明的又一個方面提供了在有需要的受試者中治療其中牽連胰島素抵抗的疾病或病況或其癥狀的方法，包括對所述受試者給予碳酸酐酶抑制劑化合物，所述碳酸酐酶抑制劑化合物是磺酰胺(-so2NH2)化合物或其電子等排體或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；條件是該化合物不同時是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥，并且另外的條件是該化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。在本發(fā)明的某些實施方案中，所述疾病或病況是II型糖尿病、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量受損、空腹葡萄糖受損或X綜合征。本發(fā)明的其它方面提供了碳酸酐酶抑制劑化合物，其是磺酰胺(_S02NH2)化合物或其電子等排體或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；在治療中的應用，特別是在調(diào)節(jié)葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、治療胰島素抵抗和/或治療其中牽連胰島素抵抗的疾病或病況或其一種或多種癥狀中的應用，條件是該化合物不同時是髓袢利尿藥或噻嗪類，并且另外的條件是該化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。本發(fā)明還提供了用于治療胰島素抵抗、降低升高的血液水平或保持正常的血液水平和/或治療其中牽連胰島素抵抗的疾病或病況或其一種或多種癥狀的藥劑和組合物，其包括碳酸酐酶抑制劑化合物，該碳酸酐酶抑制劑化合物是磺酰胺(_S02NH2)化合物或其電子等排體或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；條件是該化合物不同時是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥，并且另外的條件是該化合物不是托吡酯或唑尼沙胺以，及這種化合物在制備用于所述應用的藥物中的應用。要根據(jù)本發(fā)明被治療的受試者可根據(jù)對由本發(fā)明所涵蓋的CAI化合物進行治療的需要進行選擇，即，CAI化合物可被給藥用于增加葡萄糖攝取、治療胰島素抵抗、降低升高的血液水平和保持正常的血液水平和/或治療其中牽連胰島素抵抗的疾病或病況或其一種或多種癥狀。在本發(fā)明的某些實施方案中，CAI作為胰島素增敏劑在單一治療中被使用，即，CAI是被給予的基本上唯一的活性劑，以便實現(xiàn)所需的治療效果。在本發(fā)明的其它實施方案中，CAI作為胰島素增敏劑與一種或多種其它的抗糖尿病藥諸如胰島素促泌劑聯(lián)合使用。在本發(fā)明的其它實施方案中，CAI與二甲雙胍或其藥學可接受的鹽聯(lián)合使用。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，CAI是醋甲唑胺或其類似物或其藥學可接受的鹽。在該實施方案的其它實施例中，醋甲唑胺在與二甲雙胍或其藥學可接受的鹽聯(lián)合使用的方案中被給予。因此，在本發(fā)明的其它實施方案中，提供了包括二甲雙胍或其藥學可接受的鹽以及醋甲唑胺或醋甲唑胺類似物或其藥學可接受的鹽的組合。本發(fā)明的組合可作為兩種藥劑的單一組合物被給予或者可包括作為單獨組分的每種藥劑。當活性劑作為單獨組分被給予時，它們可按序或同時給予。發(fā)明詳述本說明書和權利要求書中通篇使用的單詞“包括”及其變體諸如“包含”，除非上下文有不同的要求，否則可被理解為包含了所述的整數(shù)或步驟或整數(shù)群，然而并不排除任何其它的整數(shù)或步驟或整數(shù)群。單數(shù)形式“一種”、“一個”和“所述”包括復數(shù)方面，除非上下文清楚地指示并非如此。由本發(fā)明所涵蓋的化合物是磺酰胺類化合物或其電子等排體，其具有碳酸酐酶抑制活性，即，能夠抑制哺乳動物中的至少一種碳酸酐酶，例如至少一種人碳酸酐酶，諸如在上文中被討論的那些同工型。所述化合物對許多CA亞型(同工型)具有抑制活性或者可能只抑制一種CA亞型或者有限的亞型組，即，對一種或多種亞型的選擇性或親合性優(yōu)先于對其它亞型的選擇性或親合性。在本發(fā)明的某些實施方案中，所述化合物對同工型V的選擇性或親合性高于對其它同工型的選擇性或親合性。然而應當注意，盡管由本文所涵蓋的化合物可根據(jù)具有碳酸酐酶抑制活性而方便地進行分類，但是這可能是或可能不是所述化合物實現(xiàn)所述治療效果所憑借的機制。術語“電子等排體”，諸如當在提及磺酰胺基時所使用的，是指具有發(fā)揮所需活性所要求的相同生理化學性質(zhì)的官能團，所述性質(zhì)可包括電負性、空間性、大小、親脂性，并且特別地與磺酰胺基(-so2nh2)鋅結(jié)合能力有關。與未被取代的-SO2NH2基類似，本文所涵蓋的電子等排體能夠結(jié)合于CA酶的Zn。磺酰胺的電子等排體的實例包括以下基團-S02NH0h、-so2nhsh、-so2nhcn、-so2nhnh2、-so2nh-1-咪唑基、-so2nhpo3h2、-so2nhso2nh2、-so2nhso2oh、-oso2nh2-oso2nhoh、-oso2nhpo3h2、-oso2nhso2nh2、-oso2nhso2oh,-nso2nh2，-nso2nhoh、-nso2nhpo3H2、-NS02NHS02NH2、-NS02NHS020H、=NS02NH2、-NHC0NH2、-0NHC0NH2和-0NHC0R，其中R是H或C^Q焼基。屬于CAI的化合物是本領域公知的，例如，參見Pastorekova等人，JournalofEnzymeInhibitionandMedicinalChemistry，19(3)，199-229，2004。用于測定化合物的碳酸酐酶抑制活性的方法，即化合物是否可被分在CAI類，是本領域已知的并且可有用地鑒定可適用于本發(fā)明的其它化合物。被認為是CAI所要求的示例性方法和活性水平描述于US20020022245和其中所引用的參考文獻中，其內(nèi)容作為參考并入本文，特別參見Supuran等人，EuropeanJournalofMedicinalChemistry，1998，33，577-594和Scozzafava等人，JournalofMedicinalChemistry,1999，4225，3690—3700)。若干已知的CAI描述于下表A中。表A已知的碳酸酐酶抑制劑化合物IC50(nM)參考文獻雙氯非那胺38Nishimori等人，JournalofMedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.唑尼沙胺35Teperini等人，Bioorganic&MedicinalChemistry(2007)舒必利40Nishimori等人，JournalofMedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.醋甲唑胺14Nishimori等人，JournalofMedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.2-氨基苯磺酰胺295Nishimori等人，JournalofMedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.呋塞米80Supuran入，EuropeanJournalofMedicinalChemistry(1997)3231110<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>可從中選擇具有CA抑制活性的磺酰胺類或電子等排體的化合物由下式(I)定義A-ff-X(I)其中X是S0NH2或其電子等排體；W是A和X之間的直接鍵或含1-5個碳原子的亞烷基鏈，其中CH2基可被0、S或NH置換；A是選自以下的基團烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其各自可任選被取代。本文使用的術語“烷基”單獨使用或在復合詞中使用時表示直鏈或支鏈的飽和的烴殘基，優(yōu)選(；_2(|烷基，例如，烷基或cv6烷基直鏈和支鏈烷基的一些實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，2_二甲基丙基、1，1-二甲基-丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1_二甲基丁基、2，2_二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2，-三甲基丙基、1，1，2_三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2_二甲基戊基、3，3_二甲基戊基、4，4_二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4_二甲基-戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基和癸基。當烷基一般地作為“丙基”、“丁基”等被提及時，可理解其在適當時可以是指任何的直鏈或支鏈的異構體。烷基可任選地被本文所定義的一個和多個任選取代基所取代。本文使用的術語“烯基”表示由包含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴殘基形成的基團，包括在上文中所定義的烯鍵式的單不飽合、二不飽合或多不飽合的烷基，優(yōu)選C2_2(1烯基(例如，c2_1(l烯基或C2_6烯基)。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1-4-戊二烯基、1，3_己二烯基和1，4_己二烯基。烯基可任選地被本文所定義的一個或多個任選取代基所取代或者最多一個、兩個或三個C原子獨立地被0、N或S置換。本文使用的術語“炔基”表示由包含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的烴殘基形成的基團，包括在上文中所定義的炔鍵式的單不飽合、二不飽合或多不飽合的烷基。除非指定了碳原子數(shù)，否則該術語優(yōu)選是指C2_2(l炔基(例如，c2_1(l炔基或c2_6炔基)。其實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基異構體和戊炔基異構體。炔基可任選地被本文所定義的一個或多個任選取代基所取代或者最多一個、兩個或三個C原子獨立地被0、N或S置換。術語“芳基”(或“碳芳基”)或在復合詞諸如“芳烷基”中使用的縮寫形式“芳”表示包含芳族殘基的單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)(包括共軛和稠合的)烴環(huán)系統(tǒng)中的任一種。芳基的實例包括苯基、聯(lián)苯基、三聯(lián)苯基、四聯(lián)苯基、萘基、四氫萘基(萘滿基)、蒽基、二氫蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基、異氮茚基、二氫茚基、奧基和;i基。芳基的具體實例包括苯基和萘基。芳基可任選地被本文所定義的一個或多個任選取代基所取代。術語“碳環(huán)基”包括非芳族的單環(huán)、二環(huán)和多環(huán)(包括稠合、橋接或共軛的)烴殘基中的任一種，例如，C■碳環(huán)基(諸如c3_1(l碳環(huán)基或c3_8碳環(huán)基)。所述環(huán)可以是飽和的，例如環(huán)烷基，或者可具有一個或多個雙鍵(環(huán)烯基)和/或一個或多個三鍵(環(huán)炔基)。碳環(huán)基的實例包括單環(huán)的5-6元環(huán)系統(tǒng)或二環(huán)的9-10元環(huán)系統(tǒng)。適當?shù)膶嵗ōh(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)辛四烯基和十氫萘基。碳環(huán)基可任選地被本文所定義的一個或多個任選取代基所取代。單碳環(huán)基可被橋接基團所取代以形成二環(huán)的橋接基團。術語“雜環(huán)基”當單獨使用或在復合詞中使用時包括單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)(包括稠合、橋接或共軛的)烴殘基中的任一種，諸如C3_2(l雜環(huán)基(例如，c3_10雜環(huán)基或c2_8雜環(huán)基)，其中一個或多個碳原子獨立地被雜原子所置換從而提供包含非芳族的含雜原子的環(huán)的基團。適當?shù)碾s原子包括0、N、S、P和Se，特別是0、N和S。當兩個或更多個碳原子被置換時，可通過兩個或更多個相同的雜原子或不同的雜原子進行置換。雜環(huán)基可為飽和的或部分不飽和的，例如，具有一個或多個雙鍵。特別優(yōu)選的雜環(huán)基是單環(huán)的5-6元雜環(huán)基和二環(huán)的9-10元雜環(huán)基。雜環(huán)基的適當實例可包括吖啶基、氧雜環(huán)丙基、硫雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、2H-吡咯基、吡咯烷基、1-、2_或3-吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫吲哚基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、硫代嗎啉基、二氧雜環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基(四亞甲基硫醚)、吡唑啉基、二氧雜環(huán)戊烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氫吡喃基、噁嗪基、噻嗪基、硫代嗎啉基、氧硫雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)己基、三噁烷基、噻二嗪基、二噻嗪基、三硫雜環(huán)己基、噻二唑啉基、氮雜卓基、氧雜卓基、硫雜卓基、茚基、二氫茚基、3H-吲哚基、異二氫氮茚基、4H-喹嗪基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并噁嗪基(2H-1，3，2H-1，4_，1H-2，3_，4H-3，1_，4H-1，4)吡喃基和二氫吡喃基。雜環(huán)基可任選地被本文所定義的一個或多個任選取代基所取代。術語“雜芳基”包括單環(huán)、二環(huán)、多環(huán)(包括稠合或共軛的)烴殘基中的任一種，其中一個或多個碳原子獨立地被雜原子所置換從而提供包含至少一個芳族的含雜原子環(huán)的殘基。示例性的雜芳基具有3-20個環(huán)原子，例如，3-10個環(huán)原子。特別優(yōu)選的雜芳基是5-6元的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)和9-10元的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)，適當?shù)碾s原子包括0、N、S、P和Se，特別是0、N*S。當兩個或更多個碳原子被置換時，可通過兩個或更多個相同的雜原子或不同的雜原子進行置換。雜芳基的適當實例包括吡啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異氮茚基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基(quinozaliny1)、喹唑啉基、喹啉基、噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基、噁三唑基、三嗪基、四唑基和呋咱基。雜芳基可任選地被本文所定義的一個或多個任選取代基所取代。在本說明書中“任選被取代”是指基團可為未被取代的或者被選自以下的一個、兩個、三個或更多個有機基團和無機基團進一步取代或稠合(從而形成稠合的二環(huán)或多環(huán)基團)烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、酰基、芳烷基、烷基芳基、烷基雜環(huán)基、烷基雜芳基、烷基碳環(huán)基、商代、商代烷基、商代烯基、商代炔基、商代芳基、商代碳環(huán)基、鹵代雜環(huán)基、商代雜芳基、商代酰基、商代芳烷基、羥基、羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、羥基碳環(huán)基、羥基芳基、羥基雜環(huán)基、羥基雜芳基、羥基酰基、羥基芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烷氧基碳環(huán)基、烷氧基芳基、烷氧基雜環(huán)基、烷氧基雜芳基、烷氧基酰基、烷氧基芳烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、碳環(huán)基氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、雜環(huán)基氧基、酰基氧基、商代烷氧基、商代烯基氧基、商代炔基氧基、商代芳基氧基、鹵代碳環(huán)基氧基、商代芳烷基氧基、商代雜芳基氧基、商代雜環(huán)基氧基、商代?；趸⑾趸?、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基雜環(huán)基、硝基雜芳基、硝基碳環(huán)基、硝基?；?、硝基芳烷基、氨基(NH2)、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、?；被⒍；被㈦s環(huán)基氨基、雜芳基氨基、羧基、羧基酯、酰胺基、烷基磺?；趸⒎蓟鶃喕酋；趸?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、硫基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、碳環(huán)基硫基、雜環(huán)基硫基、雜芳基硫基、酰基硫基、亞砜、磺?；⒒酋０坊?、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、氨基碳環(huán)基、氨基芳基、氨基雜環(huán)基、氨基雜芳基、氨基酰基、氨基芳烷基、硫烷基、硫烯基、硫炔基、硫碳環(huán)基、硫芳基、硫雜環(huán)基、硫雜芳基、硫?；⒘蚍纪榛?、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基碳環(huán)基、羧基芳基、羧基雜環(huán)基、羧基雜芳基、羧基酰基、羧基芳烷基、羧基酯烷基、羧基酯烯基、羧基酯炔基、羧基酯碳環(huán)基、羧基酯芳基、羧基酯雜環(huán)基、羧基酯雜芳基、羧基酯?；?、羧基酯芳烷基、酰胺基烷基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、酰胺基碳環(huán)基、酰胺基芳基、酰胺基雜環(huán)基、酰胺基雜芳基、酰胺基?；?、酰胺基芳烷基、甲?；榛?、甲?；┗⒓柞；不⒓柞；辑h(huán)基、甲?；蓟?、甲?；s環(huán)基、甲?；s芳基、甲?；；?、甲?；纪榛Ⅴ；榛?、?；┗?、?；不?、?；辑h(huán)基、?；蓟?、酰基雜環(huán)基、酰基雜芳基、?；；Ⅴ；纪榛嗧客榛?、亞砜烯基、亞砜炔基、亞砜碳環(huán)基、亞砜芳基、亞砜雜環(huán)基、亞砜雜芳基、亞砜?；嗧糠纪榛?、磺?；榛?、磺?；┗?、磺?；不?、磺酰基碳環(huán)基、磺?；蓟?、磺?；s環(huán)基、磺酰基雜芳基、磺?；；?、磺酰基芳烷基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基烯基、磺酰胺基炔基、磺酰胺基碳環(huán)基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基雜環(huán)基、磺酰胺基雜芳基、磺酰胺基?；⒒酋０坊纪榛?、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基碳環(huán)基、硝基芳基、硝基雜環(huán)基、硝基雜芳基、硝基?；⑾趸纪榛?、氰基、硫酸酯、磺酸酯、膦酸酯和磷酸酯基團。任選的取代基還包括=0、=S、=CHR和=NR,即，其中鏈或環(huán)中的CH2基團被羰基(C=0)(氧代)、或硫代羰基(C=S)(硫代)或C=CHR或C=NR基團置換(其中R是氫、烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C(0)H、C(0)烷基、C(0)苯基、C(0)NH2、C(0)NHC^e烷基、C(0)NH苯基、C(0)(CH2)n苯基和C(0)NH(CH2)n苯基(其中n是1_6并且苯基可任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代烷基、鹵代、羥基、羥基Cm烷基、CM烷氧基、CM烷氧基(V6烷基、(V6烷氧基(V6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代(V6烷氧基、氰基、硝基、0C(0)(V6烷基、NH2、NHCh烷基、NHC(0)(V6烷基和N(V6烷基CM烷基))，或者其中兩個相鄰的或非相鄰的碳原子(例如，1，2-或1，3)被每一個-0-(CH2)s-0"或-NRX-(CH2)s-NRx-基團中的一個末端所取代，其中s是1或2并且每個Rx獨立地是H或(V6烷基，和其中兩個相鄰或非相鄰的獨立地選自C和N的原子被每一個亞烷基或C2_5亞烯基中的一個末端所取代(從而形成橋接基團)。示例性的任選的取代基包括選自以下的那些燒基(例如，烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基)、環(huán)烷基(例如，C3_6環(huán)烷基，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、羥基烷基(例如，羥基(V6烷基，諸如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基)、烷氧基烷基(例如，(^烷氧基Cm烷基，諸如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基)、烷氧基(例如，C^e烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、烷氧基烷氧基(例如，Cm烷氧基(V6烷氧基，諸如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基)、環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基)、鹵代、鹵代烷基(例如，鹵代cv6烷基，諸如氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基)、鹵代烷氧基(例如，鹵代(V6烷氧基)、羥基、硫醇(-SH)、磺?；?、磺酰胺基、苯基(其自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代烷基、鹵代、羥基、羥基Cm烷基、Cm烷氧基、(V6烷氧基Cm烷基、(V6烷氧基Cm烷氧基、鹵代Cm烷基、鹵代(V6烷氧基、氰基、硝基、OC^OKh烷基、NHyNHCn烷基、NHC(0)(V6烷基和N(V6烷基(V6烷基)、芐基(其中芐基自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代烷基、鹵代、羥基、羥基Cm烷基、(V6烷氧基、Cm烷氧基Cm烷基、(V6烷氧基Cm烷氧基、鹵代Cm烷基、鹵代(V6烷氧基、氰基、硝基、OC^OKh烷基、NHyNHCn烷基、NHC(0)(V6烷基和N(V6烷基(V6烷基)、苯氧基(其中苯基自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代烷基、鹵代、羥基、羥基Cm烷基、(V6烷氧基、Cm烷氧基Cm烷基、(V6烷氧基Cm烷氧基、鹵代Cm烷基、鹵代(V6烷氧基、氰基、硝基、OCWC^烷基、NH2、NHC^e烷基、NHC(0)(V6烷基和N(V6烷基Cm烷基)、芐氧基(其中芐基自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代烷基、鹵代、羥基、羥基Cm烷基、Cm烷氧基、Cm烷氧基Cm烷基、(V6烷氧基(V6烷氧基、鹵代烷基、鹵代(V6烷氧基、氰基、硝基、0C(0)Cm烷基、NH2、NH(V6烷基、NHC^OKh烷基和NCh烷基(V6烷基)、NH2、烷基氨基(例如，-NHC^e烷基，諸如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等)、二烷基氨基(例如，-MKCh烷基)2，諸如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基)、?；被?例如，-NHC^OKh烷基，諸如-nhc(O)CH3)、二?；被⒈交被?即，-NH苯基，其中苯基自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代而_6烷基、鹵代、羥基、羥基cv6烷基、羥基Cm烷氧基Cm烷氧基、(V6烷氧基Cm烷基、Cm烷氧基(V6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代(V6烷氧基、氰基、硝基、OC^Ch烷基、NHpNHCn烷基、NHC(0)CV6烷基和NCp6烷基Ch6烷基)、硝基、氰基、甲?；?C(O)-烷基(例如，-C(0)C1^6烷基，諸如乙酰基)、O-C(O)-烷基(例如，-OC(O)CV6烷基，諸如乙?；趸?、苯甲?；?其中芐基自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代=Ch6烷基、鹵代、羥基、羥基Ch6烷基、Ch6烷氧基、(V6烷氧基Ch6烷基、CV6烷氧基Ch6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代Ch6烷氧基、氰基、硝基、OC(0)C1^6烷基、NH2、NHCh6烷基、NHC(0)C1^6烷基和NCV6烷基C^6烷基)、苯甲酰基氧基(其中芐基自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代=Ch6烷基、鹵代、羥基、羥基CV6烷基、(V6烷氧基、Ch6烷氧基Ch6烷基、CV6烷氧基Ch6烷氧基、鹵代Ch6烷基、鹵代CV6烷氧基、氰基、硝基、OC(0)CV6烷基、NH2、NHCh6烷基、NHC(0)C1^6烷基和NCh烷基烷基)、CO2H,CO2烷基(例如，CO2CV6烷基諸如甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯)、CO2苯基(其中苯基自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代=Ch6烷基、鹵代、羥基、羥基Ch6烷基、Ch6烷氧基、(V6烷氧基Ch6烷基、Ch6烷氧基Ch6烷氧基、鹵代CV6烷基、鹵代Ch6烷氧基、氰基、硝基、OC(0)CV6烷基、NH2、NHCh6烷基、NHC(0)C1^6烷基和NCV6烷基C^6烷基)、CO2芐基(其中芐基自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代=Ch6烷基、鹵代、羥基、羥基Ch6烷基、CV6烷氧基、(V6烷氧基C^6烷基、(V6烷氧基Cp6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、氰基、硝基、OC(0)C1^6烷基、NH2、NHCh6烷基、NHC(0)C1^6烷基和NC^6烷基C^6烷基)、CONH2、C(0)NH苯基(其中苯基自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代而_6烷基、鹵代、羥基、羥基Cp6烷基、CV6烷氧基、C1^6烷氧基CV6烷基、C1^6烷氧基CV6烷氧基、鹵代CV6烷基、鹵代CV6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)CV6烷基、NH2、NHCV6烷基、NHC(O)C1^6烷基和NC^6烷基C1^烷基)、C(O)NH芐基(其中芐基自身可被例如一個或多個以下基團進一步取代而_6烷基、鹵代、羥基、羥基Cp6烷基、CV6烷氧基、CV6烷氧基Ch6烷基、CV6烷氧基CV6烷氧基、鹵代CV6烷基、鹵代Cp6烷氧基、氰基、硝基、OC(0)CV6烷基、NH2、NHCh6烷基、NHC(0)C1^6烷基和NCV6烷基Cp6烷基)、C(0)NH烷基(例如，C(0)NHCV6烷基，諸如甲基酰胺、乙基酰胺、丙基酰胺、丁基酰胺)、C(O)N二烷基(例如，C(O)N((V6烷基)2)、氨基烷基(例如，HNCh烷基_、C1^6烷基HN-Cp6烷基_和(Cu烷基)2Ν-(^_6烷基-)、硫烷基(例如，HSCV6烷基_)、羧基烷基(例如，HO2CCh烷基_)、羧基酯烷基(例如，CV6烷基O2CCH烷基_)、酰胺基烷基(例如，H2N(O)CC1^6烷基_、Η((ν6烷基)N(O)CCh烷基_)、甲酰基烷基(例如，OHCCH烷基_)、?；榛?例如，CV6烷基(0)CC1^6烷基-)、硝基烷基(例如，O2NCV6烷基_)、氧代(=0)、硫代(=S)、=CHR、亞氨基(=NR)、兩個相鄰的或非相鄰的碳原子(例如，1，2或1，3)被每一個-O-(CH2)s-O-或-NR'-(CH2)s-NR'-基團中的一個末端取代，其中s是1或2并且每個R'獨立地是H或C1-I烷基，和兩個相鄰的或非相鄰的獨立地選自C和N的原子被C2_5亞烷基或C2_5亞烯基取代。以“[基團]氧基”書寫的術語是指當由氧進行連接時的具體基團，例如，術語“烷氧基”“烯氧基”、“炔氧基”和“芳基氧基”以及“?；趸狈謩e表示當由氧原子進行連接時的在上文中所定義的烷基、烯基、炔基、芳基和?；?。以“[基團]硫基”書寫的術語是指當由硫進行連接時的具體基團，例如，術語“烷基硫基”、“烯基硫基”、“炔基硫基”和“芳基硫基”分別表示當由硫原子進行連接時的在上文中所定義的烷基、烯基、炔基、芳基。同樣地，以“[基團A]基團B”書寫的術語意在是指當由二價形式的基團B進行連接時的基團A，例如，“羥基烷基”是當由亞烷基進行連接時的羥基，和“芳基烷基”是當由亞烷基進行連接時的芳基。術語“鹵素”(“鹵代”)表示氟、氯、溴或碘(氟代、氯代、溴代或碘代)。術語“?；眴为毷褂没蛟趶秃显~中使用時表示包含C=0部分的部分(并且不是羧酸、酯或酰胺)。優(yōu)選的?；–(O)-R,其中R是氫或烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基殘基。酰基的實例包括甲?；?；直鏈或支鏈的烷酰基(例如，C1,烷?；?，諸如，乙?；⒈；?、丁?；?、2-甲基丙?；?、戊?；?、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚?；?、辛酰基、壬?；?、癸?；?、十一烷?；?、十二烷酰基、十三烷?；?、十四烷?；?、十五烷酰基、十六烷?；?、十七烷?；⑹送轷；?、十九烷?；投轷；?；環(huán)烷基羰基諸如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基和環(huán)己基羰基；芳?；T如苯甲?；⒓妆郊柞；洼良柞；?；芳烷?；T如苯基烷?；?例如，苯基乙酰基)。R殘基可如本文所述那樣被任選地取代。術語“亞砜”單獨使用或在復合詞中使用時是指基團-S(O)R,其中R選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基和芳烷基。R的實例包括氫、C1J烷基、苯基和芐基。術語“磺?；眴为毷褂没蛟趶秃显~中使用時是指基團S(O)2-R,其中R選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、?；头纪榛的實例包括氫、CV2tl烷基、苯基禾口節(jié)基。術語“磺酰胺”或“氨磺?；被颉盎酋０坊眴为毷褂没蛟趶秃显~中使用時是指基團-S(O)2NRR,其中每個R獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、酰基和芳烷基。R的實例包括氫、C1,烷基、苯基和芐基。在一個實施方案中，至少一個R是氫。在另一個形式中，兩個R都是氫。術語“硫酸酯”基是指基團-OS(O)2OR,其中每個R獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、酰基和芳烷基。R的實例包括氫、C1^20烷基、苯基和芐基。術語“磺酸酯，，基是指基團-SO3R,其中每個R獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、?；头纪榛?。R的實例包括氫、C1^20烷基、苯基和芐基。術語“硫基”意在包括式“-SR”所示基團，其中R可為氫(硫醇)、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基和酰基。R的實例包括氫、C1,烷基、苯基和芐基。本文使用的術語“氨基”在本領域中可作廣義理解并且包括式-NRaRb所示基團，其中Ra和Rb可獨立地選自氫、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、酰基和酰胺基，其各自可任選被取代。Ra和Rb與其所連接的氮一起還可形成單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，例如，3-10元環(huán)，特別是5-6元系統(tǒng)和9-10元系統(tǒng)?！鞍被钡膶嵗?NH2、-NH烷基(例如，-NHC1J烷基)、-NH烷氧基烷基、-NH芳基(例如，-NH苯基)、-NH芳烷基(例如，-NH芐基)、-NH?；?例如，-NHC(0)C1^20烷基、-NHC(0)苯基)、-NH酰胺基(例如，NHC(O)NHC1^6烷基、NHC(O)NH苯基)、-N二烷基(其中每個烷基，例如C1’可相同或不同)和5或6元環(huán)，任選地包含一個或多個相同或不同的雜原子(例如，0、N和S)。以“[基團]氨基”書寫的基團意在反映Ra和Rb基團的性質(zhì)。例如，“烷基氨基”是指其中Ra或Rb之一是烷基的_NRaRb?！岸榛被笔侵钙渲蠷a或Rb各自(獨立地)是烷基的_NRaRb。本文使用的術語“酰胺基”在本領域中可作廣義理解并且包括式C(O)NRaRb所示基團，其中Ra和Rb的定義如上所述。酰胺基的實例包括C(0)NH2X(O)NH烷基(例如，C1J烷基)、C(0)NH芳基(例如，C(0)NH苯基)、C(0)NH芳烷基(例如，C(0)NH芐基)、C(0)NH?；?例如，C(O)NHC(O)C1J烷基、C(O)NHC(O)苯基)、C(0)N烷基烷基(其中每個烷基，例如CV2tl,可相同或不同)和5或6元環(huán)，任選地包含一個或多個相同或不同的雜原子(例如，0、N禾口S)ο本文使用的術語“羧基酯”在本領域中可作廣義理解并且包括式-CO2R所示基團，其中R可選自包括以下的基團烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基、芳烯基、雜芳基烯基、碳環(huán)基烯基、雜環(huán)基烯基、芳炔基、雜芳基炔基、碳環(huán)基炔基、雜環(huán)基炔基和?；?，其各自可任選被取代。羧基酯的一些實例包括--CO2CV20烷基、-CO2芳基(例如，-CO2苯基),-CO2芳基CV20烷基(例如，-CO2芐基)。術語“膦酸酯”是指基團-P(O)(OR)2，其中R獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、?；头纪榛?。R的實例包括氫、C1^20烷基、苯基和芐基。術語“磷酸酯”是指基團-OP(O)(OR)2，其中R獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、?；头纪榛?。R的實例包括氫、C1^20烷基、苯基和芐基。在式(I)的一些實例中，A是單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)基或雜芳基，其可任選如本文所定義那樣被取代。已進一步令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，某些既是CA抑制劑又是“髓袢”或“噻嗪類”利尿藥的磺酰胺類化合物在體內(nèi)模型中不顯示所需活性。這些化合物不在本發(fā)明的考慮范圍之內(nèi)。之所以被稱為髓袢利尿藥是因為它們作用于腎的髓袢升支中的Na+K+(CD2同向轉(zhuǎn)運蛋白(symporter)，用于抑制鈉和氯離子的再吸收。髓袢利尿藥還引起靜脈和腎血管的血管舒張，機械性引起血壓下降。因此它們主要被用于治療通常由充血性心力衰竭或腎機能不全所致的高血壓和浮腫。本領域技術人員可識別和理解哪種化合物還同時是髓袢利尿藥。不在本發(fā)明的考慮范圍之內(nèi)的髓袢利尿藥的實例包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼、阿佐寒米和吡咯他尼。已知是髓袢利尿藥的一些化合物可由下式進行概括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1是離子部分或電子等排體，諸如羧酸酯、四唑基、磺酸酯或磷酸酯；R2是疏水性部分諸如鹵代、烷基、苯基、烷氧基或苯氧基；R3和R4之一是氫并且另一個是NR5R6，其中R5和R6各自獨立地選自氫、C2_8烷基、苯基、芐基，或與其所連接的氮一起形成飽和或不飽和的5-7元環(huán)。噻嗪類利尿藥是一類作用于“噻嗪受體”的化合物，該受體被認為是鈉_氯離子的同向轉(zhuǎn)運蛋白。這些化合物通過阻斷對噻嗪類敏感的Na+Cr轉(zhuǎn)運蛋白而抑制Na+Cr的再吸收。該術語是指包含噻嗪環(huán)系統(tǒng)的原始的噻嗪類利尿藥的化學結(jié)構，但是該術語目前也涵蓋了不包含噻嗪部分但具有相似作用的化合物。因為它們的血管擴張劑性質(zhì)而通常用于治療高血壓。本領域技術人員可理解和識別哪種化合物也是噻嗪類利尿藥。不在本發(fā)明的考慮范圍之內(nèi)的噻嗪類利尿藥的實例包括阿爾噻嗪、貝美噻嗪、芐基氫氯噻嗪、芐噻嗪、布噻嗪、環(huán)噻嗪、甲氯噻嗪、對氟噻嗪、泊利噻嗪、四氯噻嗪、三氯噻嗪、氯米非那胺、吲達帕胺、氯噻酮、氯非那胺、氯索隆、芬喹唑、美夫西特、曲帕胺、氯舒隆、氯帕胺、舒必利、希帕胺、氯噻酮、環(huán)戊噻嗪、芐氟噻嗪、美替克侖、喹乙宗、氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、美托拉宗、環(huán)戊噻嗪、氟甲噻嗪和氫氟噻嗪。若干已知的噻嗪類利尿藥包含SO2NH2部分，該部分進一步包含如下所述的殘基之<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中*是與磺酰胺基的連結(jié)點，并且對于(b)，其中X都是C或都是N。因為噻嗪類利尿藥和髓袢利尿藥二者分別通過抑制鈉-氯離子轉(zhuǎn)運蛋白或鈉-鉀_二氯離子轉(zhuǎn)運蛋白從而都抑制了氯化鈉的再吸收，而純的碳酸酐酶抑制劑抑制碳酸氫鈉而非氯化鈉的再吸收，因此有可能通過所述碳酸酐酶抑制劑對氯離子排泄的效果來確定被選擇的碳酸酐酶抑制劑的“噻嗪類利尿藥”或“髓袢利尿藥”的行為。這可通過采用公知的用于測定生物流體中的氯離子的方法(HPLC:Tsikas，D.等人，Chromatographia199233317；Ionsensitiveelectrode:ffarwick,W.J.等人，ClinicalChemistry1978242050)，與未經(jīng)處理的動物相比，對用所述碳酸酐酶抑制劑處理的動物的尿進行分析，從而確定是否存在氯離子排泄的顯著增加?？蛇m用于本發(fā)明的CAI化合物的實例是已知的并且在文獻中被廣泛描述，諸如Pastorekova等人’JournalofEnzymeInhibitionandMedicinalChemistry,2004,19(3)，199-229，US2554816，US5010204，US2783241，US3157572，GB795174，US2835702，US5378703，US5153192，US5240923，US5679670和US5585377。在其它的方面，本發(fā)明提供了確定化合物在本文所涵蓋的治療應用中是否適用的方法。因此，本發(fā)明還提供了選擇供本發(fā)明使用的化合物的方法，包括以下步驟(i)選擇磺酰胺類化合物或其電子等排體，任選地選自由式(I)所定義的組中；(ii)確定其CA抑制活性；(iii)確定其是否是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥，其中是CAI但不是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥的磺酰胺類化合物或其電子等排體可適用于本發(fā)明。CA抑制活性的確定以及化合物是否是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥的確定可基于本領域已知的常識進行，或者通過適當方法例如本文所述的方法進行。由本發(fā)明實施方案所涵蓋的一類CAI化合物是其中磺酰胺基(或其電子等排體)被取代到包含芳環(huán)的核上的化合物，例如其中A是芳基或雜芳基的式(I)的化合物。在其它的實施例中，A是二環(huán)基團，諸如9-10元的二環(huán)的芳基、雜環(huán)基或雜芳基。在其它的實施例中，A是單環(huán)的5-6元的雜芳基或雜環(huán)基。適當?shù)腁的一些實例包括苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基1，3，5_三嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑啉基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、萘基，二氫茚基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、香豆素、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、均-三唑并[4，3-a]吡啶基、茶堿基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、咪唑并[2，l-b]噻吩基、1，3，4-噻二唑并[3，2-a]嘧啶基、1，3，4-噻二唑并[3,2-a]三嗪基、噻吩并[2，3_b]噻喃基、噻吩并[3，2_b]噻喃基、噻吩并[2，3-b]吡喃基、噻吩并哌啶基、二氧雜環(huán)己基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]噻嗪基、1，3，4-噻二唑并[2，3-c][l，2，4]噻二唑基、咪唑并[2，l-b]-l，3，4-噻二唑基、苯并咪唑并[1，2-c][1，2，3]噻二唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其各自可進一步如本文所述那樣被任選取代。在其它的實施方案中，A是選自以下的任選被取代的5元雜環(huán)基或雜芳基<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>其中在環(huán)的右側(cè)的波形線表示與W-X的連接(在其的另外的實施方案中，W是A和X之間的直接鍵)并且在分子的左側(cè)的波形線表示另外進行取代的一個示例性位置(盡管其它位置可能代替該所示位置或與該所示位置一起存在)。在其它的實施方案中，A是直鏈或支鏈的C2_2(1烷基或C2_2(1環(huán)烷基或3-20元雜環(huán)基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基可為單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)(例如三環(huán))。A基團可有利地如本文所述的那樣被任選取代基、特別被鹵代(例如，F(xiàn))、羥基和甲氧基取代一次或多次。在本發(fā)明的一些實施方案中，W是直接鍵。在其它的實施方案中，W是含1、2或3個碳原子的亞烷基鏈。在另外的實施方案中，W是含1、2、3、4或5個鏈原子的亞烷基鏈，其中鏈原子之一是0、S或N(H)，條件是0、S或N原子不直接連接于X以致形成-0-0-、-S-0-、_(H)N-0-、0-S-、S-0-、(Η)Ν-Ο-,-Ο-Ν-或S-N-基團(其中所示的右側(cè)原子是磺酰胺基或電子等排體基團的原子)。在本發(fā)明的一些實施方案中，X選自下組中-S0NH2、-S02NH0H、-SO2NHSH,-SO2NHCN、-SO2NHNH2,-SO2NH-I-咪唑基、-SO2NHPO3H2、-SO2NHSO2NH2,-SO2NHSO2OH,-0S02NH2-0S02NH0H、-OSO2NHPO3H2、-0S02NHS02NH2、-0S02NHS020H,-NSO2NH2、-NSO2NHOH,-NSO2NHPO3H2、-NS02NHS02NH2、-NS02NHS020H和=NSO2NH2。在其它的實施例中，由本文所涵蓋的化合物可包含上面描述的實施方案中之一、之二或之三。由本發(fā)明所涵蓋的不是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥的磺酰胺CAI的一些非限制性實例包括乙酰唑胺、醋甲唑胺、雙氯非那胺、布他唑胺、苯唑拉胺和依索唑胺?？蛇m用于本發(fā)明的CAI的一些其它的實例包括式(II)的那些，其中ZZ=表示所定義的單鍵或雙鍵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>X是SONH2或其電子等排體；W是A和X之間的直接鍵或含1-5個碳原子的亞烷基鏈，其中CH2基可任選被0、S或NH置換；A1選自S或0;------A2是-CH.=C、=N或-NA3是C或N;R1當zz=A2是-N時，R1選自氫、烷基、芳基烷基和芳基；或者當------A2是-CH或=C時，R1選自氫、烷基、碳環(huán)基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、商代、碳環(huán)基烷基、羥基烷基、烷氧基烷氧基、商代烷基、商代烷氧基和氨某烷某，或者當------A2是=N時，R1不存在；R2當A3是C時，R2選自氫、烷基、碳環(huán)基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、商代、碳環(huán)基烷基、羥基烷基、烷氧基烷氧基、商代烷基、商代烷氧基和氨基烷基，或者當A3是N時，R2不存在；Y1------詵自首梓鋪、C=、N=、CH-和N-，條件是當二^rA2是=C或=N時，_Y1------不是c=BtN=；Y2選自NH或CH2;R3選自氫、烷基、碳環(huán)基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、鹵代、碳環(huán)基烷基、羥基烷基、烷氧基烷氧基、商代烷基、商代烷氧基和氨基烷基；或者當Y1二^:是直接鍵時，R3不存在；和R4選自氫、烷基、芳基烷基和芳基。(II)的雜環(huán)基環(huán)可為芳族或非芳族的。在一些實施方案中，A1是0。在其它的實施方案中，A1是S。亦一勝實施方案中，------A2是-CHn在其它的實施方案中，=^是=(。在另外的實施方案中，Z=A2是-N。還在另外的實施方案中，=A2是=N。在一些實施方案中，A3是C。在其它的實施方案中，A3是N。在其的另外的實施方案中，“烷基”或“烷”是CV6烷基，“碳環(huán)基”是C3_6碳環(huán)基并且“芳基”是苯基或任選被取代的苯基。還在另外的實施方案中，A3是N、------A2是-N和Y1------是N=。適用于本發(fā)明的CAI的其它實例包括醋甲唑胺及其類似物。醋甲唑胺和醋甲唑胺類似物CAI包括式(III)的噻二唑啉基化合物及其電子等排體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R1選自氫、Cp6烷基、C(O)Cp6烷基和(CH2)n苯基，其中η是1、2、3、4、5或6并且苯基可任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代CV6烷基、商代、羥基、羥基Ch6烷基、C1^6烷氧基、(V6烷氧基Cp6烷基、CV6烷氧基Cp6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代CV6烷氧基、氰基、硝基、OC(0)C1^6烷基、NH2、NHCV6烷基、NHC(0)C1^6烷基和NCV6烷基C^6烷基；和R5選自氫、Cp6烷基、C(O)Cp6烷基和(CH2)n苯基，其中η是1、2、3、4、5或6并且苯基可任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代CV6烷基、商代、羥基、羥基Ch6烷基、C1^6烷氧基、(V6烷氧基Cp6烷基、CV6烷氧基Cp6烷氧基、鹵代(V6烷基、鹵代CV6烷氧基、氰基、硝基、OC(0)C1^6烷基、NH2、NHCV6烷基、NHC(0)C1^6烷基和NCV6烷基C^6烷基。在其它的實施方案中，R1是CV6烷基或(CH2)n苯基并且R5是氫、CV6烷基或(CH2)η苯基。式(III)的一些具體的非限制性的實例包括5-甲?；鶃啺被?4-甲基-Δ2-1，3，4_噻二唑啉_2_磺酰胺，5-乙?；鶃啺被?4-甲基-Δ2-1，3，4_噻二唑啉_2_磺酰胺(醋甲唑胺)，5-乙?；鶃啺被?4-乙基-Δ2-1，3，4_噻二唑啉_2_磺酰胺，5-乙?；鶃啺被?4-丁基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，5-乙?；鶃啺被?4-芐基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，5-乙?；鶃啺被?4-Ρ-硝基芐基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉_2_磺酰胺，5-丙?；鶃啺被?4-甲基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，5-丙?；鶃啺被?4-乙基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，5-丙?；鶃啺被?4-丁基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉_2_磺酰胺，5-丁?；鶃啺被?4-甲基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，和5-丁酰基亞氨基-4-芐基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉_2_磺酰胺。CAI化合物可得自市售來源或者可通過專利文獻中的方法以及本領域公知的方法制得。例如包括乙酰唑胺和有關化合物在內(nèi)的各種雜環(huán)基磺酰胺類的制備如US2554816和US5010204所述。包括醋甲唑胺和其它的5-?；鶃啺被?4-取代的-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺類在內(nèi)的各種噻唑類、1,3,4-噻二唑類和1，3，4-噻二唑啉類的制備描述于ΕΡ96003,RecueildesTravauxChimiquesdesPays-BasetdeIaBelgique(1943),62,207-09，US2，978，457，US2，994，701，AngewandteChemie,(1966)，78(18-19)，850-5，WO2002012211，WO9529904，US2783241和US3157572。各種雜環(huán)基磺酰胺類諸如乙氧唑磺胺(ethoxolamide)和類似物的制備描述于GB795174。式(I)-(III)的某些化合物還以互變異構形式存在(例如，酮-烯醇互變異構體)。所有這些形式也被本文所涵蓋。由本發(fā)明所涵蓋的化合物和組合物可作為唯一的胰島素增敏劑例如抗糖尿病治療劑被給予，或者作為與胰島素(人的、牛的、豬的或合成的)和/或一種或多種其它的抗糖尿病治療劑或抗高血糖治療劑聯(lián)合使用的組合形式被給予，并且可由主治醫(yī)師確定的適當?shù)膭┝拷o藥和治療方案被同時(分別地或以組合/組合物形式)或按序被給予。適當?shù)钠渌巹┛砂ㄒ葝u素增敏劑、胰島素促泌劑、葡萄糖再吸收/攝取抑制劑以及在US2005/0037981中、特別是其中的表2中所鑒定的類別和化合物，該文獻全文作為參考并入本文。與本發(fā)明組合使用的藥劑的一些實例包括雙胍類、磺酰脲類、格列奈類、胰島素和胰島素類似物以及噻唑烷二酮類。示例性的所涵蓋的這些藥劑包括但不限于噻唑烷二酮類(包括羅格列酮和吡格列酮)、二甲雙胍、胰島素、磺酰脲類(包括格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、格列奈類(包括瑞格列奈和那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制劑(包括卡波糖和米格列醇)、DPPIV抑制劑諸如西他列汀(西他列汀)。具體組合包括這些藥劑與本文所述的式(I)-(III)的化合物在一起。在本發(fā)明的實施方案中，由本發(fā)明所涵蓋的化合物可被給予至在需要采用化合物進行血糖調(diào)節(jié)治療的基礎上被選擇用于治療的受試者。因此，在其它的實施方案中，本發(fā)明方法之前是在需要血糖調(diào)節(jié)或需要糖尿病或其中胰島素抵抗是因素的其它病況的治療的基礎上選擇受試者或患者的步驟。在一些實施方案中，通過給予本發(fā)明的磺酰胺(或電子等排體)CAI并結(jié)合另一種抗糖尿病治療劑或抗高血糖治療劑，有可能給予比目前單一治療所用劑量少的劑量的所述治療劑中的一種或兩種，即，在一些實施方案中，所述組合可有利地提供附加效應或協(xié)同效應。因此，例如，通過在比目前臨床使用的劑量率減少的劑量率下給予目前使用的抗糖尿病治療劑或抗高血糖治療劑諸如二甲雙胍或胰島素促泌劑，有可能實現(xiàn)有效治療。這可有利地避免、改進或以其它方式降低與目前所用的劑量和方案有關的不希望的副作用和缺點的嚴重性、風險或發(fā)生。在可供選擇的實施方案中，通過給予本發(fā)明的磺酰胺或電子等排體CAI并結(jié)合另一種抗糖尿病治療劑或抗高血糖治療劑，當與每種治療劑作為單一治療被使用時所提供的益處持續(xù)的時段相比，有可能增加每種治療劑提供益處所持續(xù)的時段。因此，例如，通過給予目前所用的抗糖尿病治療劑或抗高血糖治療劑諸如二甲雙胍或胰島素促泌劑，有可能實現(xiàn)有效治療達比目前所實現(xiàn)的時段更長的月數(shù)或年數(shù)。這可有利地避免、改進或以其它方式降低與由目前的治療方案提供的治療益處有關的副作用或其它缺點的嚴重性、風險或發(fā)生。因此進一步令人驚訝地發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與醋甲唑胺的組合，其中醋甲唑胺是目前用于治療青光眼的藥物，一般劑量為5-150毫克/劑，每天2-3次，提供的空腹血糖水平與二甲雙胍單獨所實現(xiàn)的空腹血糖水平相比有所改善。因此，在本發(fā)明的一些實施方案中，這可有利地允許給予比目前給藥方案所用劑量降低的劑量的二甲雙胍，并因此可克服、削弱或改進與目前的二甲雙胍治療有關的一種或多種缺點。因此，本發(fā)明的其它實施方案提供了降低有需要的受試者的血糖水平的方法，包括給予二甲雙胍或其藥學可接受的鹽與式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽的組合。本發(fā)明的另一個實施方案提供治療有需要的受試者的胰島素抵抗的方法，包括給予二甲雙胍或其藥學可接受的鹽與式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽的組合。本發(fā)明的又一個實施方案涉及用于治療其中牽連胰島素抵抗的疾病或病況或其癥狀的方法，包括給予二甲雙胍或其藥學可接受的鹽與式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽的組合。在某些實施方案中，式(II)的化合物是醋甲唑胺。在其它的實施方案中，所述組合包括二甲雙胍鹽酸鹽和醋甲唑胺。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，由本發(fā)明所涵蓋的化合物或組合可提供糖尿病以及有關病況或前病況的一種或多種癥狀諸如升高的血糖水平的短期緩解或減輕。在其它的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明進行的治療可從治療開始起在約30分鐘到約12小時內(nèi)并且在最多約7天內(nèi)提供可測量的或可注意的緩解、改善或減輕。在另外的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的治療可在1小時到最多4天內(nèi)，通常在約24小時到4天內(nèi)提供可測量的或可注意的緩解或減輕。本文使用的術語“調(diào)節(jié)”或“調(diào)整”及其變體當關于葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定被提及時是指所述葡萄糖水平的調(diào)節(jié)或控制，在具體的實施方案中，是指調(diào)節(jié)到正常的血糖水平或保持正常的血糖水平。因此，“調(diào)節(jié)/調(diào)整葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定”包括調(diào)節(jié)或控制血糖水平到更低的高血糖水平，或者有利地實現(xiàn)或保持正常的空腹狀態(tài)血糖水平。正常的空腹狀態(tài)血糖水平通常低于6.lmmolL—1(IlOmgdL-1)。高血糖水平(在本文中也稱為升高的血糖水平)是指大于或等于6.Immoir1(IlOmgdr1)的空腹血糖水平?？崭寡鞘軗p(IFG)的特征是空腹血糖濃度大于或等于6.lmmolL—1(IlOmgdr1)但是低于T.iKuemgdL-1)并且在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)期間的2小時血糖濃度(如果測量的話)低于7.SmmolL-1(HOmgdL—1)。葡萄糖耐量受損(IGT)的特征是空腹血糖濃度低于7.Ommo1L—1(126mgdr1)并且在OGTT期間的2小時血糖濃度大于或等于7.anmolLlHOmgdL-1)但是低于11.1讓olL—1OOOmgdL—1)。糖尿病的特征是空腹血糖濃度大于或等于7.Ommor1(UemgdL—1)或者在OGTT期間的2小時血糖濃度大于11.Immoir1(200mgdr1)。由本發(fā)明所涵蓋的化合物和組合作為胰島素增敏劑在治療性或預防性地治療受試者的其中牽連或牽涉胰島素抵抗的疾病和有關病況和/或它們的一種或多種癥狀中具有實用性。其中胰島素抵抗或細胞或組織葡萄糖攝取受損可作為起因或起作用或顯現(xiàn)的任何疾病或病況或其癥狀被本文所涵蓋。非限制性的實例包括NIDDM、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量受損、空腹葡萄糖受損、X綜合征、高血糖癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、脂質(zhì)異常血癥、高胰島素血癥、腎病、神經(jīng)病變、缺血、卒中和脂肪肝疾病。典型地，所述疾病或病況是NIDDM、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量受損、空腹葡萄糖受損、X綜合征或高血糖癥。用于治療有關病況諸如心血管疾病的藥物(例如，抗高血壓藥)也可與本發(fā)明聯(lián)合使用(一起使用或分別使用)。可理解，受試者可能不一定罹患或患有其中牽連或牽涉胰島素抵抗的所有癥狀或有關病況，或者，其嚴重性不足以有正當理由使用另外的治療性治療，特別是如果疾病或病況被早期發(fā)現(xiàn)和治療的話。例如，在本發(fā)明的某些實施方案中，具有升高的血糖水平的受試者可能不罹患其它的癥狀或有關病況，諸如與例如由胰島素抵抗所致的糖尿病有關的心臟病或心血管病。作為替代，這些有關癥狀或病況如果顯現(xiàn)的話，可能無需使用聯(lián)合使用的治療性治療。作為替代，任何這些有關癥狀或病況可根據(jù)主治醫(yī)師的判斷采用適當?shù)乃廄RU，例如，抗高血壓藥諸如利尿藥、ACE抑制劑或β-阻斷劑進行治療。要被治療的受試者包括哺乳動物受試者人、靈長類動物、家畜動物(包括牛、馬、羊、豬和山羊)、伴侶動物(包括狗、貓、兔、豚鼠)，和可捕獲的野獸。實驗動物諸如兔、小鼠、大鼠、豚鼠和倉鼠也可被涵蓋，因為它們可提供方便的測試體系。非哺乳動物諸如鳥、兩棲動物和魚也可被涵蓋在本發(fā)明的某些實施方案中。特別被涵蓋的受試者是人受試者。當根據(jù)所需的給藥方案被給予時，本發(fā)明的化合物以一定的量被給予，所述量獲得或至少部分地獲得所需的治療效果，例如，調(diào)整葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)整細胞葡萄糖攝取、治療胰島素抵抗、降低血糖水平或治療其中牽連胰島素抵抗的疾病或病況或其癥狀。本文使用的治療是指治療性的改進治療或預防性治療，并且可包括以下的一種或多種減輕或改進正被治療的具體疾病或病況或其一種或多種癥狀的癥狀，預防或延遲正被治療的具體疾病或病況或其一種或多種癥狀的發(fā)生，抑制正被治療的具體疾病或病況或其一種或多種癥狀的進展，或者完全停止或反轉(zhuǎn)正被治療的具體疾病或病況或其一種或多種癥狀的發(fā)生或進展。適當?shù)膭┝亢蛣┝拷o藥方案可由主治醫(yī)師確定并且可根據(jù)正治療的具體病況、病況的嚴重程度以及受試者的一般年齡、健康和體重的不同而異，并且可為每天約0.01毫克至約1000毫克活性成分，諸如每天約0.05毫克至約500毫克活性成分、或每天約0.1至250毫克活性成分?；钚猿煞挚梢詥蝿┝炕蛞幌盗袆┝勘唤o予。適當?shù)膭┝靠砂s0.25、0.5,1.0,2.5,5.0、10、20、25、50、75、100、150、200、250或500毫克的活性成分。在某些實施方案中，相對低劑量的由本文所涵蓋的化合物可用來實現(xiàn)所需效果。有利地，所述化合物可被給予的劑量范圍為0.OOl-lOmg/kg/天，諸如0.01-5mg/kg/天或0.25-2.5mg/kg/天。在本發(fā)明的某些實施方案中，化合物作為單劑量每天被給予一次，或者作為分劑量每天被給予兩次。如上所述，使用二甲雙胍或其藥學可接受的鹽的本發(fā)明的組合可有利地使二甲雙胍(或其藥學可接受的鹽)劑量與已知的二甲雙胍治療特別是二甲雙胍單一治療所用劑量相比有所降低。在一些實施方案中，所述組合的劑量為使得它們可提供附加效應或協(xié)同效應。適當?shù)膭┝亢蛣┝拷o藥方案可由主治醫(yī)師確定并且可根據(jù)正治療的具體病況、病況的嚴重程度以及受試者的一般年齡、健康和體重的不同而異。在本發(fā)明的一些實施方案中，在組合中被給予的二甲雙胍(或其藥學可接受的鹽)的日劑量等于或低于二甲雙胍單一治療所需劑量的約90%。在其它的實施方案中，所述劑量等于或低于二甲雙胍單一治療所需劑量的約80%、70%、60%或50%。二甲雙胍用于成人的示例性的日劑量為每天約100毫克至約1500或2000毫克活性成分，諸如約250毫克、500毫克、750毫克、850毫克、1000毫克、1100毫克或1250毫克。二甲雙胍用于兒科患者(10-16歲)的示例性的日劑量為每天約50毫克至約1000毫克或1500毫克，諸如每天約100毫克、250毫克、500毫克、750毫克、850毫克、1100毫克或1250毫克。活性成分可以單劑量或一系列劑量被給予。適當?shù)膭┬涂砂s50、75、100、150、200、250、500、750、850或1000毫克的二甲雙胍活性成分。在本發(fā)明的組合中被給予的醋甲唑胺(或類似物)的適當?shù)娜談┝靠蔀槊刻旒s10毫克到約300毫克，諸如25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克或250毫克。在本發(fā)明的某些實施方案中，與相應的抗糖尿病單一治療或抗高血糖單一治療相比，給予本發(fā)明的組合可有利地實現(xiàn)有效治療達數(shù)月(例如3-36個月)或數(shù)年(例如1-10年)的時段。盡管CAI化合物有可能被單獨給予，但是優(yōu)選其與一種或多種藥學可接受的助劑一起作為組合物、優(yōu)選作為藥物組合物被提供。因此，本發(fā)明還涉及由本文所涵蓋的碳酸酐酶抑制劑化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物在制備用于調(diào)整葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)整細胞葡萄糖攝取、治療胰島素抵抗或降低血糖水平的藥物中的應用。這種組合物的制劑技術是本領域技術人員公知的，參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition，MackPublishing，1990。該組合物可包含任何適當?shù)妮d體、稀釋劑或賦形劑。這些包括所有的常規(guī)的溶劑、分散介質(zhì)、填料、固體載體、包衣、抗真菌劑和抗細菌劑、皮膚滲透劑、表面活性劑、等滲劑和吸收劑等等?？衫斫猓景l(fā)明的組合物還可包含其它的補充性生理學活性劑。載體必須在與組合物的其它成分相容并且對受試者無害的意義上是藥學可接受的。組合物包括適于經(jīng)口、經(jīng)直腸、可吸入、經(jīng)鼻、局部(包括經(jīng)皮、經(jīng)頰和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))途徑的那些。組合物可方便地以單位劑型存在或者可通過制藥領域公知的任何方法制備。這些方法包括將活性成分與構成一種或多種助劑的載體混合的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或細分散的固體載體或二者均勻、密切地混合，并且，如有必要，然后使產(chǎn)品成型來制備組合物。適用于經(jīng)口給藥的本發(fā)明的組合物的存在形式可為非連續(xù)單位諸如膠囊、小袋或片劑形式，其各自包含預定量的活性成分；粉劑或粒劑；在水性液體或非水性液體中的溶液劑或懸浮劑；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。片劑可通過任選地與一種或多種助劑一起經(jīng)過壓縮或成型而制備。壓縮片劑可通過在適當?shù)臋C器中，將任選地與粘合劑(例如，惰性稀釋劑)、防腐劑、崩解劑(例如，淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式如粉末或顆粒形式的活性成分進行壓縮而制備。成型片劑可通過在適當?shù)臋C器中，將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物進行成型而制備。片劑可任選地具有包衣或刻痕，并且為了提供所需的釋放模式可采用不同比例的包衣例如羥基丙基甲基纖維素進行配制，從而提供其中的活性成分的緩慢釋放或受控釋放。片劑可任選地具有腸溶包衣，從而在腸部分而非在胃內(nèi)提供釋放。適用于在口內(nèi)局部給藥的組合物包括菱形劑，其在通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的調(diào)味基質(zhì)中包括活性成分；錠劑，其在惰性基質(zhì)諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中包括活性成分；和嗽口劑，其在適當?shù)囊后w載體中包括活性成分。適用于對皮膚進行局部給藥的組合物可包括溶解或懸浮在任何適當?shù)妮d體或基質(zhì)中的化合物并且可為洗劑、凝膠劑、霜劑、糊劑、膏劑等形式。適當?shù)妮d體包括礦物油、丙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、乳化蠟、單硬脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蠟、十六十八醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。透皮貼劑也可被用于給予本發(fā)明的化合物。用于直腸給藥的組合物可為具有適當基質(zhì)的栓劑形式，所述基質(zhì)包括例如可可月旨、甘油、明膠或聚乙二醇。適用于陰道給藥的組合物可為子宮栓、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑形式，其除了包含活性成分之外還包含諸如本領域已知為適當?shù)妮d體。適用于非腸道給藥的組合物包括水性和非水性的等滲無菌注射液，其可包含抗氧化劑、緩沖劑、殺菌劑和使該組合物與計劃接受者的血液是等滲的溶質(zhì)；和水性和非水性的無菌懸浮劑，其可包含助懸劑和增稠劑。該組合物可存在于單位劑量或多劑量密封容器例如，安瓿和小瓶中，并且可在冷凍干燥(凍干)條件下被保存，僅要求在使用之前立刻加入無菌的液體載體例如注射用水。臨時性的注射用溶液和懸浮液可從無菌的前述種類的粉末、顆粒和片劑制備。優(yōu)選的單位劑量組合物是包含如本文以上所述的日劑量或日單位、每日亞劑量或它們的適當?shù)姆謹?shù)劑量的活性成分的那些?？衫斫?，除了上面具體描述的活性成分之外，本發(fā)明的組合物還可包括本領域中與正被討論的組合物類型有關的其它常規(guī)試劑，例如適用于口服給藥的那些包括，諸如粘合齊、甜味劑、增稠劑、調(diào)味劑、崩解劑、包衣劑、防腐劑、潤滑劑、和/或延時劑的那些試劑。適當?shù)奶鹞秳┌ㄕ崽?、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。適當?shù)谋澜鈩┌ㄓ衩椎矸?、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、黃原膠、膨潤土、藻酸或瓊脂。適當?shù)恼{(diào)味劑包括薄荷油、冬青油、櫻桃調(diào)味劑、橙子調(diào)味劑或木莓調(diào)味劑。適當?shù)陌聞┌ū┧岷?或甲基丙烯酸和/或它們的酯的聚合物或共聚物、蠟、脂肪醇、玉米蛋白、蟲膠或面筋。適當?shù)姆栏瘎┌ū郊姿徕c、維生素Ε、α-生育酚、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或亞硫酸氫鈉。適當?shù)臐櫥瑒┌ㄓ仓徭V、硬脂酸、油酸鈉、氯化鈉或滑石。適當?shù)难訒r劑包括單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。本發(fā)明還涉及前體藥物CAI化合物。作為CAI化合物的前體藥物的任何化合物在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。術語“前體藥物”以廣義被使用并包括在體內(nèi)通過酶促或水解方式被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物的那些衍生物。這種衍生物可容易地被本領域技術人員所理解，并且包括例如其中游離的硫醇或羥基被轉(zhuǎn)化為酯諸如乙酸酯或硫酯或者其中游離氨基被轉(zhuǎn)化為酰胺的化合物。將本發(fā)明的化合物進行酰基化的過程例如制備酯和酰胺前體藥物的過程是本領域公知的并且可包括用適當?shù)聂人?、酐或氯化物在適當?shù)拇呋瘎┗驂A存在的條件下處理所述化合物。羧酸(羧基)基團的酯也被涵蓋。適當?shù)孽グ?V6烷基酯；(V6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基或乙氧基甲基；C16烷?；趸谆ィ?，新戊?；趸谆ィ惶狨?；c3_8環(huán)烷氧基羰基C16烷基酯，例如，ι-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-dioXolen-2-酮基甲基酯，例如，5-甲基-l，3-di0X0len-2-0nyl甲基酯；和C^6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如，1-甲氧基羰基氧基乙基酯。氨基官能團的前體藥物包括酰胺(參見，例如，Adv.BioSci.，1979，20，369，Kyncl，J.等人)、烯胺(參見，例如，J.Pharm.Sci.，1971，60，1810，Caldwell，H.等人)、席夫堿(參見，例如，US專利No2，923，661和Antimicrob.AgentsChemother.，1981，19，1004，Smyth,R.等人)、噁唑烷(參見，例如，J.Pharm.Sci,1983,72,1294,Johansen,M.等人)、曼尼希堿(參見，例如，J.Pharm.Sci.1980,69,44,Bundgaard,H.等人，和J.Am.Chem.Soc.，1959，81，1198，Gottstein,W.等人)，羥基甲基衍生物(參見，例如，J.Pharm.Sci,1981,70,855,Bansal，P.等人)和N-(酰基氧基)烷基衍生物和氨基甲酸酯(參見，例如，J.Med.Chem.，1980，23，469，Bodor，N.等人J.Med.Chem.，1984，27，1037，F(xiàn)irestone,R.等人；J.Med.Chem.，1967，10，960，Kreiger,M.等人；US專利No5,684,018和J.Med.Chem.，1988，31，318-322，Alexander,J.等人)。其它用于選擇和制備適當?shù)那绑w藥物的常規(guī)方法是本領域已知的并且描述于例如WO00/23419；DesignofProdrugs，H·Bundgaard，Ed·，ElsevierSciencePublishers，1985;MethodsinEnzymology,42:309_396，K.Widder,Ed,AcademicPress，1985；ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen禾口H.Bundgaard，Eds，Chapter5，第113-191M(1991)；AdvancedDrugDeliveryReviews，8;1—38(1992)JournalofPharmaceuticalSciences，77；285(1988)，H.Bundgaard,等人；ChemPharmBull，32692(1984)，N.Kakeya等人禾口TheOrganicChemistryofDrugDesigandDrugAction，Chapter8，第352-401頁，Academicpress，Inc.，1992。式(I)化合物的適當?shù)乃帉W可接受的鹽包括但不限于藥學可接受的無機酸的鹽或藥學可接受的有機酸的鹽，所述無機酸為諸如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸，所述有機酸為諸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、天冬氨酸谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸、芬地柞酸、4-4'-亞甲基二-3-羥基-2-萘甲酸、0-(對羥基苯甲?；?苯甲酸、4'-4"-二羥基三苯基甲烷-2-羧酸和戊酸。堿鹽包括但不限于與藥學可接受的陽離子形成的鹽，所述藥學可接受的陽離子為諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨的陽離子。包含堿性氮的基團可被諸如以下的物質(zhì)季銨化甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物的低級烷基氯化物；二烷基硫酸酯如二甲基和二乙基硫酸酯；等等。本發(fā)明的化合物可作為游離化合物或溶劑合物以結(jié)晶形式存在，并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)意在包括所有這些形式。術語“溶劑合物，，是指一個或多個溶質(zhì)分子即由本發(fā)明所涵蓋的化合物與一個或多個溶劑分子形成的復合物或集合物。適當?shù)娜軇┦潜绢I域公知的并且包括例如水即形成水合物，以及常用的有機溶劑諸如醇(甲醇、乙醇、異丙醇)和乙酸。形成溶劑合物的方法是本領域一般公知的。本發(fā)明的化合物還可用于獸醫(yī)組合物中。這些可通過本領域已知的任何合適的方法制備。這種組合物的實例包括適于以下給藥途徑的那些(a)經(jīng)口給藥，外用(例如，包括水性的和非水性的溶液或懸浮液在內(nèi)的灌服劑)，片劑，丸劑，粉劑，粒劑，用于與飼料混合的丸劑，用于施用于舌的糊劑；(b)非腸道給藥，例如作為無菌的溶液或懸浮液形式的皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射；(c)局部施用，例如，霜劑、膏劑、凝膠劑、洗劑等?，F(xiàn)在將參考以下實施例描述本發(fā)明，所述實施例被提供的目的是意在說明本發(fā)明的某些實施方案而不被認為對以上所述的概論構成限制。具體實施方案實施例1.在E3T3-L1脂肪細胞中雙氯非那胺對葡萄糖攝取的影響3T3-L1脂肪細胞(未感染的)在96孔板中在包含0.2%BSA的DMEM中進行血清饑餓處理過夜(16-18小時)，并且不經(jīng)處理或用10μM濃度的雙氯非那胺進行處理。雙氯非那胺在血清饑餓處理期間被加入。然后將細胞在包含0.2%(w/v)的RIA-級BSA、0.5mMMgCl2和0.5mMCaCl2WDulbecco'sPBS，pH7.4(Gibco)中洗滌兩次。在37°C下加入0、0.5和IOnM濃度的胰島素達20分鐘。在最后10分鐘的胰島素刺激期間測量每孔的50μM2-脫氧葡萄糖和0.5μCi2-脫氧-[U-3H]葡萄糖(NEN,PerkinElmerLifeSciences)的攝取。反應當加入用冰冷卻的在PBS，pH7.4中的80μg/ml根皮素時被終止，并且將細胞溶于0.03%(w/v)SDS中。通過閃爍器計數(shù)器測量每分鐘計數(shù)(cpm)。結(jié)果如表1_1所示。表1-1中的數(shù)據(jù)表明，雙氯非那胺增強了基礎2-脫氧葡萄糖攝取以及次最大濃度(0.5nM)和最大濃度(IOnM)胰島素刺激的2-脫氧葡萄糖攝取(結(jié)果代表三次獨立實驗的平均數(shù))并且每個實驗一式四份進行。數(shù)據(jù)用平均數(shù)士SEM表示。使用非配對t檢驗(雙尾)進行統(tǒng)計分析。表1-1雙氯非那胺(DCP)對3T3-L1脂肪細胞2_脫氧葡萄糖攝取的影響2-脫氧葡萄糖攝取未經(jīng)處理經(jīng)過處理(標準化無胰島素的媒介物DCP10μM^=100%)媒介物100士12508士5710.5ηΜ胰島素749士661468士4002~~IOnM胰島素2063士2051826士971P=0.02；2ρ=0.05實施例2.在肥胖的肥沙鼠(以色列沙鼠)中雙氯非那胺對葡糖耐量的影響遠系繁殖的以色列沙鼠(肥沙鼠(Psammomysobesus))是唯一用于研究肥胖癥和糖尿病的動物模型。當在標準的實驗室條件下被圈養(yǎng)時，一定比例的以色列沙鼠自發(fā)變胖并發(fā)展為2型糖尿病，不像飲食誘導的肥胖小鼠模型那樣需要高熱量飼喂或者不像在db/db小鼠模型中由特定基因突變引起。在這點上，以色列沙鼠演變?yōu)樘悄虿顟B(tài)密切地類似于環(huán)境的和多基因人的條件。2型糖尿病肥沙鼠還具有極大的胰島素抵抗，這通過測量在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)期間的血糖曲線下面積獲得。另外，在相同的條件下，一定比例的動物保持瘦且健康的狀態(tài)，而其它動物發(fā)展為一定范圍的中間表型。這一應答類似于在人類中所發(fā)現(xiàn)的應答。糖尿病肥沙鼠的特征是具有升高的血糖水平。認為具有大于8.OmM血糖的動物患糖尿病(Barnett等人.，Diabetologial994；37:671_676)，并且在用化合物進行治療后血糖幅度下降以及OGTT血糖曲線下面積減小被認為是該化合物在改善動物的葡萄糖代謝方面具有效力的量度。16周齡的肥胖的正常血糖性和高胰島素血癥性的雄性肥沙鼠(.Walder等人，.IntJExpDiabetesRes.2000；1(3)177-84；禾口Trevaskis等人，CompBiochemPhysiolBBiochemMolBiol.2004137(1):65_73)在給藥前被禁食4小時，然后使用飼管(41X0.17cm,KendallCo.,Mansfield,MA.USA)通過口服強飼法(5ml/g體重)給予20ml/Kg的在鹽水中的雙氯非那胺。經(jīng)過另外4小時后，通過口服強飼法對動物給予葡萄糖(2g/Kg體重)。在葡萄糖遞送后的以下每個時間點從尾部取得50ml血樣以確定血糖水平和胰島素水平0、15、30、45、60和90分鐘。使用YSI葡萄糖分析儀(型號#2300STATPLUS,YellowSpringsInstrumentsCo.，Ohio,USA)測量全血中的葡萄糖。該YSI葡萄糖分析儀取25μ1的樣品小份并采用5.55mmol/L和8.33mmol/L的葡萄糖標準樣品對每10個樣品進行校準。該分析儀采用配備有包含固定化酶的3層膜的的探針。J3-D-葡萄糖被固定在聚碳酸酯纖維素膜上的葡萄糖氧化酶所氧化，形成葡萄糖酸-()-內(nèi)酯和過氧化氫。過氧化氫在鉬陽極又被氧化，產(chǎn)生電子。電子流與穩(wěn)態(tài)過氧化氫濃度成線性比例并因此與樣品中的葡萄糖濃度成線性比例。在涂有肝素的管中的血樣凝固后所獲得的血漿中測量胰島素水平。采用市售的雙抗體放射免疫試驗(RIA)試劑盒(LincoResearchInc.，USA)測量血漿胰島素濃度。通過胰島素與125-碘標記的胰島素對高特異性抗體上的結(jié)合部位的競爭性結(jié)合來測量血漿胰島素樣品。在該過程中，將20μ1的血漿樣品(一式兩份)加入到50μ1的125-碘-標記的胰島素(示蹤劑)和50μ1的豚鼠抗胰島素抗體(第一抗體)中。然后將溶液溫育2小時，之后加入Iml的羊抗豚鼠抗體(第二抗體)并再次在室溫下溫育30分鐘。然后通過在3，500g下離心20分鐘(BeckmanCentrifugeModelJ6B，BeckmanInstruments,Gladesville,Australia)使結(jié)合型胰島素和游離胰島素分開，在吸出各樣品后在試管底部留下小球形式的結(jié)合型胰島素。然后使用Y粒子計數(shù)管(MinaxigAuto-gamma5000series,PackardInstrumentCompany,IL,USA)進行1分鐘的計數(shù)時間，以測量固相小球的放射性。結(jié)果如表2-1所示。表2-1中的數(shù)據(jù)表明，用雙氯非那胺進行處理增加了糖尿病肥沙鼠的葡糖耐量，這通過測量在口服葡萄糖耐量試驗中的血糖曲線下面積減小和血漿胰島素曲線下面積減小獲得。表2-1在肥胖的肥沙鼠中雙氯非那胺對葡糖耐量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>數(shù)據(jù)代表每組6只動物的平均數(shù)士SE。*p<0.02實施例3.在飲食誘導肥胖(DIO)小鼠(小家鼠)中雙氯非那胺對空腹血糖水平的影響用市售的高脂飲食(45%脂肪)飼喂10周的C57BL/6J株小鼠發(fā)展為肥胖癥(體脂肪>20%體重)、輕度高血糖癥(血糖濃度為8-lOmM)和葡萄糖不耐受(腹膜內(nèi)葡萄糖耐量試驗的血糖曲線下面積>1200mM.min)。這一動物模型，即飲食誘導肥胖小鼠模型(DIO)對于研究具有強大的環(huán)境要素的前糖尿病狀態(tài)中的胰島素抵抗非常有用。該模型中的胰島素抵抗的特征是在腹膜內(nèi)注射葡萄糖(IPGTT)之后血糖曲線下面積增加，并且在用化合物進行治療后幅度下降被認為是該化合物在改善動物的葡萄糖代謝方面具有效力的量度?；衔餃蕚浜徒o藥供試物品的劑量給藥溶液在各劑量給藥的當天制備新鮮的雙氯非那胺的劑量給藥溶液并在室溫下避光保存。化合物在無菌鹽水中進行配制。動物/AAnimalResourcesCentre(CanningVale,WesternAustralia)雄性C57B1/6J小鼠。動物分別被圈養(yǎng)并被允許自由活動并隨意獲取水和食物。將動物保持在12小時光照(上午6點-下午6點)和12小時黑暗(下午6點-上午6點)循環(huán)下。每天對動物進行監(jiān)控。記錄體重、食物和水攝取，一周三次。在適應環(huán)境兩周后，對小鼠飼喂富含高脂肪的飲食(SF04-001，Specialtyfeeds，GlenForrest，WA，Australla，總能量密度為4.7千卡/克，飲食中的熱量分布為20%得自蛋白質(zhì)，35%得自碳水化合物和45%得自脂肪)達14周。處理在最后兩周期間，使用得自InstechSolomon(Plymouth,USA)的飼管18ga(l.2mm)X38mm通過口服強飼法(5μ1/g體重)用媒介物或雙氯非那胺(20mg/kg，在媒介物中)對6組中的動物進行處理?？崭寡?FPG)濃度在開始研究之前和在劑量給藥的第14天測試動物的空腹血糖水平。動物在劑量給藥后和在從尾部小口取得血樣之前被禁食4小時。使用市售的糖度計(AccuchekAdvantage,Roche)監(jiān)控血糖水平，該糖度計基于當血滴在試紙條上成斑點時導致樣品中存在的葡萄糖在輔酶(PQQ)存在的條件下被葡糖脫氫酶酶轉(zhuǎn)化為葡糖酸內(nèi)酯所產(chǎn)生的電流。結(jié)果如表3-1所示。表3-1中的數(shù)據(jù)表明，用雙氯非那胺進行處理降低了飲食誘導肥胖小鼠的空腹血糖水平。表3-1在飲食誘導肥胖小鼠中雙氯非那胺對空腹血糖水平的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>1P=0.002配對t檢驗；2ρ=0.005非配對t檢驗數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SE。實施例4.在飲食誘導肥胖(DIO)小鼠(小家鼠)中雙氯非那胺對空腹血糖水平的影響化合物準備和給藥供試物品的劑量給藥溶液在各劑量給藥的當天制備新鮮的雙氯非那胺的劑量給藥溶液并在室溫下避光保存?；衔镌跓o菌鹽水中進行配制。動物雄性C57B1/6J小鼠如實施例3所述進行處理。處理在最后三周期間，使用得自InstechSolomon(Plymouth,USA)的飼管18ga(1.2mm)X38mm通過口服強飼法(5μ1/g體重)用媒介物或雙氯非那胺(20mg/kg或50mg/kg，在媒介物中)對6組中的動物進行處理?？崭寡?FPG)濃度在開始研究之前和在劑量給藥的第19天測試動物的空腹血糖水平。在劑量給藥后和在從尾部小口取得血樣之前使動物禁食4小時。使用市售的糖度計(AccuchekAdvantage,Roche)監(jiān)控血糖水平，該糖度計基于當血滴在試紙條上成斑點時導致樣品中存在的葡萄糖在輔酶(PQQ)存在的條件下被葡糖脫氫酶酶轉(zhuǎn)化為葡糖酸內(nèi)酯所產(chǎn)生的電流。結(jié)果如表4-1所示。表4-1中的數(shù)據(jù)表明，用雙氯非那胺進行處理改善了飲食誘導肥胖小鼠的葡糖耐量。表4-1在DIO小鼠中用雙氯非那胺處理后的ipGTT<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SEJp<0.01;2p<0.001實施例5.在飲食誘導肥胖(DIO)小鼠(小家鼠)中醋甲唑胺對空腹血糖水平的影響化合物準備和給藥供試物品的劑量給藥溶液在各劑量給藥的當天制備新鮮的醋甲唑胺的劑量給藥溶液并在室溫下避光保存?；衔镌跓o菌的媒介物鹽水PEG400(6535v/v)中進行配制。動物/AAnimalResourcesCentre(CanningVale,WesternAustralia)C57B1/6J雄性小鼠。動物分別被圈養(yǎng)并被允許自由活動并隨意獲取水和食物。將動物保持在12小時光照(上午6點-下午6點)和12小時黑暗(下午6點-上午6點)循環(huán)下。每天對動物進行監(jiān)控。記錄體重、食物和水攝取，一周三次。在適應環(huán)境兩周后，對小鼠飼喂富含高脂肪的飲食(SF04-001，Specialtyfeeds，GlenForrest，WA，Australia，總能量密度為4.7千卡/克，飲食中的熱量分布為20%得自蛋白質(zhì)，35%得自碳水化合物和45%得自脂肪)達12周。處理在最后兩周期間，使用得自InstechSolomon(Plymouth,USA)的飼管18ga(1.2mm)X38mm通過口服強飼法(5μ1/g體重)用選自以下的劑量對6組中的動物進行處理媒介物，醋甲唑胺(10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、100mg/kg，在媒介物中)。空腹血糖(FPG)濃度在開始研究之前和在劑量給藥的第13天測試動物的空腹血糖水平。在劑量給藥后和在從尾部小口取得血樣之前使動物禁食4小時。使用市售的糖度計(AccuchekAdvantage,Roche)監(jiān)控血糖水平，該糖度計基于當血滴在試紙條上成斑點時導致樣品中存在的葡萄糖在輔酶(PQQ)存在的條件下被葡糖脫氫酶酶轉(zhuǎn)化為葡糖酸內(nèi)酯所產(chǎn)生的電流。結(jié)果如表5-1和表5-2所示。表5-1中的數(shù)據(jù)表明，用醋甲唑胺進行處理降低了飲食誘導肥胖小鼠的空腹血糖水平。表5-2中的數(shù)據(jù)表明，用醋甲唑胺進行處理增加了飲食誘導肥胖小鼠的葡糖耐量。體重在第0天或第13天，在任一經(jīng)過處理的組之間沒有發(fā)現(xiàn)體重差異，表明醋甲唑胺對葡萄糖代謝的影響并非繼發(fā)于體重的改變。表5-1在DIO小鼠中用醋甲唑胺處理期間的空腹血糖處理FPG第1天FPG第13天AFPGFPG(mM)(mM)處理處理對媒介物第13天對第1天第13天媒介物7.6+0.467.67+0.341%0%~10mg/kg6.92+0.557.75+0.4312%1%20mg/kg7.28+0.476.90+0.24~5%-10%50mg/kg7.20+0.716.28+0.31-13%-18%1~100mg/kg7.63+0.556.05+0.15-21%-21%21P=0.01；2ρ=0.001數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SE。表5-2在DIO小鼠中用醋甲唑胺處理后的ipGTTAUCAUCAAUCAAUC處理第1天第13天處理處理對媒介物(mM.min)(mM.miη)第13天對第1天第13天媒介物1078+112976+83-10%0%~10mg/kg1038+129901+139-13%~8%20mg/kg1070+77619+106-42%1-37%150mg/kg1073+112710+87-34%1-27%1~100mg/kg1080+59691+60-36%2-29%1數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SEJp彡0.05；2ρ=0.005實施例6.在飲食誘導肥胖(DIO)小鼠(小家鼠)中氯噻酮對空腹血糖水平的影響化合物準備和給藥供試物品的劑量給藥溶液在各劑量給藥的當天制備新鮮的氯噻酮的劑量給藥溶液并在室溫下避光保存。化合物在無菌的媒介物鹽水PEG400(1lv/v)中進行配制。動物雄性C57B1/6J小鼠如實施例5所述進行處理。處理在最后兩周期間，使用得自InstechSolomon(Plymouth,USA)的飼管18ga(1.2mm)X38mm通過口服強飼法(5μ1/g體重)用選自以下的劑量對6組中的動物進行處理媒介物，氯噻酮(10mg/kg、20mg/kg和50mg/kg，在媒介物中)。空腹血糖(FPG)濃度如實施例5所述在開始研究之前和在劑量給藥的第13天測試動物的空腹血糖水平。結(jié)果如表6-1和表6-2所示并且表明氯噻酮對空腹血糖或葡糖耐量沒有有益的影響。表6-1在DIO小鼠中用氯噻酮處理期間的空腹血糖<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SE。表6-2在DIO小鼠中用氯噻酮處理后的ipGTT<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SE。實施例7.在飲食誘導肥胖小鼠(小家鼠)中呋塞米對空腹血糖水平的影響化合物準備和給藥供試物品的劑量給藥溶液在各劑量給藥的當天制備新鮮的呋塞米的劑量給藥溶液并在室溫下避光保存。化合物在無菌的媒介物鹽水PEG400(1lv/v)中進行配制。動物雄性C57B1/6J小鼠如實施例5所述進行處理。處理在最后兩周期間，使用得自InstechSolomon(Plymouth,USA)的飼管18ga(1.2mm)X38mm通過口服強飼法(5μ1/g體重)用選自以下的劑量對6組中的動物進行處理媒介物，呋塞米(10mg/kg、20mg/kg和50mg/kg，在媒介物中)。空腹血糖(FPG)濃度如實施例5所述在開始研究之前和在劑量給藥的第13天測試動物的空腹血糖水平。結(jié)果如表7-1所示并且表明呋塞米對空腹血糖沒有有益的影響。體重用呋塞米進行處理導致動物發(fā)生實質(zhì)的體重減輕，這與毒性效果是一致的。用100毫克/千克/天處理的動物在5天內(nèi)體重減輕6克，并且不得不被實施安樂死。用10-50毫克/千克/天處理的動物在整個研究期間體重減輕4-6克。表7-1在DIO小鼠中用呋塞米處理期間的空腹血糖<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SE。實施例8.在飲食誘導肥胖小鼠(小家鼠)中醋甲唑胺、二甲雙胍和醋甲唑胺/二甲雙胍對空腹血糖水平的影響(這里使用的“二甲雙胍”是指二甲雙胍鹽酸鹽)化合物準備和給藥供試物品的劑量給藥溶液預先確定醋甲唑胺和二甲雙胍的次最佳空腹血糖下降劑量(分別是10mg/kg和300mg/kg)。醋甲唑胺、二甲雙胍以及醋甲唑胺/二甲雙胍在各劑量給藥的當天是新制備的并在室溫下避光保存?；衔镌跓o菌的媒介物NMPPEG300鹽水(1:2:17,ν/ν)進行配制。通過將化合物溶解在NMPPEG300(12,ν/ν)中制備儲備溶液。在進行化合物給藥之前將鹽水加入到儲備溶液中。在即將給藥之前通過渦流將溶液混合以確保獲得均勻的化合物懸浮液。動物雄性C57B1/6J小鼠如實施例5所述進行處理。處理在最后兩周期間，使用得自InstechSolomon(Plymouth,USA)的飼管18ga(1.2mm)X38mm通過口服強飼法(5μ1/g體重)用選自以下的劑量對6組中的動物進行處理媒介物，醋甲唑胺(10mg/kg)、二甲雙胍(300mg/kg)，醋甲唑胺/二甲雙胍(IOmg/kg和300mg/kg，在媒介物中)?？崭寡?FPG)濃度如實施例5所述在開始研究之前和在劑量給藥的第13天測試動物的空腹血糖水平。結(jié)果如表8-1和表8-2所示。表8-1中的數(shù)據(jù)表明，用二甲雙胍/醋甲唑胺的組合進行處理降低了飲食誘導肥胖小鼠的空腹血糖水平并且這一降低大于通過采用次最佳劑量的單獨的二甲雙胍或者醋甲唑胺進行處理時所實現(xiàn)的空腹血糖水平降低。表8-2中的數(shù)據(jù)表明，用二甲雙胍/醋甲唑胺的組合進行處理改善了飲食誘導肥胖小鼠的葡糖耐量并且這一改善大于通過采用次最佳劑量的單獨的二甲雙胍或者醋甲唑胺進行處理時所實現(xiàn)的葡糖耐量改善。表8-1在DIO小鼠中用醋甲唑胺、二甲雙胍或組合的醋甲唑胺/二甲雙胍處理期間的空腹血糖<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SEJp=0.01;2p=0.005表8-2在DIO小鼠中用醋甲唑胺、二甲雙胍或組合的醋甲唑胺/二甲雙胍處理期間的ipGTT<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SE。實施例9.在db/db小鼠(小家鼠)中醋甲唑胺、二甲雙胍和醋甲唑胺/二甲雙胍對空腹血糖水平的影響(這里使用的“二甲雙胍”是指二甲雙胍鹽酸鹽)db/db小鼠模型包括具有瘦素受體基因的純合突變的小鼠，該突變消除了在下丘腦和別處中的瘦素信號傳導。db/db小鼠模型通常被用來研究肥胖癥和II型糖尿病的遺傳和生理機制。與其中通過飼喂高熱量飲食誘導肥胖癥和胰島素抵抗的DIO小鼠不同，db/db小鼠即使當用標準的實驗室食物飼喂時也自發(fā)地發(fā)展為嚴重的高血糖癥(>20mM)、病態(tài)肥胖(脂肪>35%的體重)和糖尿病。瘦素通過瘦素受體起作用以通過調(diào)節(jié)食欲和能量消耗二者來控制全身的能量內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。瘦素受體基因的功能喪失導致食欲過盛和代謝減緩，導致肥胖癥并最終導致糖尿病。該模型中糖尿病的特征是空腹血糖水平>20mM并且在用化合物進行處理后的空腹血糖濃度的幅度降低被認為是該化合物在改善動物的葡萄糖代謝方面具有效力的量度。化合物準備和給藥在各劑量給藥的當天制備以下供試物品的新鮮的劑量給藥溶液醋甲唑胺、二甲雙胍和醋甲唑胺/二甲雙胍，并在室溫下避光保存?；衔镌跓o菌的媒介物NMPPEG300鹽水(1217,ν/ν)中進行配制。通過將化合物溶解在NMPPEG300(12，ν/ν)中制備儲備溶液。在進行化合物給藥之前將鹽水加入到儲備溶液中。在即將給藥之前通過渦流將溶液混合以確保獲得均勻的化合物懸浮液。動物/ΛAnimalResourcesCentre(CanningVale,WesternAustralia)^tH10Mat的雄性C57B1/6Jdb/db小鼠。動物分別被圈養(yǎng)并被允許自由活動并隨意獲取水和食物。將動物保持在12小時光照(上午6點-下午6點)和12小時黑暗(下午6點-上午6點)循環(huán)下。每天對動物進行監(jiān)控。記錄體重、食物和水攝取，一周三次。小鼠被飼喂標準食物飲食，并在適應環(huán)境兩周后被使用。處理使用得自InstechSolomon(Plymouth,USA)的飼管18ga(1.2mm)X38mm通過口服強飼法(δμ/g體重)用選自以下的劑量對6組中的動物進行處理媒介物，醋甲唑胺(20mg/kg，在媒介物中)，二甲雙胍(30mg/kg，在媒介物中)，醋甲唑胺/二甲雙胍(20mg/kg和300mg/kg，在媒介物中)?？崭寡菨舛仍陂_始研究之前并然后在劑量給藥期間每3-4天測試動物的空腹血糖水平。在劑量給藥后和在從尾部小口取得血樣之前使動物禁食4小時。使用市售的糖度計(AccuchekAdvantage,Roche)監(jiān)控血糖水平，該糖度計基于當血滴在試紙條上成斑點時導致樣品中存在的葡萄糖在輔酶(PQQ)存在的條件下被葡糖脫氫酶轉(zhuǎn)化為葡糖酸內(nèi)酯所產(chǎn)生的電流。結(jié)果如表9-1和表9-2所示。表9-1中的數(shù)據(jù)表明，用醋甲唑胺進行處理在處理8天后降低了db/db小鼠的空腹血糖水平。表9-2中的數(shù)據(jù)表明，用醋甲唑胺進行處理在處理18天后降低了db/db小鼠的空腹血糖水平。表9-1中的數(shù)據(jù)表明，用組合的二甲雙胍/醋甲唑胺進行處理在處理8天后降低了db/db小鼠的空腹血糖水平并且這一降低大于通過采用單獨的二甲雙胍或醋甲唑胺進行處理時所實現(xiàn)的空腹血糖水平降低。表9-2中的數(shù)據(jù)表明，用組合的二甲雙胍/醋甲唑胺進行處理在處理18天后降低了db/db小鼠的空腹血糖水平并且這一降低大于通過采用單獨的二甲雙胍或醋甲唑胺進行處理時所實現(xiàn)的空腹血糖水平降低。體重在第0天、第8天或第18天，在用媒介物和醋甲唑胺處理的組之間沒有發(fā)現(xiàn)體重差異，表明醋甲唑胺處理對葡萄糖代謝的影響并非繼發(fā)于體重的改變。在第0天、第8天或第18天，在用媒介物和組合的二甲雙胍/醋甲唑胺處理的組之間沒有發(fā)現(xiàn)體重差異，表明組合的二甲雙胍/醋甲唑胺處理對葡萄糖代謝的影響并非繼發(fā)于體重的改變。表9-1在db/db小鼠模型中用醋甲唑胺、二甲雙胍或組合的醋甲唑胺/二甲雙胍處理期間在第8天的空腹血糖<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>1P=0.0005配對t檢驗；2p=0.02配對t檢驗；3p=0.0003配對t檢驗；4p=0.01非配對t檢驗；5ρ=0.0007非配對t檢驗。表9-2在db/db小鼠模型中用醋甲唑胺、二甲雙胍或組合的醋甲唑胺/二甲雙胍處理期間在第18天的空腹血糖<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>1P=0.0009配對t檢驗；2p=0.02配對t檢驗；3p=0.003非配對t檢驗；4p=0.009非配對t檢驗；5ρ=0.00004非配對t檢驗。實施例10.在飲食誘導肥胖小鼠(小家鼠)中乙酰唑胺對空腹血糖水平的影響?；衔餃蕚浜徒o藥供試物品的劑量給藥溶液在各劑量給藥的當天制備新鮮的乙酰唑胺的劑量給藥溶液并在室溫下避光儲存?；衔镌跓o菌的媒介物鹽水PEG400(6535v/v)中進行配制。動物/AAnimalResourcesCentre(CanningVale,WesternAustralia)雄性C57B1/6J小鼠。動物分別被圈養(yǎng)并被允許自由活動并隨意獲取水和食物。將動物保持在12小時光照(上午6點-下午6點)和12小時黑暗(下午6點-上午6點)循環(huán)下。每天對動物進行監(jiān)控。記錄體重、食物和水攝取，一周三次。在適應環(huán)境兩周后，對小鼠飼喂富含高脂肪的飲食(SF04-001，Specialtyfeeds，GlenForrest，WA，Australia，總能量密度為4.7千卡/克，飲食中的熱量分布為20%得自蛋白質(zhì)，35%得自碳水化合物和45%得自脂肪)達12周。處理在最后兩周期間，使用得自InstechSolomon(Plymouth,USA)的飼管18ga(1.2mm)X38mm通過口服強飼法(5μ1/g體重)用選自以下的劑量對6組中的動物進行處理，1天2次(上午9點和下午4點)媒介物，乙酰唑胺(10mg/kg、20mg/kg和50mg/kg，在媒介物中)?？崭寡?FPG)濃度在開始研究之前和在劑量給藥的第13天測試動物的空腹血糖水平。在劑量給藥后和在從尾部小口取得血樣之前使動物禁食4小時。使用市售的糖度計(AccuchekAdvantage,Roche)監(jiān)控血糖水平，該糖度計基于當血滴在試紙條上成斑點時導致樣品中存在的葡萄糖在輔酶(PQQ)存在的條件下被葡糖脫氫酶酶轉(zhuǎn)化為葡糖酸內(nèi)酯所產(chǎn)生的電流。結(jié)果如表10-1和表10-2所示。表10-1中的數(shù)據(jù)表明，用乙酰唑胺進行處理降低了飲食誘導肥胖小鼠的空腹血糖水平。表10-2中的數(shù)據(jù)表明，用乙酰唑胺進行處理增加了飲食誘導肥胖小鼠的葡糖耐量。體重在第0天或第13天，在任何經(jīng)過處理的組之間沒有發(fā)現(xiàn)體重差異，表明乙酰唑胺對葡萄糖代謝的影響并非繼發(fā)于體重的改變。表10-1在DIO小鼠中用乙酰唑胺處理期間的空腹血糖<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>%1P<0.03,2ρ=0.08數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SE。表10-2在DIO小鼠中用乙酰唑胺處理后的ipGTT<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>ρ<0.01,2p<0.05,3p=0.068數(shù)據(jù)代表每組5-6只動物的平均數(shù)士SE。權利要求增加細胞葡萄糖攝取的方法，包括使所述細胞接觸碳酸酐酶抑制劑化合物，所述碳酸酐酶抑制劑化合物是磺酰胺(-SO2NH2)化合物或其電子等排體或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；條件是該化合物不同時是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥，并且另外的條件是該化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。2.在有需要的受試者中降低升高的血糖水平或保持正常的血糖水平的方法，包括對所述受試者給予碳酸酐酶抑制劑化合物，所述碳酸酐酶抑制劑化合物是磺酰胺(-SO2NH2)化合物或其電子等排體或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；條件是該化合物不同時是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥，并且另外的條件是該化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。3.在有需要的受試者中治療其中牽連胰島素抵抗的疾病或病況或其癥狀的方法，包括對所述受試者給予碳酸酐酶抑制劑化合物，所述碳酸酐酶抑制劑化合物是磺酰胺(-SO2NH2)化合物或其電子等排體或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物；條件是該化合物不同時是髓袢利尿藥或噻嗪類利尿藥，并且另外的條件是該化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。4.權利要求3的方法，其中所述疾病或病況是II型糖尿病、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量受損、空腹葡萄糖耐量受損或X綜合征。5.權利要求1-4中任一項的方法，其中碳酸酐酶抑制劑是式(I)所示化合物A-W-X(I)其中X是SONH2或其電子等排體；W是A和X之間的直接鍵或含1-5個碳原子的亞烷基鏈，其中CH2基可被0、S或NH置換；A是選自以下的基團烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其各自可任選被取代。6.權利要求5的方法，其中A選自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基1，3，5-三嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基吡咯基、呋喃基、咪唑基、批唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑啉基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、萘基二氫茚基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、香豆素、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、均-三唑并[4，3-a]吡啶基、茶堿基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、咪唑并[2，l-b]噻吩基、1，3，4-噻二唑并[3，2-a]嘧啶基、1，3，4-噻二唑并[3,2-a]三嗪基、噻吩并[2，3_b]噻喃基、噻吩并[3，2_b]噻喃基、:噻吩并[2，3-b]吡喃基、噻吩并哌啶基、二氧雜環(huán)己基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、噻吩并[2,3-b]噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]噻嗪基、1，3，4_噻二唑并[2，3-c][l，2，4]噻二唑基、咪唑并[2，l_b]-1，3，4-噻二唑基、苯并咪唑并[l，2-c][1,2,3]噻二唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)己基。7.權利要求5的方法，其中A是選自以下的5元雜環(huán)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>8.權利要求1-4中任一項的方法，其中碳酸酐酶抑制劑是式(II)所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>X是SONH2或其電子等排體；W是A和X之間的直接鍵或含1-5個碳原子的亞烷基鏈，其中CH2基可任選被O、S或NH置換；A1選自S或O；------A2是-CH、=C、=N或-N；A3是C或N；R1^------A2是-N時，R1選自氫、烷基、芳基烷基和芳基；或者^------A2^-CH或=C時，R1選自氫、烷基、碳環(huán)基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、商代、碳環(huán)基烷基、羥基烷基、烷氧基烷氧基、商代烷基、商代烷氧基和氨某烷某，或者當------A2是=N時，R1不存在；R2當A3是C時，R2選自氫、烷基、碳環(huán)基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、鹵代、碳環(huán)基烷基、羥基烷基、烷氧基烷氧基、商代烷基、商代烷氧基和氨基烷基，或者當A3是N時，R2不存在；Y1------詵白首捽鍵、C=、N=、CH-和Ν-，條件是當=A2是=C或=N時，則Y1------不是c=或N=；Y2選自NH或CH2；R3選自氫、烷基、碳環(huán)基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、商代、碳環(huán)基烷基、羥基烷基、烷氧基烷氧基、商代烷基、商代烷氧基和氨基烷基；或者當Y1是直接鍵時，R3不存在；和R4選自氫、烷基、芳基烷基和芳基；或其藥學可接受的鹽。9.權利要求1-4中任一項的方法，其中碳酸酐酶抑制劑是式(III)所示化合物或其電子等排體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1選自氫、CV6烷基、C(0)C1^6烷基和(CH2)η苯基，其中η是1、2、3、4、5或6并且苯基可任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代烷基、商代、羥基、羥基CV6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷氧基Cp6烷基、CV6烷氧基Cp6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代CV6烷氧基、氰基、硝基、OC(0)C1^6烷基、NH2、NHCh6烷基、NHC(0)C1^6烷基和NCV6烷基C^6烷基；和R5選自氫、Cp6烷基、C(0)CV6烷基，和(CH2)η苯基，其中η是1、2、3、4、5或6并且苯基可任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代烷基、商代、羥基、羥基CV6烷基、(V6烷氧基、Cp6烷氧基Cp6烷基、CV6烷氧基Cp6烷氧基、鹵代Cp6烷基、鹵代CV6烷氧基、氰基、硝基、OC(0)C1^6烷基、NH2、NHCh6烷基、NHC(0)C1^6烷基和NCV6烷基C^6烷基，或其藥學可接受的鹽。10.權利要求9的方法，其中化合物是醋甲唑胺。11.包括權利要求9所述的式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽以及選自噻唑烷二酮類、二甲雙胍、胰島素、磺酰脲類、格列奈類、α-葡糖苷酶抑制劑、DPPIV抑制劑諸如西他列汀的抗糖尿病化合物的組合。12.包括二甲雙胍或其藥學可接受的鹽以及權利要求9所述的式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽的組合。13.權利要求11或12的組合，其中式(II)的化合物是醋甲唑胺。14.在有需要的受試者中降低血糖水平的方法，包括給予權利要求11-13中任一項的組合。15.在有需要的受試者中治療胰島素抵抗的方法，包括給予權利要求11-13中任一項的組合。16.治療其中牽連胰島素抵抗的疾病或病況或其癥狀的方法，包括給予權利要求11-13中任一項的組合。全文摘要本發(fā)明一般地涉及治療領域。本發(fā)明特別地涉及胰島素增敏劑和調(diào)節(jié)葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的方法，并且涉及治療性或預防性地治療其中牽連或牽涉由胰島素抵抗所致的葡萄糖攝取受損的疾病和有關病況，諸如糖尿病、X綜合征、高血糖癥、血管病和腎病。本發(fā)明進一步涉及供所述治療方法使用的化合物和藥劑及其組合物。文檔編號A61P5/50GK101801375SQ200880005674公開日2010年8月11日申請日期2008年1月25日優(yōu)先權日2007年1月25日發(fā)明者G·R·克里爾,G·Y·克里普納,J·A·坎貝爾,J-C·莫雷羅-納瓦加斯,K·R·瓦爾德,N·康斯坦托普羅斯申請人:韋爾瓦制藥有限公司