專利名稱：一種含卡那霉素的緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氨基糖苷類抗菌素的緩釋注射劑及其應(yīng)用，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體 而言，本發(fā)明提供一種含氨基糖苷類抗菌素的緩釋注射劑和緩釋植入劑。該緩釋劑局部應(yīng)用 為主，可于細(xì)菌感染局部獲得并維持有效藥物濃度。(二) 背景技術(shù)隨著抗菌素的問(wèn)世，細(xì)菌感染成了一種可治療的疾病。然而由于治療不規(guī)范，治療時(shí)間 較長(zhǎng)，不少病人可能就忘了及時(shí)定量用藥，因而常造成耐藥性的產(chǎn)生。不少本該治愈的細(xì)菌 感染反復(fù)發(fā)作成為慢性病灶。而耐藥性病人或反復(fù)發(fā)作的慢性病灶的治療一方面將使治療時(shí) 間拖長(zhǎng)，另一方面就是導(dǎo)致多種強(qiáng)效氨基糖苷類抗菌素和其它抗生素的開(kāi)發(fā)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用 ，其結(jié)果是費(fèi)用昂貴、新的耐藥菌株不斷被培植、有效劑量不斷提高，從而形成惡性循環(huán)。 因此，研究開(kāi)發(fā)新的有效的治療耐藥菌株和慢性頑固性感染的制劑或方法已經(jīng)成為急切解決 的世界性課題。目前，有不少新的抗菌藥物，特別是氨基糖苷類抗菌素，已經(jīng)顯示出較好的療效，然而 對(duì)很多慢性病灶，特別是局部病灶而言，常規(guī)療法給藥很難獲得有效殺菌濃度。加大劑量或 長(zhǎng)期服用藥物又會(huì)有很多副作用。(三) 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含氨基糖苷類抗菌素的緩釋注射劑及其應(yīng)用，具 體而言，是一種緩釋注射劑和緩釋植入劑?？股?，包括氨基糖苷類抗菌素主要為口服制劑，不能于病灶部位獲得有效藥物濃度。 即使一般的注射劑也不夠理想。由于藥量不足、單一用藥、不規(guī)律服藥等因素，不但不能達(dá) 到有效的血液濃度，不足以徹底殺滅細(xì)菌，而且誘使耐藥菌存活下來(lái)或促使細(xì)菌變異。單靠 增加劑量又會(huì)受到全身毒性反應(yīng)的限制。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將氨基糖苷類抗菌素制成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)局部放 置或注射不僅能夠極大地提高局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的濃度、降低藥物對(duì) 正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物應(yīng)用、減少療程、縮短治療時(shí)間、減少藥物的并發(fā)癥 、降低病人的費(fèi)用、減少單一藥物用量、增強(qiáng)治療效果、減少藥物耐受。對(duì)耐藥細(xì)菌特別是 合并細(xì)菌感染局部病灶或慢性感染具有顯著獨(dú)特的治療效果，有效的克服了全身用藥的局限性。以慢性膿腫為例，由于其周圍炎性反應(yīng)的屏障作用，經(jīng)常規(guī)途徑(口服或肌肉注射或點(diǎn) 滴)應(yīng)用的抗菌藥物很難滲透至病灶內(nèi)。膿內(nèi)的藥物濃度很低，起不到殺菌或抑菌作用，反 而引起耐藥菌產(chǎn)生。在超聲波和/或CT等影像學(xué)技術(shù)幫助下經(jīng)皮膚穿刺放置或注射緩釋藥物 不僅可將藥物較準(zhǔn)確地注入病灶內(nèi)，還可通過(guò)緩釋機(jī)制將藥物局限于灶內(nèi)數(shù)天到數(shù)十天，從 而直接有效殺滅灶內(nèi)的細(xì)菌；此外，由于釋放出的藥物對(duì)灶周的侵蝕作用，可促使病灶的壞 死物脫落排出；局部操作時(shí)也可借助于穿刺針或相應(yīng)器具(如但不限于支氣管鏡、膀胱鏡、 腹腔鏡、關(guān)節(jié)腔鏡等)將局部灶清除。不僅如此，局部反復(fù)多次穿刺還可削弱灶壁的屏障作 用。如此不僅有利于血液中的藥物進(jìn)入病灶，還有利于肉芽組織的增生以及局部灶的凈化。 同樣的病例包括但不限于慢性骨髓炎、深部膿腫、腹腔膿腫、關(guān)節(jié)炎、胸腔膿腫等。另外，現(xiàn)有的氨基糖苷類抗菌素種類繁多，并非所有的氨基糖苷類抗菌素均可制成緩釋 制劑，不同的氨基糖苷類抗菌素在作成緩釋制劑時(shí)必須選擇合適的緩釋輔料。因此，本發(fā)明 基于以上意外發(fā)現(xiàn)，并通過(guò)后續(xù)大量的研究從數(shù)百種抗菌藥物中成功篩選出能夠適用于緩釋 的有效抗菌成分一氨基糖苷類抗菌素，從數(shù)百種緩釋輔料中成功篩選出能夠適用于氨基糖苷 類抗菌素緩釋的緩釋成分。最終機(jī)體內(nèi)外釋放測(cè)定而篩選出有效的組合。從而構(gòu)成本發(fā)明的 主要內(nèi)容。本發(fā)明藥物緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該緩 釋注射劑由以下成分組成(a)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成 抗菌有效成分 1-70% 緩釋輔料 30-99% 助懸劑 0. 0-30%以上為重量百分比 禾口(b)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。 其中，緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸 )[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸 (PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖 醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活 性物質(zhì)、土溫20、 土溫40和土溫80之一或其組合。本發(fā)明可用的氨基糖苷類抗生素選自阿貝卡星、阿米卡星、硫酸阿米卡星、阿司米星、 硫酸阿司米星、巴龍霉素、硫酸巴龍霉素、地貝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡那霉素B、 丁胺卡那霉素B硫酸鹽、雙去氧卡那霉素B、硫酸卡那霉素、氨基羥丁基卡那霉素、利維霉素 、替米考星、奈替米星、硫酸奈替米星、妥布霉素、硫酸妥布霉素、西索米星、硫酸西索米 星、硫酸依替米星、青紫霉素A、慶大霉素、硫酸慶大霉素、威替米星(l-N-乙基威大霉素 )、強(qiáng)力霉素(Doxycycline)、強(qiáng)力霉素鹽酸鹽、妥布霉素、小諾米星、硫酸小諾米星、 異帕米星、異帕沙星、泰洛星(tylosin)、泰洛星酒石酸鹽(Tylosin tartrate)、維京霉 素、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、太樂(lè)菌素、維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉 素、氟苯尼考、利福昔明、潛霉素中的一種或其組合。本發(fā)明可用的氨基糖苷類抗菌素還選自上述藥物的鹽或酯，如，但不限于，鹽酸、硫酸 、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琉拍酸、磷酸、氮澳酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷 磺酸、峭酸、苯甲酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、氮碘酸、鏈烷酸、芴甲酯、新戊酯、酯鹽等。鹽趨 向于更易溶于相應(yīng)的游離堿形式的含水溶劑或其它質(zhì)子溶劑中。無(wú)毒性藥用堿加成鹽包括諸 如鈉、鉀、鈣、胺等堿的鹽。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員都知道許多無(wú)毒性的藥學(xué)上可接受的加成 鹽。優(yōu)選抗菌藥物為阿貝卡星、阿米卡星、阿司米星、巴龍霉素、地貝卡星、核糖霉素、 卡那霉素、卡那霉素B、 丁胺卡那霉素B、雙去氧卡那霉素B、氨基羥丁基卡那霉素、利維霉 素、替米考星、奈替米星、妥布霉素、西索米星、依替米星、青紫霉素A、慶大霉素、威替 米星、強(qiáng)力霉素、小諾米星、異帕米星、異帕沙星、泰洛星、維京霉素、薩利霉素、黃霉素 、泰洛霉素、太樂(lè)菌素、維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉素、氟苯尼考、利福昔 明、潛霉素。上述抗菌藥物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為1%-70%，以2%-50%為佳， 5%-40%為最佳。本發(fā)明抗菌緩釋微球中的有效成分及緩釋輔料的重量百分比優(yōu)選如下 抗菌有效成分 2-50% 緩釋輔料 50-98% 助懸劑 0. 0-30%緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸 )、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白 、明膠和蛋白膠之一或其組合。本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1) 55-9C)o/o的PLA;(2) 50-90。/。的PLGA;(3) 50-85%的聚苯丙生；(4) 55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5) 55-90。/。的EVAc;或(6) 40-95%的羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、 透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。以上緩釋微球與含羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇 、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、 土溫40或土溫80助懸劑的溶媒一起制成緩釋注射劑。其 中羧甲基纖維素鈉在溶媒中的濃度可為O. 1-5%，但以0.5-3%為優(yōu)選，以1-2%為最優(yōu)選。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100， 000，但以20， 000-60， OOO為優(yōu)選， 以5， 000-30， OOO為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100， 000，但以5， 000-50， OOO為優(yōu)選，以10， 000-30， OOO為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí) ，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為， 但不限于，5000-100， 000，但以20， 000-60， OOO為優(yōu)選，以30， 000-50， OOO為最優(yōu)選； 當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不 同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到 30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與 分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量 為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合 物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、 PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的 混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例 是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥 基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1， 3-二 (對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p (CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物( PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P (EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P (FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60。/。和20-90。/。，共混重量比 是10-40: 50-90，最好是重量比15-30: 65-85。除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見(jiàn)美國(guó)專利(專利號(hào)4757128; 4857311; 4888176; 4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天 惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937. 5; 91109723.6; 9710703.3 ;01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑 、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、 添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽 等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為， 但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸， 然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選， 混懸型緩釋注射劑是將含抗菌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料 為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒 為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的 目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨 醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、 土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O. 1-30%因具體情況而定。優(yōu)選助懸 劑的組成為A) 0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+0. 1-0. 5%土溫80;或B) 5-20%甘露醇+0. 1-0. 5%土溫80;或。C) 0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0. 1-0. 5%土溫80。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥 法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um 之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、凝膠緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外 殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為iooo-15000的聚乙二醇( ￡0)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交 酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠 束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合 物(如PLA、 PLGA或DL-LA和e-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或 混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)局部注射。 一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液， 而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。制成凝膠注射劑的方法是任意 的。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大 ，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的 黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時(shí))，優(yōu)選 lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時(shí))。按照此條件所制得的 溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp (20°C-30°C時(shí))，最優(yōu)選 60cp-650cp(20。C-30。C時(shí))。注射劑的制備有多種方法， 一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中 ，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或 普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后 加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒 中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普 通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說(shuō)明而非限制本發(fā)明。值得注 意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限 于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為 50cp-1000cp (20。C-30。C時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp (20。C-30。C時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp (20。C -S(TC時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或 多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、 含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不 限于，PLA、 PLGA、 PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重 量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90%和 90-10%。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí) 的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40: 50-90，最好是重量比 15-30: 65-85。本發(fā)明緩釋劑的又一種形式是緩釋劑為緩釋植入劑。抗菌植入劑的有效成分可均勻地包 裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過(guò)直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚 物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種 其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型 劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋 劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀 、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。體積大小取決于病灶 的部位、大小等因素?？蔀镺. l-5mm (船Xl-10mm(長(zhǎng))的棒狀，也可為片狀等其它形狀。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而 制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳 細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混 合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合 ，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶 解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及 (v)冷凍干燥法等。本發(fā)明緩釋植入劑的有效成分及重量百分比優(yōu)選如下抗菌有效成分 2-50%緩釋輔料 50-98%助懸劑 0. 0-30%抗菌有效成在緩釋植入劑中的重量百分比為1-50%，以2-50%為優(yōu)選，5-40%為最優(yōu)選。 本發(fā)明緩釋植入劑中抗菌有效成分優(yōu)選為阿貝卡星、阿米卡星、阿司米星、巴龍霉素 、地貝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡那霉素B、 丁胺卡那霉素B、雙去氧卡那霉素B、氨基 羥丁基卡那霉素、利維霉素、替米考星、奈替米星、妥布霉素、西索米星、依替米星、青紫霉素A、慶大霉素、威替米星、強(qiáng)力霉素、小諾米星、異帕米星、異帕沙星、泰洛星、維京 霉素、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、太樂(lè)菌素、維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá) 霉素、氟苯尼考、利福昔明、潛霉素。本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1) 55-9C)o/o的PLA;(2) 50-90。/。的PLGA;(3) 50-85%的聚苯丙生；(4) 55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5) 55-90。/。的EVAc;或(6) 40-95%的羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、 透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠。除此之外，所選的輔料還可為上述任意一種以上的組合。本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種細(xì)菌感染的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩 釋植入劑。所制備的藥物制劑雖然可以用于治療各種菌的感染，但優(yōu)選的致病菌為革蘭氏陽(yáng) 性細(xì)菌，如葡萄球菌類和鏈球菌類等；革蘭氏陰性細(xì)菌，如奈瑟氏菌屬類；細(xì)絲狀細(xì)菌，包 括防線菌類和鏈霉菌類；桿菌，包括桿狀菌類、枸櫞桿菌屬、腸桿菌屬、棒狀桿菌類和梭菌 類、埃希氏桿菌屬類、志賀氏菌屬類、耶爾森氏菌屬類、沙門氏菌屬類、克雷伯桿菌屬類、 水棲菌屬類、嗜血桿菌類、巴斯德氏菌屬類、假單胞菌屬類、布普氏桿菌屬類、植物肥大病 菌屬類、博代氏桿菌屬類、和鏈桿菌屬類；螺旋體類、彎曲桿菌屬類、弧菌屬類；和細(xì)胞內(nèi) 的細(xì)菌包括立克次氏體屬類和衣原體屬類。最為優(yōu)選的致病菌為葡萄球菌屬的金黃色葡萄球 菌和腐生葡萄球菌；鏈球菌屬的釀膿鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌和肺炎鏈球菌；消化鏈球菌；綠膿 桿菌；腸桿菌屬的大腸桿菌；炭疽芽袍桿菌、白喉棒桿菌、產(chǎn)氣芙膜梭菌、肉毒梭菌、破傷 風(fēng)梭菌、淋病奈瑟氏球菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、銅綠假單胞菌、侵肺軍團(tuán)菌、大腸埃希氏菌 、鼠疫耶爾森氏菌、流感嗜血桿菌、幽門螺桿菌、胚胎彎曲桿菌、霍亂弧菌、副溶血弧菌、 蒼白密螺旋體、衣氏放線菌、普氏立克次氏體、立氏立克次氏體、砂眼衣原體、鸚鵡熱衣原 體、流產(chǎn)布魯氏菌、根癌土壤桿菌、卡他摩拉菌、痤瘡丙酸桿菌、變形桿菌屬(奇異變形桿 菌、普通變形桿菌)、摩根氏桿菌屬、普羅威登氏菌屬、擬桿菌屬、結(jié)核桿菌、引起的感染 。敏感菌引起的感染，如，但不限于，毛囊炎、癤、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、 淋巴管(結(jié))炎、化膿性甲溝炎、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮癥、腹腔內(nèi)膿 腫、胸腔內(nèi)膿腫、闌尾炎、乳腺炎、乳腺膿腫、肛周膿腫、外傷或手術(shù)創(chuàng)傷等繼發(fā)感染、咽喉炎、咽喉膿腫、急慢性支氣管炎、扁桃體炎、扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫、支氣管擴(kuò) 張(感染時(shí))、慢性呼吸系統(tǒng)疾病繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、中耳炎、鼻竇炎、腎膿腫、 臟器周圍膿腫、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、肝膿腫、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺 炎、眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼膿腫、淚囊炎、瞼板腺炎、牙周炎、牙冠周炎、頜炎、關(guān)節(jié)炎、 關(guān)節(jié)膿腫、骨髓炎、結(jié)核膿腫、化膿性腦膜炎。本發(fā)明的制劑可用于全身感染的治療，但 以治療局部病灶為優(yōu)選。常見(jiàn)的局部病灶還包括慢性疾病引起的或合并的慢性病變，如但 不限于，慢性骨髓炎、重癥褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和老年前列腺類 疾病等。給藥途徑取決于多種因素。為在病變部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，例如 口服的、直腸的、經(jīng)粘膜的、經(jīng)皮的、或腸內(nèi)的給藥；非腸道傳遞包括肌內(nèi)的、皮下的、髓內(nèi)的注射，以及鞘內(nèi)的、直接心室內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、鼻內(nèi)的、眼內(nèi)的注射、腔內(nèi) (如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、病灶周或病灶內(nèi)注射或放置、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)。但以病灶局部注射(緩釋注射劑)或放置(緩釋植入劑)為優(yōu)選?？捎谑中g(shù)時(shí)或手術(shù)前后注射或放置； 可經(jīng)纖支鏡等器械介入治療，如治療肺膿腫；也可經(jīng)皮穿刺病灶內(nèi)給藥介入治療；還可關(guān)節(jié) 腔內(nèi)注射或放置；可與全身化療同時(shí)或前后分開(kāi)應(yīng)用，但局部應(yīng)用前后最好有數(shù)天的全身抗 菌治療。藥物劑量因藥物組成不同而異，但一種藥物總量可為常規(guī)途徑日給藥量的10%到200%不 等。若病灶沒(méi)有完全清除或改善，可考慮10到20天后再次放置或注射緩釋劑。為防止病灶內(nèi) 菌播散，每次局部給藥前后應(yīng)適當(dāng)配以全身給藥。本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，激素 、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。緩釋微球還可用于制備其它制劑，如，但不限于，片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊、液體、 凝膠、糖漿劑、泥漿劑、軟膏劑、懸浮液等。通過(guò)如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)l、不同方式應(yīng)用抗菌藥物(威替米星)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將其分組后分別經(jīng)下列不同方式接受等量威替米星(IO毫克) 組l，腹腔注射普通威替米星注射劑；組2，季肋部皮下注射普通威替米星注射劑；組3，季 肋部皮下注射威替米星緩釋注射劑；組4，季肋部皮下放置威替米星緩釋植入劑。 一周、兩 周、三周后分別測(cè)定局部給藥處藥物濃度。結(jié)果表明，經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差 異顯著，局部給藥能夠明顯提高，并有效維持給藥部位的有效藥物濃度。其中以局部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。然而，局部注射緩釋注射劑操作最方便、容易。 試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用抗菌藥物后的體內(nèi)抑菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)， 一周后按 照試驗(yàn)l的分組(10只/組)給予等量妥布霉素治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十天 后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，注射妥布霉素緩釋注射劑和放置妥布霉素緩釋植 入劑組效果最好，局部紅腫在治療后第一周開(kāi)始明顯縮小，所有動(dòng)物無(wú)死亡。在腹腔注射 (i.P.)普通妥布霉素注射劑組，60%動(dòng)物20天內(nèi)死亡；在局部注射普通妥布霉素注射劑組， 30%動(dòng)物20天內(nèi)死亡，但70%動(dòng)物30天內(nèi)死亡。比較抑菌效果表明，經(jīng)不同方式應(yīng)用后的作用 差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持所在部位的有效藥物濃度，其中以局部放置緩 釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。不過(guò)，注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療 效好，毒副作用也小。以上結(jié)果表明，妥布霉素經(jīng)不同途徑給藥的抑菌作用不同，以局部應(yīng)用的效果為好( P〈0.01)，其中局部注射妥布霉素緩釋注射劑和局部放置緩釋植入劑的效果更好。這一發(fā)現(xiàn) 構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。試驗(yàn)3、藥物的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)， 一周后分 組(10只/組)并給予含不同藥物的緩釋植入劑治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十 天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與對(duì)照組和全身給藥組相比，含威替米星的緩 釋植入劑均有較好的治療效果(P〈0.01)。本次實(shí)驗(yàn)中所用的緩釋輔料為聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)和葵二酸(SA)共聚 物，p-CPP: SA為30: 70)。測(cè)定抗菌素在體內(nèi)殘留結(jié)果表明第1天釋放15左右，第3天 40%左右，第5天80-90%。試驗(yàn)4、藥物的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)菌桿菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)， 一周后分組(IO只 /組)并給予含不同藥物的緩釋注射劑治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死 動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與對(duì)照組和全身給藥組相比，含阿貝卡星、阿米卡星、 阿司米星、巴龍霉素、地貝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡那霉素B、 丁胺卡那霉素B、雙 去氧卡那霉素B、氨基羥丁基卡那霉素、利維霉素、替米考星、奈替米星、妥布霉素、西索 米星、依替米星、青紫霉素A、慶大霉素或威替米星的緩釋注射劑均有較好的治療效果( P〈0.01)。其中，緩釋輔料為聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)和葵二酸(SA)共聚物，p-CPP: SA為20: 80)。結(jié)果說(shuō)明聚苯丙生中對(duì)羧苯基丙烷和葵二酸的比例影響藥物釋放的速度。同樣的結(jié)果還見(jiàn)于強(qiáng)力霉素、妥布霉素、小諾米星、異帕米星、異帕沙星、泰洛星、維 京霉素、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、太樂(lè)菌素、維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力 達(dá)霉素、氟苯尼考、利福昔明或潛霉素。試驗(yàn)5、不同分子量聚乳酸制成的頭孢匹羅緩釋植入劑的體內(nèi)抗菌作用比較 以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)， 一周后分 組(10只/組)并給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量小諾米星緩釋植入劑 治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與 全身給藥組相比，細(xì)菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68%(麗5000)、 76% ( 麗15000) 、 84% (麗25000) 、 90% (麗40000)和94% (麗60000) ， P值均小于 0. 01。同樣的結(jié)果還見(jiàn)于用聚乳酸為輔料制成的強(qiáng)力霉素、妥布霉素、小諾米星、異帕米星、 異帕沙星、泰洛星、維京霉素、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、太樂(lè)菌素、維吉尼霉素、黑 杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉素、氟苯尼考、利福昔明或潛霉素緩釋劑。試驗(yàn)6、不同分子量聚乳酸制成的羥氨芐抗菌素緩釋植入劑的體內(nèi)抗菌作用比較 以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)， 一周后分 組(10只/組)并給予含由不同分子量(麗)的聚乳酸(PLA，分子量峰值為20000)承載的等 量異帕米星緩釋植入劑治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部 骨髓檢菌。結(jié)果表明，與全身給藥組相比，細(xì)菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為 68% (麗5000)、 76% (麗15000) 、 84% (麗25000) 、 90% (麗40000)和94% (麗 60000) ， P值均小于O. 01。同樣的結(jié)果還見(jiàn)于用聚乳酸為輔料制成的阿貝卡星、阿米卡星、阿司米星、巴龍霉素、 地貝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡那霉素B、 丁胺卡那霉素B、雙去氧卡那霉素B、氨基羥 丁基卡那霉素、利維霉素、替米考星、奈替米星、妥布霉素、西索米星、依替米星、青紫霉 素A、慶大霉素或威替米星的緩釋劑。試驗(yàn)7、不同分子量聚乳酸制成的替米考星緩釋注射劑的體內(nèi)抗菌作用比較 以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)， 一周后分 組(10只/組)并給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量替米考星緩釋注射劑 (黏度為600cp(2(TC-3(rC時(shí)))治療。隨后檢査局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物表明，與全身給藥組相比，細(xì)菌抑制率為80-100% (P〈0.01)。同 樣的效果還見(jiàn)于強(qiáng)力霉素、妥布霉素、小諾米星、異帕米星、異帕沙星、泰洛星、維京霉素 、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、太樂(lè)菌素、維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉素 、氟苯尼考、利福昔明或潛霉素緩釋注射劑。特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡(jiǎn)單方便、重復(fù)性好。不僅療 效好，毒副作用小。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜的緩釋輔料為聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物( PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P (FA-SA)]、乙烯乙 酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、羧甲 基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明 膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、 土溫40、 土溫80之一或其組合?？傊植糠胖没蚓植孔⑸鋯我豢咕幬锞忈寗?duì)菌生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，兩種或 兩種以上藥物的聯(lián)合會(huì)明顯增效，所表現(xiàn)出的治療作用和增效作用均與其局部獲得的有效藥 物濃度有關(guān)?，F(xiàn)有的眾多氨基糖苷類抗菌素中，并非所有的氨基糖苷類抗菌素均可制成緩釋 制劑，不同的氨基糖苷類抗菌素在作成緩釋制劑時(shí)必須選擇合適的緩釋輔料。因此，本發(fā)明 所述的緩釋劑的有效成分為一種或以上藥物的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋 微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的(混懸) 注射劑(包括凝膠注射劑)為優(yōu)選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過(guò)以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說(shuō)明。上述實(shí)施例及以下實(shí) 施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。 具體實(shí)施方式
實(shí)施例l.將90、 90和80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20: 80)共聚 物分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混 勻后，分別加入10mg阿貝卡星、10mg阿米卡星、20mg阿司米星，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制 備含10%阿貝卡星、10%阿米卡星及20%阿司米星注射用微球。然后將微球懸浮于含15%甘露醇 的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為350cp-550cp(2(TC-3(rC時(shí) )。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為7-14天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為15-25天左右。實(shí)施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及其重 量百分比為2-50%的巴龍霉素、地貝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡那霉素B、 丁胺卡那霉 素B、雙去氧卡那霉素B、氨基羥丁基卡那霉素、利維霉素、替米考星、奈替米星、妥布霉 素、西索米星、依替米星、青紫霉素A、慶大霉素、威替米星、強(qiáng)力霉素、小諾米星、異帕 米星、異帕沙星、泰洛星、維京霉素、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、太樂(lè)菌素、維吉尼霉 素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉素、氟苯尼考、利福昔明或潛霉素。實(shí)施例3.將70mg分子量峰值為10000的聚乳酸(PLGA， 75: 25)分別放入(甲)、(乙)及(丙 )三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個(gè)容器中加入30mg 巴龍霉素、30mg地貝卡星、30mg核糖霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30。/。巴龍霉素、 30%地貝卡星、30%核糖霉素的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含l. 5%羧甲基纖維素鈉的 生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為500cp-650cp(2(TC-3(rC時(shí))。 該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為15-25天左 右。實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及其重 量百分比為2-50%的阿貝卡星、阿米卡星、阿司米星、卡那霉素、卡那霉素B、 丁胺卡那霉 素B、雙去氧卡那霉素B、氨基羥丁基卡那霉素、利維霉素、核糖霉素、替米考星、奈替米 星、妥布霉素、西索米星、依替米星、青紫霉素A、慶大霉素、威替米星、強(qiáng)力霉素、小諾 米星、異帕米星、異帕沙星、泰洛星、維京霉素、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、太樂(lè)菌素 、維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉素、氟苯尼考、利福昔明或潛霉素。實(shí)施例5.將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后 ，加入20毫克卡那霉素和10毫克利維霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%卡那霉素和 10%利維霉素的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸 型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為5-12天，在小鼠皮下的釋藥時(shí) 間為14-22天左右。實(shí)施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為 2-50%的阿貝卡星、阿米卡星、阿司米星、巴龍霉素、地貝卡星、核糖霉素、卡那霉素B、 丁 胺卡那霉素B、雙去氧卡那霉素B、氨基羥丁基卡那霉素、替米考星、奈替米星、妥布霉素 、西索米星、依替米星、青紫霉素A、慶大霉素、威替米星、強(qiáng)力霉素、妥布霉素、小諾米 星、異帕米星、異帕沙星、泰洛星、維京霉素、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、太樂(lè)菌素、 維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉素、氟苯尼考、利福昔明或潛霉素。實(shí)施例7.將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為30: 70)共聚物放入容器 中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg替米考星或30mg奈替米星，重新?lián)u勻后用噴 霧干燥法制備含30%替米考星或30%奈替米星的注射用微球。然后將微球懸浮于含l. 5%羧甲基 纖維素鈉和O. 5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外 生理鹽水中的釋藥時(shí)間為5-10天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為10-20天左右。實(shí)施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為 2-50%的阿貝卡星、阿米卡星、阿司米星、巴龍霉素、地貝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡 那霉素B、 丁胺卡那霉素B、雙去氧卡那霉素B、氨基羥丁基卡那霉素、利維霉素、替米考星 、奈替米星、妥布霉素、西索米星、依替米星、青紫霉素A、慶大霉素、威替米星、強(qiáng)力霉 素、小諾米星、異帕米星、異帕沙星、泰洛星、維京霉素、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、 太樂(lè)菌素、維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉素、氟苯尼考、利福昔明或潛霉素。實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20: 80)共聚物放入容器 中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg妥布霉素和15mg西索米星，重新?lián)u勻后用 噴霧干燥法制備含15%妥布霉素和15%西索米星注射用微球。然后將微球懸浮于含l. 5%羧甲基 纖維素鈉和15%山梨醇和0. 2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋 注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例IO加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為 2-50%的阿貝卡星、阿米卡星、阿司米星、巴龍霉素、地貝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡 那霉素B、 丁胺卡那霉素B、雙去氧卡那霉素B、氨基羥丁基卡那霉素、利維霉素、替米考星 、奈替米星、妥布霉素、西索米星、依替米星、青紫霉素A、慶大霉素、威替米星、強(qiáng)力霉素、小諾米星、異帕米星、異帕沙星、泰洛星、維京霉素、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、 太樂(lè)菌素、維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉素、氟苯尼考、利福昔明或潛霉素。 實(shí)施例ll將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為40: 60)共聚物放入容器 中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg依替米星，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備 含30%依替米星的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑 在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為 10-30%的阿貝卡星、阿米卡星、阿司米星、巴龍霉素、地貝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡 那霉素B、 丁胺卡那霉素B、雙去氧卡那霉素B、氨基羥丁基卡那霉素、利維霉素、替米考星 、奈替米星、妥布霉素、西索米星、青紫霉素A、慶大霉素、威替米星、強(qiáng)力霉素、小諾米 星、異帕米星、異帕沙星、泰洛星、維京霉素、薩利霉素、黃霉素、泰洛霉素、太樂(lè)菌素、 維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉素、氟苯尼考、利福昔明或潛霉素。實(shí)施例13將85mg分子量峰值為15000的聚乳酸(PLGA， 25: 75)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷 ，溶解混勻后，加入15mg威替米星，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15%威替米星的注射用 微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥 時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為15-20天左右。實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例ll、 13相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及 重量百分比為20%的阿貝卡星、阿米卡星、阿司米星、巴龍霉素、地貝卡星、核糖霉素、 卡那霉素、卡那霉素B、 丁胺卡那霉素B、雙去氧卡那霉素B、氨基羥丁基卡那霉素、利維霉 素、替米考星、奈替米星、妥布霉素、西索米星、依替米星、青紫霉素A、慶大霉素、威替 米星、強(qiáng)力霉素、小諾米星、異帕米星、異帕沙星、泰洛星、維京霉素、薩利霉素、黃霉素 、泰洛霉素、太樂(lè)菌素、維吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力達(dá)霉素、氟苯尼考、利福昔 明或潛霉素。實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一 或其組合a) 分子量峰值為5000-10000、 10000-30000、 30000-60000、 60000-IOOOOO或 100000-150000的聚乳酸(PLA);b) 分子量峰值為5000-10000、 10000-30000、 30000-60000、 60000-IOOOOO或 100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比 例為50-95: 50-50;c) 乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d) 10:90、 20:80、 30:70、 40:60、 50:50或60:40的對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸( SA)共聚物(聚苯丙生)；e) 雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f) 聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g) 聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h) 羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽 、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠。實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下 列之一或其組合a) 0.5-3.0 %羧甲基纖維素(鈉)；b) 5-15%甘露醇;c) 5-15%山梨醇；d) 0. 1-1. 5%表面活性物質(zhì);e) 0. 1-0. 5%吐溫20;f) (碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g) 0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+0. 1-0. 5%土溫80;h) 5-20%甘露醇+0. 1-0. 5%土溫80;或i) 0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0. 1-0. 5%土溫80。 以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。 本發(fā)明所公開(kāi)和保護(hù)的內(nèi)容見(jiàn)權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1. 一種含氨基糖苷類抗菌素的緩釋注射劑，其特征在于該緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括氨基糖苷類抗菌素緩釋輔料和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，所述的緩釋注射劑為下列組合氨基糖苷類抗生素為20％卡那霉素和10％利維霉素，緩釋輔料為乙烯乙酸乙烯酯共聚物，溶媒為含515％山梨醇的注射液；以上均為重量百分比。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述之緩釋注射劑，其特征在于該緩釋注射劑中的緩釋微球用于制備緩釋植入劑，用于有效獲得和維持病灶局部有效藥物濃度的同時(shí)降低藥物 的全身分布，用于治療敏感細(xì)菌引起的人和動(dòng)物的急慢性感染。
全文摘要
一種含卡那霉素的緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成，緩釋微球含緩釋輔料和氨基糖苷類抗菌素，溶媒為含羧甲基纖維素鈉等助懸劑的特殊溶媒，黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))；緩釋輔料選自EVAc、聚苯丙生、PLA、PLGA、癸二酸共聚物、蛋白膠、明膠等；緩釋微球也可制成緩釋植入劑和軟膏劑。緩釋植入劑和緩釋注射劑在菌灶局部放置或注射能將藥物在局部緩慢釋放5到30天以上，在有效獲得和維持局部灶有效藥物濃度的同時(shí)明顯降低其全身毒性。對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、腸桿菌屬、結(jié)核桿菌、淋球菌或腦膜炎球菌等引起的局部感染病灶如慢性骨髓炎、重癥褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和各種膿腫等具有顯著獨(dú)特的治療效果。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101278899SQ20081030155
公開(kāi)日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月17日
發(fā)明者娟 孫 申請(qǐng)人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司