專利名稱：：氨甲喋呤緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含氨甲喋呤的緩釋注射劑及其制備方法，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。(二)
背景技術(shù)：
：氨甲喋呤作為一種常用的抗癌藥物，已廣泛用于治療多種腫瘤，如腦腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。然而，在應(yīng)用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含氨甲喋呤的藥物緩釋系統(tǒng)，包括緩釋植入劑(見:中國(guó)專利號(hào)ZL96115937.5、ZL97107077.6和美國(guó)專利US5，651，986)等。然而，固體緩釋植入劑(中國(guó)專利號(hào)ZL96115937.5;ZL97107077.6)和現(xiàn)有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國(guó)專利(US5，651，986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問題。除此之外，許多實(shí)體腫瘤對(duì)抗癌藥包括氨甲喋呤的敏感性較差，且在治療過程中容易產(chǎn)生耐藥性。作為一種常用的化療藥物，氨甲喋呤已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其出人意料的神經(jīng)毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等"細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響"《癌癥研究》60期2497-503頁(yè)(2000年)(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503))。由于實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等"瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦月中瘤"《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及昂貴的費(fèi)用常常影響其有效的實(shí)施。另外，許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的修復(fù)功能在化療之后明顯增加。后者常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)"(參見梁等"抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變"《國(guó)際癌癥雜志》111期484-93頁(yè)(2004年)(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93))。因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個(gè)重要研究課題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含氨甲喋呤和/或氨甲喋呤增效劑的緩釋注射劑。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中提到的藥物與氨甲喋呤合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)(以下將能使氨甲喋呤抗癌作用相互增加的藥物稱之為氨甲喋呤增效劑)。除此之外，將氨甲喋呤或氨甲喋呤與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。本發(fā)明氨甲喋呤緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60%緩釋輔料40-99%助懸劑0.0-30%以上為重量百分比禾口(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為氨甲喋呤或氨甲喋呤與選自抗有絲分裂藥物和或烷化劑的氨甲喋呤增效劑的組合；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD:葵二酸(SA)共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合?？褂薪z分裂藥物將使腫瘤細(xì)胞停止在細(xì)胞周期的不同環(huán)節(jié)?？褂薪z分裂藥物選自松胞菌素(podophyllotoxin)、氯化乙胺玫瑰堿、橢圓玫瑰樹堿、甲基橢圓玫瑰樹堿、米托氯明(Mitoclomine)、米托拉酮(Mitoflaxone)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托萘胺(Mitonafide)、米托肼(Mitopodozide)、米托喹酮(Mitoquidone)、米托司培(Mitosper)、米托坦(Mitotane)、米托夷卩明(Mitote薩ine)、米托唑胺(Mitozolomide)、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽(colchisal)、秋裂胺(Colchiceinamide)、秋水仙堿(Colchicine)、去甲秋7K仙堿(colchiceine)、硫代-秋7K仙堿(thio-colchicine)、秋水仙胺(Demecolcine)、秋水仙酰胺、秋水仙素、細(xì)胞松馳素(cytochalasins)(如A-E，H，J)，okadaicacid，甲氨甲酸萘酯(西維因，carbaryl)、萘酚(naphthol)、a-萘酚(1-卿hthol)、e-萘酚(2-卿hthol)、a-磷酸萘酚(1-卿hthylphosphate)、malonate、阿考達(dá)唑(Acodazole)、丙考達(dá)唑(Procodazole)、祉f:霜(三氧化二砷)、吉拉達(dá)唑(Giracodazole)、諾考達(dá)唑(nocodazole)、丙二酸或丙二酸鹽中的一種或組合。以上抗有絲分裂藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來(lái)酸鹽等。上述抗有絲分裂藥物以松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽、秋水仙堿、秋水仙胺、細(xì)胞松馳素、萘酚、a-萘酚、e-萘酚、a-磷酸萘酚、阿考達(dá)唑、丙考達(dá)唑、砒霜、吉拉達(dá)唑及諾考達(dá)唑?yàn)閮?yōu)選。上述抗有絲分裂藥物在緩釋劑中的重量百分比可為O.01%-80%，以1%-50%為佳，5%-30%為最佳。上述烷化劑選自下列之一或組合環(huán)磷酰胺(CTX)、美法侖(Melphalan)、瘤可寧(chlorambucil)、4H-過氧環(huán)磷酰胺(4H-CTX)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、馬磷酰胺(Mafosfamide)、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺(Trofosfamide)、卡唑硫酰胺、美他法侖(Metamelfalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來(lái)曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯(乙環(huán)氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷(雙溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧(triethylenemelamine)、環(huán)氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替哌(Benzodepa)、嘌嘧替哌(Pumit印a)、美妥替哌(Metured印a)、阿扎替哌(Aza-TEPA)、烏瑞替哌(Ured印a)或上述藥物的鹽。上述烷化劑以環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌為優(yōu)選。上述烷化劑的鹽包括硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來(lái)酸鹽。烷化劑在緩釋劑中的重量百分比從O.01%-99.99%，以1%-50%為佳，以5%-30%為最佳?？拱┧幬镌谒幬锞忈屛⑶蛑械闹亓堪俜直葹?.5%-60%，以2%-40%為佳，以5%-30%為最佳。氨甲喋呤和氨甲喋呤增效劑的重量比為l-9:l到l:1-9。本發(fā)明抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分重量百分比優(yōu)選如下(a)5-30%的氨甲喋呤；或(b)5-30%的氨甲喋呤的5-30%的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽、秋水仙堿、秋水仙胺、細(xì)胞松馳素、萘酚、a-萘酚、e-萘酚、a-磷酸萘酚、阿考達(dá)唑、丙考達(dá)唑、砒霜、吉拉達(dá)唑或諾考達(dá)唑組合；或(c)5-30%的氨甲喋呤與5-30%的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合?？拱┚忈屛⑶蛑械目拱┯行С煞种亓堪俜直茸顑?yōu)選如下(a)10-20%的氨甲喋呤；或(b)10-20%的氨甲喋呤的10-20%的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽、秋水仙堿、秋水仙胺、細(xì)胞松馳素、萘酚、a-萘酚、e-萘酚、a-磷酸萘酚、阿考達(dá)唑、丙考達(dá)唑、砒霜、吉拉達(dá)唑或諾考達(dá)唑組合；或(c)10-20%的氨甲喋呤與10-20%的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。緩釋輔料為各種高分子聚合物，其中以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。緩釋輔料優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、FAD:SA共聚物和聚苯丙生之一或其組合。當(dāng)選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時(shí)，PLA和PLGA含量重量百分比分別為O.1-99.9%和99.9-0.1%。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200，000，但以20，000-60，000為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-200，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-200，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國(guó)專利(4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或。C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必需嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和或山梨醇(15%)和/或吐溫80(0.1%)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC時(shí))。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為lOOcp-3000cp(2(TC-3(TC時(shí))，優(yōu)選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時(shí))，最優(yōu)選lSOOcp-3000cp(20°C-30°C時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3Q。C時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20°C-30°C時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20。C-30。C時(shí))。注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說(shuō)明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20。C-30。C時(shí))，優(yōu)選100cp-lOOOcp(20。C-30。C時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20。C-S(TC時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。所制備的腫瘤包括各種實(shí)體腫瘤。包括起源于大腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的；以及起源于顱外的各種實(shí)體腫瘤，如腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤，其中以腦腫瘤、腎癌、頭頸部腫瘤、甲狀腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移癌為優(yōu)選。給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選?？捎谑中g(shù)時(shí)或手術(shù)前后瘤內(nèi)、瘤周注射或放置；可與放射及全身化療同時(shí)或前后分開應(yīng)用，但緩釋植入劑以瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)l、不同方式應(yīng)用氨甲喋呤后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至l厘米直徑后將其分為組。每組劑量均為5mg/kg。測(cè)定不同時(shí)間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)。結(jié)果表明，氨甲喋呤經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用氨甲喋呤后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至0.5厘米直徑后將其分為以下9組(見表2)。每組劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果.表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>以上結(jié)果表明，氨甲喋呤經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也試驗(yàn)3、含氨甲喋呤和氨甲喋呤增效劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>以上結(jié)果表明，氨甲喋呤及所用氨甲喋呤增效劑-抗有絲分裂藥物(秋水仙堿、細(xì)胞松馳素、e-萘酚、阿考達(dá)唑)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)4、氨甲喋呤和氨甲喋呤增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將氨甲喋呤和氨甲喋呤增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果見表4所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用氨甲喋呤及氨甲喋呤增效劑-抗有絲分裂藥物(丙考達(dá)唑、砒霜、諾考達(dá)唑)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)5、氨甲喋呤及氨甲喋呤增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用氨甲喋呤及氨甲喋呤物增效劑-烷化劑(環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)6、氨甲喋呤和氨甲喋呤增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組(氨甲喋呤或氨甲喋呤增效劑)和聯(lián)合治療組(氨甲喋呤和氨甲喋呤增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用氨甲喋呤及氨甲喋呤增效劑-烷化劑(4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)7、氨甲喋呤和氨甲喋呤增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表7表7<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用氨甲喋呤及氨甲喋呤增效劑-烷化劑(六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)8、氨甲喋呤和氨甲喋呤增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表8)。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用氨甲喋呤及氨甲喋呤增效劑-烷化劑(癌寧、環(huán)氧哌嗪、烏瑞替哌、阿扎替哌)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)10、注射劑粘度對(duì)緩釋劑注射性的影響將氨甲喋呤溶于含不同黏度助懸劑的溶媒中，按照實(shí)施例1-16所述之方法制成不同黏度的緩釋注射劑。然后以小鼠皮下注射20次的成功率(％)代表其可注射性。見表IO。溶媒的黏度范圍為10cp-650cp(2CTC-3(TC時(shí))。將等量緩釋微球(約2-5毫克)混懸于5毫升溶媒中，用帶18號(hào)針頭的5毫升注射器將之注射到小鼠皮下。每次注射的時(shí)間為l-2分鐘，注射后注射器內(nèi)的藥物殘留量大于5%為注射失敗。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以上結(jié)果表明，影響注射劑可注J寸性的主要因素為溶媒的黏度，其中，在400到650cp黏度的溶媒的成功率在50%以上。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要特征。用22號(hào)針頭重復(fù)試驗(yàn)10，得出同樣結(jié)果?？傊?，所用氨甲喋呤及各種氨甲喋呤增效劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。溶媒的黏度影響注射劑的可注射性，以300到650cp黏度溶媒的成功率較高。因此，本發(fā)明所述的的有效成分為氨甲喋呤與任意一種氨甲喋呤增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑或植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說(shuō)明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。具體實(shí)施方式實(shí)施例l.將90、90和80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物分別放入甲、乙及丙三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入10mg氨甲喋呤、10mg秋水仙堿、10mg氨甲喋呤和10mg秋水仙堿，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%氨甲喋呤、10%秋水仙堿及10%氨甲喋呤和10%秋水仙堿的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30%的氨甲喋呤；或(2)5-30%的氨甲喋呤與5-30%的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽、秋水仙堿、秋水仙胺、細(xì)胞松馳素、萘酚、a-萘酚、e-萘酚、a-磷酸萘酚、阿考達(dá)唑、丙考達(dá)唑、砒霜、吉拉達(dá)唑或諾考達(dá)唑的組合。實(shí)施例3.將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75:25)分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個(gè)容器中加入30mg氨甲喋呤、30mg環(huán)磷酰胺、15mg氨甲喋呤和15mg環(huán)磷酰胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30%氨甲喋呤、30%環(huán)磷酰胺、15%氨甲喋呤和15%環(huán)磷酰胺的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30%的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌；或(2)5-30%的氨甲喋呤與5-30%的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。實(shí)施例5.將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克氨甲喋呤和10毫克阿考達(dá)唑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%氨甲喋呤和10%阿考達(dá)唑的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-20%的氨甲喋呤；或(2)10-20%的氨甲喋呤與10-20%的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽、秋水仙堿、秋水仙胺、細(xì)胞松馳素、萘酚、a-萘酚、e-萘酚、a-磷酸萘酚、阿考達(dá)唑、丙考達(dá)唑、砒霜、吉拉達(dá)唑或諾考達(dá)唑的組合。實(shí)施例7.將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg氨甲喋呤和10mg美法侖，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%氨甲喋呤與10%美法侖的注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和O.5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20%的氨甲喋呤與10-20%的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg氨甲喋呤和15mg諾考達(dá)唑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含l5%氨甲喋呤和15%的諾考達(dá)唑注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例IO加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15%的氨甲喋呤與15%的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽、秋水仙堿、秋水仙胺、細(xì)胞松馳素、萘酚、a-萘酚、e-萘酚、a-磷酸萘酚、阿考達(dá)唑、丙考達(dá)唑、砒霜、吉拉達(dá)唑或諾考達(dá)唑的組合。實(shí)施例ll將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg瘤可寧和20mg氨甲喋呤，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%瘤可寧和20%氨甲喋呤的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20%的氨甲喋呤；或10-20%的氨甲喋呤與10-20%的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。實(shí)施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg氨甲喋呤和20mg4H-過氧環(huán)磷酰胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%氨甲喋呤和20%紐-過氧環(huán)磷酰胺的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-20%的氨甲喋呤與10-20%的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；或(2)10-25%氨甲喋呤與10-25%的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽、秋水仙堿、秋水仙胺、細(xì)胞松馳素、萘酚、a-萘酚、e-萘酚、a-磷酸萘酚、阿考達(dá)唑、丙考達(dá)唑、砒霜、吉拉達(dá)唑或諾考達(dá)唑的組合；或(5)5-30%的氨甲喋呤。實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA);b)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40的對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；d)FAD與葵二酸(SA)共聚物；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質(zhì);e)0.1-0.5%吐溫20。以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。權(quán)利要求權(quán)利要求1一種含氨甲喋呤的抗癌藥物緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分為氨甲喋呤與選自烷化劑的氨甲喋呤增效劑的組合；所述的烷化劑選自環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌之一或其組合；緩釋輔料選自下列之一或其組合:a)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸；b)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-9550-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)1090、2080、3070、4060、5050或6040的對(duì)羧苯基丙烷癸二酸共聚物(聚苯丙生)；d)FAD與癸二酸共聚物；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，選自下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20，f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為5-30%的氨甲喋呤與5-30%的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；以上均為重量百分比。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋微球用于制備治療起源于人及動(dòng)物顱外實(shí)體腫瘤或腦腫瘤的緩釋植入劑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于抗癌有效成分為10-20%的氨甲喋呤與10-20%的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述之所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于顱外實(shí)體腫瘤為起源于人及動(dòng)物起源于人及動(dòng)物腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤全文摘要氨甲喋呤緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甘露醇、山梨醇、土溫80之一或其組合?？拱┯行С煞譃榘奔奏┻驶虬奔奏┻逝c選自抗有絲分裂藥物和/或烷化劑的氨甲喋呤增效劑的組合；緩釋輔料選自聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、FAD葵二酸共聚物、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物之一或其組合；緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置該緩釋劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。文檔編號(hào)A61K45/00GK101380298SQ20081030296公開日2009年3月11日申請(qǐng)日期2006年1月23日優(yōu)先權(quán)日2006年1月23日發(fā)明者高化蘭申請(qǐng)人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司