專利名稱：草烏和蓽茇組合物貼劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及草烏和蓽茇組合物貼劑及其制備方法， 具體涉及由草烏有效部位、蓽茇有效部位組成的中藥復方經皮吸收貼劑及.
其制備方法。
背景技術：
風濕性關節(jié)炎是一類常見病、疑難病，但病因未明，是一類以關節(jié)的 慢性反復發(fā)作性炎癥為主的全身性疾病。由于該病的發(fā)病率、致殘率都很 高，且病程長、纏綿難愈，因此該類疾病的藥物一直是中西藥業(yè)領域的熱 點之一。風濕性關節(jié)病目前主要靠藥物治療，西藥中的消炎鎮(zhèn)痛類藥物， 如雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛籌，'雖有消炎止痛作用，但長期使用并不 能改變病情進展，且多伴有惡心、嘔吐、頭痛、皮疹、粒細胞減少、特別 對腎臟有損害，不宜長朝.使用；激素類，如強的松、地塞米松等雖在控制 癥狀方面有顯著療效，但同樣不能改變病情進展，且副作用多而嚴重，只 在特殊情況下使用，通常不宜使用；免疫制劑，如環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、 硫唑嘌呤等免疫抑制劑及胸腺素轉移因子等免疫促進劑，這類藥物多有嚴 重的毒副作用，常常導致惡心、嘔吐、口腔炎、脫發(fā)、白細胞及血小板減 少，嚴重的可出現(xiàn)肺纖維化、肝壞死、出血膀胱炎等。胸腺素等免疫促進 劑，目前療效不肯定，只起到促進細胞免疫或糾正免疫紊亂的作用。中成 藥目前針對類風濕治療作用的中藥新藥較少，80年代開發(fā)成功的雷公藤多 苷制劑現(xiàn)為臨床上主要中藥制劑。由于其副作用太大，部分專家主張類風 濕性關節(jié)炎患者最好不用該藥。蒙藥那如三味丸在蒙族地區(qū)使用已有很長 的歷史，是治療風濕類關節(jié)病療效較好的一個傳統(tǒng)蒙成藥。該藥收載于 1984年版《內蒙古成藥標準》。現(xiàn)代藥理研究表明，有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌
等作用，并認為蒙藥那如三味丸治療風濕類關節(jié)病變有其獨特的優(yōu)勢，既 有抗炎鎮(zhèn)痛作用又有免疫調節(jié)作用。但由于方中制草烏有較大的毒性和副 作用，服藥劑量過大時，容易產生中毒反應。
國內學者報道了有關那如三味丸的外用制劑。公開號為CN168509A 的專利(一種治療風濕類關節(jié)病的外用藥物及其制備方法)報道了那如三 味經皮吸收制劑，其劑型包括軟膏、硬膏、搽劑、微乳劑、霜劑、涂抹劑、 巴布劑等，但這些研究沒有針對貼劑。由于軟膏劑，霜劑、搽劑、微乳劑 等在使用上還有一些難以克服的問題，必須經過頻繁涂擦，而后溶劑揮發(fā)， 藥物暴露在皮膚表面，不但藥物易析出結晶，且容易被衣服擦掉，造成藥 量不夠，療效不穩(wěn)定。橡膠膏劑，由于中藥橡皮膏仍釆用天然橡膠和天然 松香因而難以克服皮膚過敏性，剝離時產生疼痛，患者用藥依從性很差。 巴布劑黏性較差，皮膚追隨性差，容易脫落，特別是關節(jié)部位。由于制劑 長時間放置后，膏體因失水而硬化，或因貼敷時膏體吸收皮膚汗液而失去 黏性均造成巴布劑粘性不夠。與上述劑型相比較，用壓敏膠制備的貼劑具 有給藥次數(shù)少、劑量準確、剝離強度好、與皮膚粘貼牢固、對皮膚的刺激性和過敏性極弱，用藥方便，療效顯著,患者用藥依從性好優(yōu)點。那如三味 丸中訶子口服時對草烏具有解毒作用，而外用時卻無此作用，因此本發(fā)明 研發(fā)草烏和蓽茇組合物壓敏膠分散型貼劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種草烏和蓽茇組合物壓敏膠分散型經皮貼劑 及其制備方法。
本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的 l.藥材有效部位和提取物的制備
發(fā)明制備的經皮吸收貼劑中草烏有效部位、蓽茇有效部位的提取方法 如下
草烏有效部位制備方法將草烏生品粉碎，過二號篩，用0.01mol/L 0.1mol/L硫酸和或鹽酸1 2倍量作為提取溶劑，進行浸漬6h 24h,用5~ 12倍量酸水以2mL/min 10mL/min速度滲漉。濾液濃縮，調pH至5.0 ~ 6.0，濾液經大孔樹脂柱色譜，用水洗至Molish反應陰性，用10%~30% 乙醇洗脫后，收集70~90%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮至無醇味，加濃 氨試液調pH至8.0 11.0后，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯萃取液減壓回 收溶劑得淡黃色固體，干燥，即為草烏有效部位。
蓽茇有效部位制備方法將蓽茇藥材粉碎過二號篩，用50%~90%的 乙醇浸漬6h 48h，用6~ 12倍量70% ~90%乙醇滲漉，流速為3mL/min, 濾過，濾液60 。C減壓回收乙醇，濃縮，加入0.5 2mol/L的氫氧化鉀乙醇 溶液0.5 2倍體積，充分攪拌，過濾除去不溶物質。將濾液置于50-8(TC 水浴中緩慢攪拌，加水0.5 5倍體積，靜置待沉淀物析出，濾過，取沉淀 物干燥，即為蓽菝有效部位。
如上所用中藥材的組成為草烏150g;蓽茇90g。
按照如上提取方法所獲得的草烏有效部位含總生物堿250% 、蓽茇有效 部位含胡椒堿^50%。
本發(fā)明將草烏有效部位、蓽茇有效部位混合后制成經皮貼劑。其中草 烏有效部位和蓽茇有效部位組成，其比例為1: 3。該經皮貼劑分三層，防 粘層和背襯層和普通透皮貼劑相同，中間層為藥庫和壓敏膠合并層，稱為 貯藥層，由藥物和基質組成。其基質由為硅酮壓敏膠或異丁烯類聚合物或 丙烯酸酯類聚合物以及它們的衍生物、復合透皮促進劑等組成。藥物是由 草烏有效部位、蓽茇有效部位混合而成；經皮吸收促進劑選用了包括選用 了包括丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400、 二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、 二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、芐基氯化銨、氮酮、尿素、甘油單油酸 酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二丁酯、 鄰苯二甲酸二丁酯、香葉醇、橙花叔醇、薄荷醇、薄荷醇乙酯、薄荷醇丙 酯、薄荷醇丁酯、薄荷醇戊酯、薄荷醇己、薄荷醇庚酯、薄荷醇辛酯、薄 荷醇壬酯、薄荷醇癸酯、薄荷醇十二酯、薄荷醇十四酯、薄荷醇十六酯、 薄荷醇十八酸酯、薄荷醇油酸酯、薄荷醇乳酸酯、薄荷醇水楊酸酯、薄荷 醇酯、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80、
乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸等的復合透皮促進劑，其用量為1 %到10%。
本發(fā)明貼劑的制備工藝是將壓敏膠溶解于2ml乙酸乙酯中，完全溶 解后加入草烏有效部位、蓽茇有效部位、滲透促進劑充分混合，轉移涂布 于硅油紙上，經過30~ 12(TC干燥，5min-50min然后用包括PVC或無紡布 的裱背材料復合，沖切成10cm2 50cm2即得。膠層厚50pm ~ 10(Vm。(處 方組成為草烏有效部位1-5%，蓽茇有效部位有效部位5-10%,壓敏膠 84-90%;經皮吸收促進劑1-10%)。
本發(fā)明含草烏、蓽茇的透皮貼劑，可通過給藥面積的調整來控制給藥 劑量，藥物以零級釋放，36小時持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而療效持久平穩(wěn)； 若要中斷給藥，只需揭掉貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有劑量準確， 粘附性好，不污染衣物等優(yōu)點。


圖1為壓敏膠對草烏和蓽茇組合物貼劑中新烏頭堿累積透過量的影響
:實例1; △:實例2; □:實例3 圖2為壓敏膠對草烏和蓽茇組合物貼劑中胡椒堿累積透過量的影響
:實例1; △:實例2; □:實例3
圖3為促進劑對草烏和蓽茇組合物貼劑中新烏頭堿累積透過量的影
響
A:實例4; A:實例5;令實例6; □:實例7; ■實例8
圖4為促進劑對草烏和蓽茇組合物貼劑中胡椒堿累積透過量的影響 ▲:實例4; △:實例5;令實例6; □:實例7; ■實例8
具體實施例方式
通過如下實例更詳細闡釋本發(fā)明，應當清楚的是本發(fā)明決不僅限于 實施例，或者僅表現(xiàn)為實施例。
實施例1:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6% 丙烯酸酯壓敏膠 92%
藥材提取方法
草烏有效部位制備將北烏頭v4com'^w ^/^zec#/ Reichb.的千燥塊根 粉碎，過二號篩，用0.05mol/L鹽酸作為提取溶劑，進行浸漬24h,用8倍 量酸水以3mL/min速度滲漉。濾液濃縮，調pH至5.5，濾液經D101 (或 HP20、 HPDIOO、 HPD400、 HPD600、 XAD - 4)大孔樹脂柱色譜，用水洗 至Molish反應陰性，用20%乙醇洗脫后，收集80%乙醇洗脫液，回收乙 醇，濃縮至無醇味，加濃氨試液調pH至9.0后，用乙酸乙酯萃取，將乙酸 乙酯萃取液減壓回收溶劑得淡黃色固體，干燥，即為草烏有效部位。
蓽茇有效部位制備將蓽茇尸/pw/o"g"mL.的干燥近成熟果穗100.0g， 粉碎，過二號篩，用80。/。的乙醇2倍量浸漬24h,用8倍量70o/a乙醇滲漉， 流速為3mL/min,濾過，濾液60 。C減壓回收乙醇，濃縮，加入lmol/L的體積，充分攪拌，過濾除去不溶物質，將濾液置
于8(TC水浴中緩慢攪拌，加水5倍體積，靜置待沉淀物析出，濾過，取沉 淀物干燥，即為蓽菝。
貼劑制備方法將壓敏膠溶解于2ml乙酸乙酯中，完全溶解后加入草 烏有效部位、蓽茇有效部位、復合透皮促進劑充分混合，轉移涂布于硅油 紙上，經過30~ 12(TC干燥，5min-50min然后用包括PVC或無紡布的裱背 材料復合，沖切成10cm2 50cm2即得。
實施例2:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6%
聚異丁烯壓敏膠 92%
制備方法同實施例1。
實施例3:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6%
硅酮壓敏膠 92%
制備方法同實施例1。
實施例4:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6%
Tween 80 3 %
聚異丁烯壓敏膠 89% 制備方法同實施例1。
實施例5:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6% 甘油單油酸酯 3%
聚異丁烯壓敏膠 89%
制備方法同實施例1。
實施例6:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6% 薄荷醇庚酯 3 %
聚異丁烯壓敏膠 89%
制備方法同實施例1。
實施例7:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6 %
PEG 400 3 %
聚異丁烯壓敏膠 89%
制備方法同實施例1。
實施例8:草烏有效部位 2% 蓽茇有效部位 6 %
香葉醇 3% PEG 400 3 %
聚異丁烯壓敏膠 86%制備方法同實施例1。
實施例9貼劑體外經皮通透試驗
將150g左右的雄性大鼠用20%烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動剃 須刀小心將剩下的毛剔除干凈，頸推脫臼處死大鼠，剝離皮膚，除去皮下 脂肪，用生理鹽水沖洗干凈后于-3(TC儲藏備用。
采用改進的Fmnz擴散池進行經皮吸收試驗，水洛溫度32。C,經皮面 積0.96cm2,接收池體積2.5ml,接收液為40%聚乙二醇400的水溶液。將 貼劑粘貼于皮膚角質層，固定于接收池上，分別于2、 4、 6、 8、 10、 12 小時取樣2ml，補充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進行分析。
新烏頭堿和烏頭堿HPLC測定條件色譜柱Inertsil ODS C18柱 (250mmx4.6mm );流動相甲醇-氯仿-0.1%三乙胺水溶液(80: 2: 20); 檢測波長254nm;流速l.OmL'min-l;進樣量2C^L。
胡椒堿HPLC測定條件 色譜柱Inertsil ODS CI8柱 (250mmx4.6mm );流動相甲醇-氯仿-0.1%三乙胺水溶液(80: 2: 20 ); 檢測波長343腿;流速l.OmL'min-l;進樣量20pL。
以累計透過有效成分對時間作圖，試驗結果如圖1圖4。從圖1和2 可以看出，壓敏膠的類型對草烏和蓽茇組合物貼劑中有效成分新烏頭堿和 胡椒堿的通透影響較顯著，其中聚乙丁烯壓敏膠較好。從圖3和4可以看 出，促進劑對草烏和蓽茇組合物貼劑中有效成分新烏頭堿和胡椒堿的通透 影響較明顯，薄荷醇庚酯、甘油單油酸酯對新烏頭堿有促透作用，其中薄 荷醇庚酯的促透作用最大，而Tween 80、 PEG400、 香葉醇+PEG400均 對新烏頭堿透過有抑制作用。甘油單油酸酯對胡椒堿有促透作用，而薄荷 醇庚酯、Tween80、 PEG400、 香葉醇+PEG400均對胡椒堿透過有抑制作 用。
權利要求
1、草烏和蓽茇組合物貼劑，包括背襯層、藥物儲庫及防粘層，其特征在于藥物儲庫是由藥物、壓敏膠、滲透促進劑組成，所述的藥物是由草烏、蓽茇經提取所得的草烏有效部位、蓽茇有效部位組成，處方組成為草烏有效部位1-5％，蓽茇有效部位有效部位5-10％，壓敏膠84-90％；經皮吸收促進劑1-10％。
2、 根據(jù)權利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑，其特征在于所 述的草烏、蓽茇的比為150g: 90g;所述的草烏有效部位、蓽茇有效部位 的比為1: 3。
3、 根據(jù)權利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑，其特征在于所 述的草烏有效部位的總生物堿> 50 % 、蓽茇有效部位中的胡椒堿》50 % 。
4、 根據(jù)權利要求1所述的草烏和蓽茇組合物貼劑貼劑，其特征在于: 壓敏膠所選用的基質材料為硅酮壓敏膠或異丁烯壓敏膠或丙烯酸酯壓敏 膠，可選用其中的一種或多種化合物，其用量占藥物儲庫組成的50-90wt %。
5、 根據(jù)權利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑，其特征在于所 述的滲透促進劑選自丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400、 二甲基乙酰胺、二 乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、芐基氯化銨、氮酮、尿素、 甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二 酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、香葉醇、橙花叔醇、薄荷醇、薄荷醇乙酯、 薄荷醇丙酯、薄荷醇丁酯、薄荷醇戊酯、薄荷醇己、薄荷醇庚酯、薄荷醇 辛酯、薄荷醇壬酯、薄荷醇癸酯、薄荷醇十二酯、薄荷醇十四酯、薄荷醇 十六酯、薄荷醇十八酸酯、薄荷醇油酸酯、薄荷醇乳酸酯、薄荷醇水楊酸 酯、薄荷醇酯、樟腦、桉葉油、冰片、N -甲基-2-口比咯烷酮、吐溫-20、 吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤 -80、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸中的一種或幾種，其用量為 "/o至'J 20%。
6、 根據(jù)權利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑，其特征在于背 襯層所選用的為含鋁聚乙烯復合膜，或彈性無紡布。
7、 根據(jù)權利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑，其特征在于防 粘層為表面經硅油防粘處理的聚酯膜或紙。
8、 一種如權利要求l所述的草烏和蓽茇組合物貼劑的制備方法，其 特征在于將壓敏膠溶解于2ml乙酸乙酯中，完全溶解后加入草烏有效 部位、蓽茇有效部位、滲透促進劑充分混合，轉移涂布于硅油紙上，經過 30 ~ 12(TC干燥，5min-50min然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復合， 沖切成10cm2 50cm2即得。膠層厚50pm ~ 100|um。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，公開了一種草烏和蓽茇組合物經皮吸收貼劑及其制備方法。本發(fā)明貼劑包括背襯層、藥物儲庫及保護膜，藥物儲庫由草烏有效部位、蓽茇有效部位、壓敏膠、滲透促進劑等組成，如有需要還可以加入增黏劑和抗氧劑。所選用的壓敏膠為硅酮壓敏膠或異丁烯壓敏膠或丙烯酸酯壓敏膠，可選用其中的一種或多種化合物。本發(fā)明的經皮貼劑能避免口服劑型對胃腸道的刺激，克服軟膏、硬膏、搽劑、霜劑等制劑存在的給藥量不確定、易污染衣物等不足，也能解決巴布劑黏性較差，皮膚追隨性差，容易脫落等缺陷；通過給藥面積的調整可控制給藥劑量，藥物以恒速釋放，使療效持久平穩(wěn)；貼劑使用方便柔順性好，黏附性適宜。
文檔編號A61K36/714GK101455730SQ200810230088
公開日2009年6月17日 申請日期2008年12月24日 優(yōu)先權日2008年12月24日
發(fā)明者何仲貴, 劉曉秋, 亮 方, 麗 王, 妮 鄭 申請人:沈陽藥科大學