專利名稱：用于遞送治療劑的方法和組合物的制作方法
用于遞送治療劑的方法和組合物 相關(guān)申請 丹麥專利申請2586/87披露了一種藥物組合物，包含抗炎甾 體、水、2到10% (v/v)的丙二醇、10到25 % (v/v)的PEG 400和1 到4 % (v/v)的Tween 20。本發(fā)明部分基于下列發(fā)現(xiàn)當(dāng)制劑要應(yīng)用于例如粘膜表面時(shí)，
制劑中包含的一種或多種烷氧基-聚乙二醇會(huì)產(chǎn)生某些超過其他賦形 劑的優(yōu)點(diǎn)。例如，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在這些制劑中使用烷氧基-聚乙二醇時(shí)，
與使用其他賦形劑例如，聚乙二醇(更具體地，PEG 400)相比，可以更 容易地和更大量地溶解治療劑(例如，難溶性的治療劑)。但是所得到 的制劑粘性較小，并且對粘膜的刺激較小，因?yàn)榭梢詼p少或完全消除 其他粘性或刺激性的賦形劑的量。結(jié)果，當(dāng)例如在鼻內(nèi)遞送時(shí)通過鼻 腔噴霧器轉(zhuǎn)變成滴劑時(shí)，粘性較小的制劑可以產(chǎn)生對于將治療劑遞送 到粘膜有利的噴霧式樣。此外，在應(yīng)用于粘膜表面，例如在鼻內(nèi)施用 后應(yīng)用于鼻膜時(shí)，包含烷氧基-聚乙二醇的制劑產(chǎn)生的刺激(炙熱感) 較小。此外，與使用其他賦形劑例如，丙二醇相比，當(dāng)鼻內(nèi)施用時(shí)， 本發(fā)明的組合物具有較小的令人討厭的余味(例如，石油樣余味)。 術(shù)語"難溶性的治療劑"是指具有生物活性，并且在pH 7和 20。C下在水中的溶解度小于約1 mg/mL的化合物。在某些實(shí)施方案中， 難溶性的治療劑是分子量小于1500 g/mo1，優(yōu)選小于500 g/mo1的有 機(jī)化合物。在某些實(shí)施方案中，難溶性的治療劑是在pH 7和20。C下 水溶性小于約0. 5 mg/mL,小于約0. 3 mg/mL或小于約0. 1 mg/mL的 化合物，例如有機(jī)化合物。
00261 此外，術(shù)語"烷基"本領(lǐng)域公認(rèn)的，包括飽和脂肪族基團(tuán)，包 括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán)族)、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷 基取代的烷基。術(shù)語"(C廣C6)烷基"是指具有1到6個(gè)碳原子的烷基。 代表性的烷基包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、 異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙亞甲基、環(huán)戊 基、環(huán)丁亞甲基、環(huán)丁亞乙基、環(huán)己基、環(huán)丙亞丙基、環(huán)丁亞乙基和 環(huán)戊亞甲基。例如，術(shù)語環(huán)丙亞曱基是本領(lǐng)域公認(rèn)的，是指具有下式 的基團(tuán)200880005593.3
在某些實(shí)施方案中，烷氧基-聚乙二醇可以占該組合物的約
0.1% (v/v)至約80% (v/v)，或約0.5 % (v/v)至約70 % (v/v)。在 某些其他的實(shí)施方案中，烷氧基-聚乙二醇可以占該組合物的約5% (v/v)至約80% (v/v),或約30% (v/v)至約75% (v/v)或約40% (v/v) 至約70。/。(v/v)。對于某些親水性藥物，烷氧基-聚乙二醇可以占該組 合物的約0.1 % (v/v)至約80% (v/v)，或約0.5 % (v/v)至約70 % (v/v)，或約1 % (v/v)至約60%。對于某些親脂性藥物，烷氧基-聚乙 二醇可以占該組合物的約l % (v/v)至約80。/。 (v/v)，或約2 % (v/v) 至約65 % (v/v)，或約5 % (v/v)至約50%。此外，治療劑可以占該 組合物的約0.001 % (w/v)至約20 % (w/v),或約0.1 % (w/v)至約 10 % (w/v)。
00281 該藥物組合物的pH在約4. 5至約8. 5,或約4. 5至約7. 5，或 約4. 5至約6. 5,或約5. 5至約8. 5，或約6. 5至約8. 5，或約5. 5至 約7. 5的范圍內(nèi)。 如所討論，使用烷氧基-聚乙二醇的優(yōu)點(diǎn)之一在于，它可以替 代使用，或者可以用于減少其他賦形劑，例如某些聚乙二醇和丙二醇 的量，以降低所得制劑的粘性。通過降低所得制劑的粘性，可以在鼻 內(nèi)施用治療劑時(shí)產(chǎn)生具有更均勻噴霧性質(zhì)(例如，更均勻的微滴大小和 /或羽毛狀圖形)的噴霧。在20。C的溫度下，所得到的藥物組合物的粘 度在約1. 5 cP至約60 cP，或約2 cP至約50 cP，或約3 cP至約40 cP,或約4 cP至約30 cP,或約5 cP至約25 cP的范圍內(nèi)。
可以用于實(shí)施本發(fā)明的烷氧基-聚乙二醇賦形劑如式(I)所示
R-0-(CH2CH20) n-H (I)
其中n作為氧乙烯重復(fù)單元的平均數(shù)，是在約1至約25的范圍內(nèi) 的數(shù)字。因此，n可以是數(shù)字約l， 2， 3, 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12, 13, 14, 15， 16, 17, 18， 19, 20， 21, 22, 23， 24或25。在某 些實(shí)施方案中，n是在約2至約15，或約2至約14，或約2至約13， 或約2至約12，或約2至約11,或約2至約10,或約3至約15，或 約3至約14，或約3至約13,或約3至約12,或約3至約11，或約 3至約10的范圍內(nèi)的數(shù)字。
在某些實(shí)施方案中，R是(C廣C》烷基。例如，如上討論，R可以 是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、 戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙亞甲基、環(huán)戊基、環(huán)丁亞曱基、 環(huán)丁亞乙基、環(huán)己基、環(huán)丙亞丙基、環(huán)丁亞乙基和環(huán)戊亞甲基。在某 些實(shí)施方案中，R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基和環(huán)丙基。0032在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷氧基-聚乙二醇是甲氧基-聚乙二 醇，其中R是曱基并且n是約1至約25,或約2至約12,或約3至約 10的數(shù)字。
00331 有用的甲氧基-聚乙二醇包括，例如，甲氧基-二乙二醇 (n^EG)、甲氧基-三乙二醇(m3EG)、甲氧基-四乙二醇(m4EG)、甲氧基-五乙二醇(m5EG)、曱氧基-六乙二醇(m6EG)、甲氧基-七乙二醇 (m7EG)、甲氧基-八乙二醇(m8EG)、曱氧基-九乙二醇(m9EG)、甲氧基 -十乙二醇(mlOEG)、甲氧基-十一乙二醇(mllEG)、甲氧基-十二乙二 醇(ml2EG)、甲氧基-十三乙二醇(ml3EG)和甲氧基-十四乙二醇 (ml4EG)。乙二醇可以以單一化合物或作為兩種或多種甲氧基-正-乙二 醇的混合物的形式使用。 可以在本發(fā)明的藥物組合物中使用的疏水性治療劑的具體的 非限制性例子包括下列代表性化合物，及它們藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)
體、酯、醚和其他衍生物，包括，例如(1)鎮(zhèn)痛和抗炎藥，例如阿
洛普令、金諾芬、阿扎丙宗、貝諾酯、辣椒辣素、塞來考昔、雙氯芬 酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、 吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、來氟米特、甲氯芬那酸、曱芬那酸、萘
丁美酮、萘普生、奧沙普秦、羥布宗、保泰松、吡羅昔康、refocoxib、 舒林酸、四氫大麻酚、曲馬朵和氨丁三醇；(2)抗心律不齊藥，例如 胺碘酮HC1、丙吡胺、乙酸氟卡尼和硫酸奎尼??； (3)抗嗜喘藥，例 如齊留通、扎魯司特、孟魯司特和沙丁胺醇；(4)抗菌藥，例如巴氯 芬、芐星青霉素、西諾沙星、克拉霉素、氯法齊明、氯唑西林、地美 環(huán)素、地紅霉素、多西環(huán)素、紅霉素、乙硫異煙胺、呋喃唑酮、格帕 沙星、亞胺培南、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星HC1、萘啶酸、 呋喃妥因、諾氟沙星、氧氟沙星、利福平、利福布汀、利福噴汀、司 氟沙星、螺旋霉素、氨爺磺胺、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、磺胺醋酰、 磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲基異噁唑、磺胺吡啶、四環(huán)素、甲氧 節(jié)啶和曲伐沙星；(5)抗病毒藥，例如阿巴卡韋、安潑那韋、地拉夫 定、依法韋侖、茚地那韋、拉米夫定、那非那韋、奈韋拉平、利托那 韋、沙奎那韋和司他夫定；(6)抗凝血藥，例如西洛他唑、氯吡格雷、 雙香豆素、雙嘧達(dá)莫、醋硝香豆素、奧普瑞白介素、苯茚二酮、噻氯說明書第ll/29頁
匹定和替羅非班；(7)抗抑郁藥，例如阿莫沙平、安非他酮、西酞普
蘭、氯米帕明、馬普替林HC1、米安色林HC1、去甲替林HCi、帕羅 西汀HC1、舍曲林HC1、曲唑酮HC1、馬來酸曲米帕明和文拉法辛 HC1; (8)抗糖尿病藥，例如醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊 特、格列吡嗪、格列美脲、米格列醇、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列 酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和曲格列酮；(9)抗癲癇藥，例如貝克拉 胺、卡馬西平、氯硝西泮、乙苯妥英、非爾氨酯、磷苯妥英鈉、拉莫 三嗪、美芬妥英、甲琥胺、甲苯比妥、奧卡西平、曱乙雙酮、苯乙酰 脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、樸米酮、舒噻溱、噻加賓HC1、托 吡酯、丙戊酸和氨己烯酸；(10)抗真菌藥，例如兩性霉素、布替萘芬 HC1、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉 素、^"曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、制霉菌素、硝酸石克康唑、 奧昔康唑、特比萘芬HC1、特康唑、噻康唑和十一烯酸；(11)抗高血 壓藥，例如氨氯地平、貝尼地平、貝那普利、坎地沙坦、卡托普利、 達(dá)羅地平、地爾硫卓HC1、 二氮溱、多沙唑噪HC1、依那普利 (elanapril)、依普沙坦、曱磺酸氯沙坦、非洛地平、非諾多泮、福 辛普利、醋酸胍那爺、厄貝沙坦、伊拉地平、賴諾普利、米諾地爾、 尼卡地平HC1、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、酚千明HC1、哌唑 溱HC1、喹那普利、利舍平、特拉唑溱HC1、替米沙坦和纈沙坦；(12) 抗癡藥，例如阿莫地喹、氯奮、氯丙胍HC1、面泛群HC1、曱氟* HC1、 氯胍HC1、乙胺嘧啶和石克酸奎寧；(13)抗偏頭痛藥，例如甲磺酸雙氬 麥角胺、酒石酸麥角胺、夫羅曲普坦、馬來酸美西麥角、那拉曲坦HC1、 蘋果酸苯噻啶、苯甲酸利扎曲坦、琥珀酸舒馬普坦和佐米曲坦；(14)抗 毒覃堿藥，例如阿托品、苯海索HC1、比哌立登、普羅吩胺HC1、茛 菪堿、羥千利明HC1和托吡卡胺；(15)抗腫瘤藥和免疫抑制劑，例 如氨魯米特、安吖啶、硫唑嘌呤、比卡魯胺、比生群、白消安、喜樹 堿、苯丁酸氮芥、環(huán)孢霉素、達(dá)卡巴嗪、玫瑰樹堿、雌莫司汀、依托 泊苷、伊立替康、洛莫司汀、美法侖、巰嘌呤、絲裂霉素、米托坦、 米托蒽醌、嗎乙麥考酚酯、尼魯米特、紫杉醇、丙卡巴肼HC1、西羅莫司、他克莫司、檸檬酸他莫昔芬、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、托泊替康HC1 和檸檬酸托瑞米芬；(16)抗原蟲藥，例如阿托伐醌、千硝唑、氯碘羥 喹、地考喹酯、雙多典喹啉、糠酸二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮、曱 硝唑、尼莫唑、呋喃西林、奧硝唑和替硝唑；(17)抗甲狀腺藥，例如 卡比馬唑、旁卡西醇和丙硫氧嘧啶；止咳藥，例如苯佐那酯；(18)抗 焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和安定劑，例如阿普唑侖、異戊巴比妥、巴 比妥、苯他西泮、渙西泮、溴哌利多、溴替唑侖、丁巴比妥、卡溴脲、 氯氮萆、氯美噻唑、氯丙嗪、氯普噻噸、氯硝西泮、氯巴占、氯噻西 泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蟻胺、氟阿尼酮、氟硝西泮、
三氟丙溱、三氟艱遂p屯脊酸酉旨(f l叩henthixol deca賺te)、脊酸氟 奮乃靜、氟西泮、加巴噴丁、氟哌啶醇、勞拉西泮、氯曱西泮、美達(dá) 西泮、曱丙氨酯、美索達(dá)嗪、甲喹酮、哌甲酯、咪達(dá)唑侖、嗎茚酮、 硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、戊巴比妥、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉 嗪、偽麻黃堿、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、硫利 達(dá)嗓、三唑侖、唑吡坦和佐匹克?。?19) P阻滯劑，例如醋丁洛爾、 阿普洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、巧l哚洛爾和 普萘洛爾；(20)強(qiáng)心劑，例如氨力農(nóng)、洋地黃毒苷、地高辛、依諾昔 酮、毛花苷C和曱地高辛；(21)皮質(zhì)類固醇，例如倍氯米松、倍他 米松、布地奈德、醋酸可的松、去氧米+>、地塞米松、醋酸氟氳可的 松、氟尼縮松、氟可龍、丙酸氟替卡松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑 尼*〉龍、潑尼^^和曲安西龍；(22)利尿藥，例如乙酰唑胺、阿米洛利、 芐氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉 宗、螺內(nèi)酯和氨苯喋啶；(23)抗帕金森綜合征藥，例如曱磺酸溴隱亭、 馬來酸麥角乙脲、普拉克索、羅匹尼羅HC1和托卡朋；(24)胃腸藥， 例如比沙可啶、西咪替丁、西沙必利、地芬諾酯HC1、多潘立酮、法 莫替丁、蘭索拉唑、洛哌丁胺、美沙拉秦、尼扎替丁、奧美拉唑、昂 丹司瓊HC1、雷貝拉唑鈉、雷尼替丁 HC1和柳氮磺吡^:; (25)抗組 胺藥和組胺受體拮抗劑，例如阿伐斯汀、阿司咪唑、氯苯那敏、桂利 嗪、塞替利嗪、延胡索酸氯馬斯汀、賽克力嗪、賽庚啶HC1、右氯苯那敏、茶苯海明、非索非那定、氟桂利噪HCi、氯雷他定、美克洛嗪HC1、 奧沙米特和特非那定；(26)調(diào)血脂藥，例如阿伐他汀、苯扎貝特、西 立伐他汀、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、非諾貝特、氟伐他汀、吉非貝齊、 普伐他汀、普羅布考和辛伐他汀；(27)肌肉松弛藥，例如丹曲林鈉和 替扎尼定HC1; (28)硝酸鹽和其他抗心絞痛藥，例如亞硝酸異戊酯、 硝酸甘油、二硝酸異山梨醇、單硝酸異山梨醇和硝酸戊四醇酯；(29) 營養(yǎng)劑，例如骨化三醇、胡蘿卜烯類、雙氫速甾醇、必需脂肪酸、非 必需脂肪酸、二氫維生素K1、維生素A、維生素B2、維生素D、維生 素E和維生素K; (30)阿片類止痛藥，例如可待因、右丙氧芬、二醋 嗎啡、雙氫可待因、芬太尼、美普他酚、美沙酮、嗎啡、氫嗎啡酮、 納布啡和噴他佐辛；(31)性激素，例如檸檬酸氯米芬、醋酸可的松、 達(dá)那唑、脫氫表雄酮、乙炔雌二醇、非那雄胺、氟氫可的松、氟曱睪 酮、醋酸曱羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美雌醇、曱睪酮、炔諾酮、炔諾 孕酮、雌二醇、結(jié)合型雌激素、黃體酮、利美索龍、司坦唑醇、己烯 雌酚、睪酮和替勃龍；和(32)興奮劑，例如苯丙胺、右旋苯丙、右芬 氟拉明、芬氟拉明和馬吲哚；及其他，例如貝卡普勒明、多萘哌齊HC1、 L-甲狀腺素、甲氧沙林、維替泊芬、毒扁豆堿、吡啶斯的明、雷洛昔 芬HC1、西布曲明HC1、檸檬酸西地那非、他克林、坦洛新HC1和托 特羅定。 在藥物組合物中使用烷氧基-聚乙二醇作為賦形劑的 一個(gè)優(yōu)點(diǎn) 在于，例如，高親脂性物質(zhì)，例如勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、氯硝西泮、 阿普唑侖和其他屬于苯二氮萆類的化合物，以及水溶性物質(zhì)，例如肽
和蛋白質(zhì)，例如胰腺激素可以以臨床相關(guān)體積(例如，25 - 300 pL) 溶解，以遞送給人類受試者。相比較而言，臨床相關(guān)劑量的咪達(dá)唑侖、 勞拉西泮、阿普唑侖、地西泮和氯硝西泮必須溶于至少5 mL的水。
盡管烷氧基-聚乙二醇賦形劑特別適用于遞送疏水性藥劑，但 是它也可以用于遞送各種親水性治療劑。在某些情況下，烷氧基-聚乙 二醇可以延長治療劑在吸收部位的持續(xù)時(shí)間，因此增加了最終遞送的 藥劑的量。示例性的親水性治療劑包括親水性藥物(即，常規(guī)的非-肽 類藥物)，親水性大分子例如細(xì)胞因子、肽、蛋白質(zhì)、擬肽類、類毒素、 血清、抗體、疫苗、核苷、核苷酸、核酸和遺傳物質(zhì)。親水性治療劑 可以單獨(dú)或與其他藥劑例如上文討論的疏水性治療劑或另 一種不同的 親水性治療劑聯(lián)合施用。 示例性的表面活性劑包括，例如壬苯醇醚、辛苯聚醇、吐溫類、 司盤類、月桂基硫酸鈉和脫水山梨醇單棕酸酯。示例性的吸收促進(jìn)劑 包括，例如膽汁鹽及其衍生物、夫西地酸及其衍生物、油酸、卵磷脂、 溶血卵磷脂、十二烷酰磷脂酰膽堿(DDPC)，蔗糖單十二烷酸酯、n-十 二烷基-p-D-麥芽吡喃糖苷、果膠、殼聚糖、ct-、 (3-和y-環(huán)糊精及 其衍生物、聚乙二醇化的辛酸-/癸酸甘油酯及其衍生物，例如 SofUgen和Labrasol。示例性的吸收水的聚合物包括，例如，平均分 子量范圍為200到7500的聚乙二醇、丙二醇或它們的混合物，或者單 個(gè)乙二醇例如四乙二醇和五乙二醇。示例性的醇包括，例如，乙醇、 異丙醇。示例性的脂類包括，例如，植物油、大豆油、花生油、玉米 油、橄欖油、向日葵油、甘油一酯、甘油二酯、甘油一/二酯甘油一/ 二/三酯。示例性的滲透壓控制劑包括，例如，甘油、葡萄糖、麥芽糖、 蔗糖、甘露醇、木糖醇、各種鹽(例如，氯化鈉)。示例性的pH-控制 劑包括，例如，緩沖劑、酸(例如，硝酸、磷酸或醋酸)。示例性的防 腐劑包括，例如尼泊金曱酯、苯乙醇或苯甲酸。示例性的拋射劑包括， 例如，丁烷或空氣替代劑例如氮?dú)狻Ｕ{(diào)節(jié)制劑的HLB的賦形劑包括， 例如吐溫20, 25， 40， 45, 65， 85、司盤20-80、 Brij 30-98、阿拉 伯膠。示例性的酶抑制劑包括，例如抑肽酶和其他肽酶抑制劑、氟磷酸二異丙酯(DFP)、聚羧乙烯。示例性的穩(wěn)定劑包括，例如，環(huán)糊精。 應(yīng)當(dāng)理解的是，混合制成本發(fā)明的組合物的各種治療劑、烷氧 基-聚乙二醇和其他賦形劑將取決于組合物的最終用途、預(yù)計(jì)的療法和 施用方式。當(dāng)該液體最終施用于患者時(shí)，除非另有說明的情況以外， 給定賦形劑的量優(yōu)選僅限于生物可接受的量，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員很 容易即可確定的。此外，應(yīng)當(dāng)理解的是，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的技術(shù)配制本發(fā)明的液體組合物。對制劑和藥學(xué)可接受的載體、穩(wěn)定 劑等等的選擇的充分討論可以參見例如，Ae歷//^^0/7 ， s 尸/ ar則cew〃ca/ iWe"ces (18th Ed.), Mack Publishing Company, Eaton， PA。 應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的組合物特別適用于鼻內(nèi)遞送治療劑。 當(dāng)將該組合物用于鼻粘膜時(shí)，典型地該藥物組合物的使用體積在 1-1000 nL的范圍內(nèi)，優(yōu)選不超過700 nL，更優(yōu)選每個(gè)鼻孔50-150 jiL， 最優(yōu)選約100 iliL/鼻孔。 除了施用于人外，本發(fā)明的組合物可以用于將治療劑遞送給動(dòng)物，例如寵物，例如狗、貓、兔和荷蘭豬；和農(nóng)場動(dòng)物，例如，馬、羊、豬、牛和雞。
[00641在整個(gè)說明書中，盡管將組合物描述為含有、包括還是包含特定組分，但是應(yīng)當(dāng)注意，該組合物也基本上由，或由所述組分組成。類似地，盡管將方法描述為具有、包括或包含特定方法步驟，該方法也基本上由，或由所述方法步驟組成。除了另有說明，步驟的順序或進(jìn)行某些操作的順序沒有限制，只要本發(fā)明仍可以實(shí)施即可。此外，除非另有說明，可以同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)或多個(gè)步驟或操作。
實(shí)施例
[0065
參考下列實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，這些實(shí)施例應(yīng)認(rèn)為是說明性的，而不是解釋為限制如附屬的權(quán)利要求所列的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 -示例性的包含勞拉西泮的制劑[0066在本實(shí)施例中，用超聲將10 mg的勞拉西泮溶于2 mL的mPEG350,得到包含5 mg/mL勞拉西泮的溶液。將50 pL的所得組合物施用到在施用時(shí)和施用后1分鐘保持仰臥位的雄性新西蘭白兔的每個(gè)鼻腔中。每次用藥時(shí)使用埃彭道夫吸管。在施用后，在0, 2， 5， 10,15 ， 3 0和6 0分鐘時(shí)從耳緣靜脈中收集血樣，通過高效液相色譜法(HPLC)確定勞拉西泮的濃度。然后比較通過鼻內(nèi)施用遞送的勞拉西泮的藥代動(dòng)力學(xué)和通過靜脈施用遞送的勞拉西泮的藥代動(dòng)力學(xué)。我們注意到，鼻內(nèi)施用的勞拉西泮的藥代動(dòng)力學(xué)與靜脈施用的勞拉西泮的藥代動(dòng)力學(xué)相當(dāng)。
實(shí)施例2 -示例性的包含咪達(dá)唑侖的制劑[00671在本實(shí)施例中，用超聲將10 mg的咪達(dá)唑侖溶于2 mL的mPEG
27350，得到包含5 mg/mL勞拉西泮的溶液。將50 jiL的所得組合物施用到在施用時(shí)和施用后1分鐘保持仰臥位的雄性新西蘭白兔的每個(gè)鼻腔中。在施用后，在0, 2, 5， 10， 15， 30和60分鐘時(shí)從耳緣靜脈中收集血樣，通過高效液相色傳法(HPLC)確定咪達(dá)唑侖的濃度。然后比較通過鼻內(nèi)施用遞送的咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)和通過靜脈施用遞送的咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)。我們注意到，鼻內(nèi)施用的咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)與靜脈施用的咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)相當(dāng)。
實(shí)施例3 -示例性的咪達(dá)唑侖制劑的藥代動(dòng)力學(xué)0068本實(shí)施例描述了包含甲氧基-聚乙二醇的各種制劑，其顯示了與包含聚乙二醇和丙烯的對照制劑相當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)性質(zhì)。除了具有相當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)性質(zhì)，該甲氧基-聚乙二醇制劑具有比對照制劑更低的粘性。
0069表1列出了第 一受試制劑的組成，表2列出了第二受試制劑的組成，表3列出了對照制劑的組成。
表1 -包含50 mg/mL咪達(dá)唑侖堿的受試制劑1組分 最終的百分比(％ v/v)niPEG 350 47PEG 400 18丙二醇 5乙醇 7水 21
表2 -包含50 mg/mL咪達(dá)唑侖堿的受試制劑2組分 最終的百分比(％ v/v)inPEG 350 47
PEG 400 18
丙二醇 10
聚山梨酯80 0.1
水 22
表3 -包含50 rag/raL咪達(dá)唑侖堿的對照品
組々
PEG 400丙二醇丁羥曱苯
最終的百分比(% v/v)
18
780. 01
10070
受試和對照制劑都包含50 mg/mL的咪達(dá)唑侖。制備好后，以交叉方式將每種制劑以每0. 1 mL含5 mg的咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻內(nèi)遞送到各只狗的右鼻孔中(每組3只狗)。在給藥前和施用后0. 03， 0. 08， 0. 16，0. 25, 0. 5, 0. 75, 1, 2和4小時(shí)時(shí)收集血液，通過HPLC測定血中咪達(dá)唑侖的濃度。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)綜述于表4中。
表4 -藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)
Ca AUC
last
(ng/fflU (hr*ng/mU2220 + 289 506 + 94
制劑
AUCmp(hr*ng/mL)508 + 95
T
(小時(shí))
受試制劑1 0. 11 土
0. 05
受試制劑2 0. 05 土
0. 03
對照制劑 0. 07 土 — — —
0. 03
在表4中，C咖x是指最大血漿濃度，T阻是指達(dá)到C編的時(shí)間，AUCu"是
1880 + 682 399 + 75
2350 + 796 506 + 72
403 +76
509 + 71指從時(shí)間0至最后可測到血漿濃度時(shí)的濃度曲線下面積，AUCINP是指從時(shí)間0至無窮大時(shí)的濃度曲線下面積。
[0071該結(jié)果表明，當(dāng)鼻內(nèi)施用于狗時(shí)，受試制劑產(chǎn)生了與對照制劑相當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)。但是，受試制劑具有比對照制劑低的粘性。粘性越低，噴霧式樣的性質(zhì)越好。
實(shí)施例4 -其他示例性的包含甲氧基-聚乙二醇的制劑
0072本實(shí)施例描述了向某些鼻內(nèi)用制劑中摻入甲氧基-聚乙二醇的
好處。表5描述了一種包含甲氧基-聚乙二醇和PEG 400的制劑，表6描述了一種包含曱氧基-聚乙二醇，但不含PEG 400的制劑，表7描述了一種包含包含甲氧基-聚乙二醇，但不含PEG 400 (含較少的乙醇)的制劑，表8描述了一種包含PEG 400，但不含甲氧基-聚乙二醇的對照制劑。
表5
組分粘度(CP)'% (w/w)
丙二醇40
PEG錫8018
mPEG 3502947
乙醇—6
水118
咪達(dá)唑侖—7
表6
組分粘度(CP)% (w/w)
丙二醇 402
mPEG 3502964
乙醇—
水123咪達(dá)唑侖一 7
表7
組分75 fflg咪達(dá)唑倉/50 mg咪逸喳侖/劑25fflg咪達(dá)4侖
劑量04 w/w)勤％量(％ w/w)
MPEG 35064. 864. 864. 8
丙二醇2. 02. 02. 0
乙醇2. 52. 52. 5
水23. 726. 028. 3
苯乙醇0. 0250. 0250. 025
咪達(dá)唑侖6. 94. 62. 3
表8-對照制劑(不含甲氧基-聚乙二:醇)
組分粘度(cP) % (w/w)
PEG 40089 19
丙二醇40 76
丁羥曱苯- 0. 01
咪達(dá)唑侖_ 5
100731 通過將丙二醇，PEG 400， mPEG 350和乙醇混合來制備表5的制劑。然后將咪達(dá)唑侖加入到該混合物中，在咪達(dá)唑侖混合溶解后，向該制劑中加入水。如下制備表6和7的制劑。將咪達(dá)唑侖在容器中稱重，加入乙醇濕潤活性成分。在混合后，加入約65%的mPEG 350并將所得到的混合物混合2分鐘。然后，加入其它的有機(jī)相。將剩余的35%的mPEG 350與水混合，然后在混合下將稀釋后的mPEG 350逐漸加入到咪達(dá)唑侖溶液中，直至產(chǎn)生澄清溶液。測定所得到的制劑的粘性和噴霧式樣。
00741 在25°C下，用粘度計(jì)(Brookfield DV-II PRO)測定所得制劑的粘性。發(fā)現(xiàn)不含甲氧基-聚乙二醇的對照制劑(表8)的粘度是約42cP，表5的受試制劑的粘度是約30 cP，表6的受試制劑的粘度是約23cP。受試制劑相對于對照制劑的粘度降低使得其可以產(chǎn)生重現(xiàn)性更 好的噴霧式樣。
oo75
用Proveris噴霧^見察i殳備測定表5和6的兩種受試制劑產(chǎn)生 的噴霧式樣。我們發(fā)現(xiàn)，由于制劑的粘度降低，所得到的噴霧式樣的 所得參數(shù)重現(xiàn)性更好。
00761 此外，對應(yīng)于表7和8所列的制劑，用商業(yè)可購得的Pfeiffer 的噴霧裝置將100 pL的安慰劑制劑(無咪達(dá)唑侖)鼻內(nèi)施用于3名健 康的受試者。對應(yīng)于表7的包含甲氧基-聚乙二醇的安慰劑制劑的味道 遜于對應(yīng)于表8的安慰劑制劑。
10077這些共同的結(jié)果表明，mPEG 350是適合例如與咪達(dá)唑侖鼻內(nèi) 施用的賦形劑。
實(shí)施例5 -包含甲氧基-聚乙二醇的制劑的噴霧性 I0078I本實(shí)施例證明了，相對于聚乙二醇，基于甲氧基-聚乙二醇的 制劑產(chǎn)生了更好的噴霧道。將包含Sigma-Aldrich Chemie GmbH (St. Louis, M0，,的100%曱氧基-聚乙二醇350 (MPEG 350)和Croda Chemicals Europe Ltd. (Goole， UK)的100%聚乙二醇300 (PEG 300) 的'溶液置于Pfeiffer 20 mL弁瓦(Pfeiffer 34473)中，并與Valois 或Pfeiffer的某個(gè)泵相連(見表8)。在一張吸水紙下25 cm處放置各 噴霧裝置，測定噴霧性，將所得噴霧潤濕的紙的橫向直徑作為參數(shù)。 結(jié)果綜述于表9。
泵類型
Pfeiffer
71514
Pfeiffer
71514
Valois
表9
制劑 PEG 300
噴霧直徑(cm) 2. 0—3. 2 cm
mPEG 350 22—26 cm
PEG 300
0-7.
cm
Valois
mPEG 35015-21 cm
32VP6/100
[00791 結(jié)果表明，與PEG 300相比，mPEG 350的噴霧性有明顯的不 同。用PEG 300沒有實(shí)現(xiàn)所需的噴霧角，而用mPEG 350可以實(shí)現(xiàn)臨床 上相關(guān)的噴霧角。
通過參考引入
[00801 出于所有目的，將本文涉及的所有專利文獻(xiàn)和科技文獻(xiàn)的全部 內(nèi)容都通過參考引入。
等效方案
0081
本發(fā)明可以以其他的特定方式實(shí)施而不脫離其精神或基 本特性。因此，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為上述實(shí)施方案是從所有方面進(jìn)行說明而不是 限制本文所述的本發(fā)明。因此，本發(fā)明的范圍如附屬的權(quán)利要求所示， 而不是如上述描述所示，所有在權(quán)利要求的等效方案的含義和范圍內(nèi) 的變化都包括在本申請中。
權(quán)利要求
1.一種液體藥物組合物，包含治療劑和式I表示的烷氧基-聚乙二醇R-O-(CH2CH2O)n-H(I)其中R是甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基；和n是約1到約25范圍內(nèi)的數(shù)字。
2. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中治療劑是分子量小于1500g/mol的有枳W匕合物。
3. —種液體藥物組合物，包含難溶性的治療劑和式I表示的烷氧基-聚乙二醇<formula>formula see original document page 2</formula>其中R是(C廣CJ烷基；和n是約1到約25范圍內(nèi)的數(shù)字。
4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥物組合物，其中烷氧基-聚乙二醇占該組合物的約0.5 % (v/v)至約70 °/。 (v/v)。
5. 權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中烷氧基-聚乙二醇占該組合物的約1 % (v/v)至約60 % (v/v)。
6. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中烷氧基-聚乙二醇占該組合物的約5 % (v/v)至約50 % (v/v)。
7. 權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)的藥物組合物，其中治療劑占該組合物的約0.001 % (w/v)至約20 % (w/v)。
8. ^又利要求1-6 4壬一項(xiàng)的藥物組合物，其中治療劑占該組合物的約0.1 % (w/v)至約10 % (w/v)。
9. 權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物組合物，還包含水。
10. 權(quán)利要求9的藥物組合物，其中水占該組合物的約10% (v/v)至約95 % (v/v)。
11. 權(quán)利要求l-10任一項(xiàng)的藥物組合物，還包含緩沖劑。
12. 權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物組合物，還包含防腐劑。
13. 權(quán)利要求l-12任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在20。C的溫度下，該組合物的粘度在約1.5 cP至約60 cP的范圍內(nèi)。
14. 權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在20°C的溫度下，該組合物的粘度在約5 cP至約25 cP的范圍內(nèi)。
15. 權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物的pH在約4.5至約8.5的范圍內(nèi)。
16. 權(quán)利要求l-14任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物的pH在約5. 5至約7. 5的范圍內(nèi)。
17. 權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物是無菌的。
18. 權(quán)利要求l-17任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物的無菌保證水平為至少約103。
19. 權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在20。C下儲(chǔ)藏30天后少于1%重量的治療劑降解。
20. 權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在20°C下儲(chǔ)藏6個(gè)月后少于1%重量的治療劑降解。
21. 權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的藥物組合物，其中配制該組合物以使在鼻內(nèi)施用于受試者時(shí)，在施用該治療劑后30分鐘內(nèi)，該治療劑在受試者的血液中具有峰濃度(T,)。
22. 權(quán)利要求l-20任一項(xiàng)的藥物組合物，其中配制該組合物以使在鼻內(nèi)施用于受試者時(shí)，在施用該治療劑后IO分鐘內(nèi)，該治療劑在受試者的血液中具有峰濃度(t隨)。
23. 權(quán)利要求l-23任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R是甲基。
24. 權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的藥物組合物，其中n是3-15。
25. 權(quán)利要求l-24任一項(xiàng)的藥物組合物，其中烷氧基-聚乙二醇是mPEG 350、 mPEG 550或其組合。
26. 權(quán)利要求l-24任一項(xiàng)的藥物組合物，其中烷氧基-聚乙二醇是甲氧基-三乙二醇(mSEG)、甲氧基-四乙二醇(m4EG)、甲氧基-五乙二醇(m5EG)、甲氧基-六乙二醇(m6EG)、甲氧基-七乙二醇(m7EG)、甲氧基-八乙二醇(ra8EG)、甲氧基-九乙二醇(m9EG)、甲氧基-十乙二醇(mlOEG)、甲氧基-十一乙二醇(mllEG)、甲氧基-十二乙二醇(ml2EG)、甲氧基-十三乙二醇(ml3EG)或甲氧基-十四乙二醇(ml4EG)。
27. 權(quán)利要求l-26任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該治療劑的分子量小于500 g/mo1。
28. 權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在pH 7和20°C下，該治療劑的水溶解度小于約0. 3 mg/mL。
29. 權(quán)利要求l-28任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在pH7和20。C下，該治療劑的水溶性小于約0.1 mg/mL。
30. 權(quán)利要求l-29任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該治療劑是一種苯二氮萆o
31. 權(quán)利要求30任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該治療劑是咪達(dá)唑侖。
32. —種藥物組合物，包含表l, 2， 5， 6或7的制劑。
33. —種給哺乳動(dòng)物施用治療劑的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的藥物組合物施用于哺乳動(dòng)物的粘膜表面。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中粘膜表面是鼻膜、舌下膜、口腔膜、肺膜、眼膜或直腸膜。
35. 權(quán)利要求33的方法，其中粘膜表面是鼻膜。
36. 權(quán)利要求33-35任一項(xiàng)的方法，其中在施用該治療劑30分鐘內(nèi)，該治療劑在哺乳動(dòng)物的血液中具有峰濃度(T,)。
37. 權(quán)利要求33-35任一項(xiàng)的方法，其中在施用該治療劑IO分鐘內(nèi)，該治療劑在哺乳動(dòng)物的血液中具有峰濃度(乙》。
38. 權(quán)利要求33-37任一項(xiàng)的方法，其中該藥物組合物的施用體積是約1 inL至約1000 jaL。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中該藥物組合物的施用體積是約50jiL至約300 nL。
40. 權(quán)利要求33-39任一項(xiàng)的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。
全文摘要
本申請?zhí)峁┮环N液體藥物組合物，包含治療劑和烷氧基-聚乙二醇，例如甲氧基-聚乙二醇，用于將治療劑施用于哺乳動(dòng)物。該組合物可以應(yīng)用于膜，例如在鼻內(nèi)施用期間用于鼻膜。本發(fā)明也提供將該組合物施用于哺乳動(dòng)物的方法。
文檔編號A61K31/55GK101678112SQ200880005593
公開日2010年3月24日 申請日期2008年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月19日
發(fā)明者G·G·普拉辛斯基, J·阿普, M·E·拉斯蒂, M·亞茲迪, R·戈德瑞, S·吉蘇拉森 申請人:哈南亞有限公司;冰島大學(xué);Ikano治療學(xué)公司