專利名稱：：治療腦中風(fēng)或腦瘤的中藥組合物、中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是有關(guān)一種治療中醫(yī)辨證屬于氣虛血瘀證的腦中風(fēng)或腦瘤的組合物及其制備方法，即，本發(fā)明是關(guān)于一種含有多味中藥材的組合物、以及包括該組合物在內(nèi)的中藥制劑及其制備方法，該組合物和藥物主要用于治療中醫(yī)辨證屬于氣虛血瘀證的腦中風(fēng)腦梗塞或腦瘤。
背景技術(shù)：
：中風(fēng)，又名"卒中"，是臨床常見的急重病，多因憂思惱怒、飲食不節(jié)、恣酒縱欲等原因以致陰陽失調(diào)，臟腑氣偏，氣血錯亂所致。本病與西醫(yī)所稱的腦卒中大體相同。腦卒中包括了出血性腦血管病和缺血性腦血管病兩大類，缺血性腦血管病中主要有腦血栓形成，腦栓塞和暫時性腦缺血發(fā)作等。喻家言在《醫(yī)門法律'中風(fēng)論》中指出"中風(fēng)一癥，動關(guān)生死安危、病之大而且重，莫有過于此者。"中風(fēng)相當(dāng)于西醫(yī)的急性腦血管病，又稱腦卒中，是發(fā)病率、病死率、致殘率均高的"三高"疾患。據(jù)WHO統(tǒng)計57個國家的情況表明老年人中風(fēng)死亡率占總死亡率的11.3%。我國腦卒中病發(fā)病率高達183.5/10萬，其中急性缺血性腦血管病占全部腦卒中的43—65%,急性期病死率39.5%,留下后遺癥者約占86.5%。是僅次于癌癥的第二位死亡原因。因而尋求提高治愈率、減少病殘率和病死率的有效治療方法，已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界眾人矚目的重要的研究課題。歷代中醫(yī)以病因病機學(xué)說為依據(jù)，對于中風(fēng)病及腦腫瘤的治療積累了許多寶貴經(jīng)驗。認為中風(fēng)病的發(fā)病是因人體氣血虧損，脈絡(luò)空虛，外衛(wèi)不固，以致風(fēng)邪入中脈絡(luò)而引起的。如《金匱要略》認為"脈絡(luò)空虛、風(fēng)邪乘虛入人體。"宋-嚴用和指出"榮衛(wèi)失度、腠理空虛，邪氣乘虛而入"。到金元時代劉河間提出心火暴盛的觀點。李東垣認為"正氣自虛"。朱丹溪則以"濕痰生熱"所致。三者皆強調(diào)中風(fēng)病發(fā)生的內(nèi)在因素。清代王清任則強調(diào)中風(fēng)的發(fā)生為'氣虛血瘀'所致，他在《醫(yī)林改錯》中指出"中風(fēng)半身不遂，偏身麻木是由氣虛血瘀而致，應(yīng)以活血化瘀為則"，這一觀點為清代王清任以后許多醫(yī)家所共同推崇，近代運用這一治則治療本病總結(jié)出不少的好經(jīng)驗。近年來的各種報道中認為，中風(fēng)病的發(fā)生有瘀阻為患、風(fēng)痰阻塞、熱斂血瘀、內(nèi)虛為本等不同的原因，臨床上通常將中風(fēng)分為三種證型(l)氣虛血瘀型；(2)風(fēng)痰阻絡(luò)型；(3)肝陽上亢，肝腎陰虛型。發(fā)現(xiàn)中風(fēng)病人其病機無論風(fēng)、火、氣、痰阻滯脈絡(luò)，均可造成血瘀，有資料報道腦血栓以氣虛血瘀者為多，風(fēng)痰阻絡(luò)次之，肝陽上亢再次之。而活血化瘀通達脈絡(luò)是中風(fēng)的重要治法之一。隨著對中風(fēng)研究的不斷深入，大量新的診斷、治療方法的不斷出現(xiàn)，臨床療效也明顯提高。實驗證明，患者在腦血栓形成發(fā)病前后，血液中纖溶系統(tǒng)活力下降，不能及時有效地清除溶解血栓，從而導(dǎo)致中風(fēng)。據(jù)臨床觀察報道血液的高凝狀態(tài)是閉塞性動脈硬化的重要病理變化之一，缺血性中風(fēng)患者的血液流變學(xué)指標均不同程度地高于正常對照組，其中全血粘度、血沉、膽固醇、纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物(FDP)均有顯著性差異，說明腦梗塞患者的血液粘、聚、凝性明顯增高，但血球壓積有顯著性下降?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明急性缺血性腦血管病患者的血液流變學(xué)有明顯異常，血液粘稠度增加，流動性下降，血小板聚集性增強，從而導(dǎo)致血流不暢，易于阻滯，形成血栓，因而近年來國內(nèi)外廣泛采用了早期溶栓治療，使腦梗塞的死亡率及后遺癥發(fā)生率明顯下降。臨床上對于有中風(fēng)先兆及中風(fēng)急性期的病人盡早地使用活血化瘀藥物，可以避免或消除栓塞，加速血液循環(huán)，從而改善腦組織的微循環(huán)，改善腦細胞代謝。因此，抗凝，溶栓是預(yù)防腦卒中發(fā)生和該病早期治療的有效方法。近年來國內(nèi)外廣泛采用早期溶栓治療，使腦中風(fēng)的死亡率及后遺癥發(fā)生率明顯下降。祖國醫(yī)學(xué)中利用活血化瘀法則治療中風(fēng)也是有效的方法之一。據(jù)國外臨床統(tǒng)計,腦腫瘤的發(fā)病率為21/10萬人，約占人類所有癌癥的2%,其中腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率約占腦腫瘤的60%。目前,腦腫瘤的流行病學(xué)和病因?qū)W尚不完全清楚。本發(fā)明人根據(jù)中醫(yī)理論，認為瘀癥是由于血液運行不暢瘀積凝滯，或離經(jīng)之血停積體內(nèi)所致的多種病癥的總稱。臨床上無論腦中風(fēng)還是腦瘤患者，這一類腦血管疾患屬中醫(yī)辯證的"血瘀癥"范疇。所謂瘀血，一是指血液運行不暢，有所停積；二是指由于血液成份或性質(zhì)的異常變化而引起運行不暢之血液，通常謂之"污血"；三是指由于脈絡(luò)的病變而造成的血行瘀滯不暢，即所謂"久病入絡(luò)"；四是指己離經(jīng)而未排出體外的血液。瘀血既是病理產(chǎn)物，亦可以是致病因素，其為病所涉甚廣。臨床上多種疾病的全過程或某些階段，均有出現(xiàn)瘀癥的可能，但在各病種中，瘀癥的嚴重程度及表現(xiàn)各不同。在內(nèi)科范圍內(nèi)，諸如西醫(yī)的閉塞性腦血管疾患、冠心病、心肌梗塞、肝硬化、腦瘤等多個系統(tǒng)的多種疾病，在其病程中出現(xiàn)瘀癥的表現(xiàn)進均可以按照活血化瘀法治療。
發(fā)明內(nèi)容鑒于目前中藥治療腦中風(fēng)及腦瘤的現(xiàn)狀，本申請的發(fā)明人經(jīng)過多年的實驗摸索，對特定的傳統(tǒng)處方進行了大膽的創(chuàng)新，開發(fā)了一種具有破瘀通絡(luò)，益氣活血功能。用于氣虛血瘀，脈絡(luò)瘀阻證。證見:半身不遂，口眼歪斜，言語蹇澀或不語，周身麻木，手足腫脹。西醫(yī)診斷屬于缺血性腦梗塞及腦瘤的中藥組合物，且其制劑屬于現(xiàn)代固體制劑，更易于被廣泛施用的傳統(tǒng)藥物的新劑型。本發(fā)明的目的在于提供一種治療氣虛血瘀型腦中風(fēng)或腦腫瘤的組合物，該組合物療效確切，易于被病人接受。本發(fā)明的目的還在于根據(jù)組合物的特點篩選并提供一種治療氣虛血瘀型腦中風(fēng)或腦腫瘤的藥物，該藥物服用、攜帶、貯藏等較方便，更易于被廣泛施用。本發(fā)明的目的還在于提供一種治療氣虛血瘀型腦中風(fēng)或腦腫瘤的藥物的制備方法，經(jīng)過該制備方法得到的治療氣虛血瘀型腦中風(fēng)或腦腫瘤的組合物及其藥物，療效確切，主要用于治療腦梗塞急性期的氣虛血瘀證，或氣虛血瘀型腦腫瘤，且服用、攜帶、貯藏等較方便，更易于被廣泛施用。本發(fā)明的預(yù)期目的和有益效果是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。本發(fā)明提供一種治療氣虛血瘀型腦中風(fēng)或腦腫瘤的組合物，包括以下重量份的原料組分組成水蛭4-8份、虻蟲4-8份、土鱉蟲4-8份、當(dāng)歸7-10份、赤芍7-10份、桃仁7-10份、郁金7-10份、砂仁7-10份、白芷7-10份、延胡索7-10份、王不留行8-15份、人參6份、黃芪15-30份、拳參15-30份、牡蠣15-30份。上述的中藥組合物中，所述的黃芪、拳參、牡蠣是水提取物；水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷是藥材的原料粉末。其中所述的人參為人參(生曬)，王不留行為王不留行(炒)，延胡索為延胡索(醋炙)。上述的人參(生曬)也稱為生曬參，其為人參的一種；王不留行(炒)為經(jīng)過炮制的王不留行，炮制的方法為炒制，即，王不留行(炒)為炒制后的王不留行；延胡索(醋炙)為經(jīng)過炮制的延胡索，炮制的方法為將延胡索用醋浸后加熱進行炒制，目的是通過藥材中的某些成分與醋的有機結(jié)合增加其功能或去除腥臊等不良氣味。延胡索(醋炙)為醋浸后炒制的延胡索。為了制成適合工業(yè)生產(chǎn)并且市售流通的藥物制劑商品，本發(fā)明的該組合物中，黃芪、拳參、牡蠣是以水提取物的形式存在；水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參(生曬)、桃仁、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、砂仁和白芷是藥材的原料粉末。本發(fā)明的組合物主要用于治療屬氣虛血瘀證的腦中風(fēng)或腦腫瘤。本發(fā)明還提供了上述中藥組合物的制備方法，該制備方法包括(1)黃芪、拳參和牡蠣加水煎煮得到水提取液，將該水提取液濃縮至相對密度1.08-1.10，得到濃縮藥液；(2)水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷粉碎成細粉，混合，得到藥粉；(3)上述所得到的濃縮藥液和藥粉混合得到所述的組合物。本發(fā)明還提供了一種中藥制劑，其為治療氣虛血瘀證腦中風(fēng)或腦腫瘤的藥物，該中藥制劑為固體制劑，由中藥組合物和藥物輔料組成，所述的藥物輔料為不超過該中藥制劑的50%Wt的固體藥學(xué)輔料，其與中藥組合物的重量比小于1:1;該中藥組合物由以下重量份的原料組分組成水蛭4-8份、虻蟲4-8份、土鱉蟲4-8份、當(dāng)歸7-10份、赤芍7-10份、桃仁7-10份、郁金7-10份、砂仁7-10份、白芷7-10份、延胡索7-10份、王不留行8-15份、人參6份、黃芪15-30份、拳參15-30份、牡蠣15-30份；所述的黃芪、拳參、牡蠣是水提取物；水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷是藥材的原料粉末。本發(fā)明所述的含有上述中藥組合物的中藥制劑包括丸劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、散劑，所述的藥物輔料包括淀粉、糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素、水、蜂蜜其中任一或其混合物。本發(fā)明還提供了上述中藥制劑的制備方法，該制備方法包括(1)黃芪、拳參和牡蠣加水煎煮得到水提取液，將該水提取液濃縮至相對密度1.08-1.10，得到濃縮藥液；(2)水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷粉碎成細粉，混合，得到藥粉；(3)上述所得到的藥粉與濃縮藥液混合，該藥粉與濃縮藥液的重量比例為1:0.050.5，添加藥物輔料，得到該中藥制劑。本發(fā)明所述的含有中藥制劑包括丸劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、散劑，優(yōu)選丸劑(例如濃縮丸劑)、膠囊劑、片劑；所述的藥物輔料包括淀粉、糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素、水、蜂蜜其中任一或其混合物。上述的制備方法中，優(yōu)選還包括將所得到的藥粉與濃縮藥液混合，再添加蜜、水或其混合物，混勻后制丸、干燥，得到濃縮丸劑，該濃縮丸劑包括濃縮水丸、濃縮蜜丸、濃縮水蜜丸。本發(fā)明還提供了上述中藥組合物在制備治療氣虛血瘀證的腦中風(fēng)或腦瘤的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了上述中藥制劑在制備治療氣虛血瘀證的腦中風(fēng)或腦瘤的藥物中的應(yīng)用。在臨床實驗中，本發(fā)明的中藥制劑主要用于治療腦梗塞急性期的氣虛血瘀證或腦腫瘤。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，上述組合物是通過以下方法得到(1)黃芪、拳參和牡蠣加水煎煮得到水提取液，將該三味中藥(黃芪、拳參和牡蠣)的水提取液濃縮至相對密度1.08-1.10(6(TC測)，得到濃縮藥液；(2)水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參(生曬)、桃仁、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、砂仁和白芷粉碎成細粉，混合，得到藥粉；(3)上述所得到的濃縮藥液和藥粉混合得到所述的組合物。在中藥制藥領(lǐng)域，鑒于眾多藥味尤其是中藥藥味的成分復(fù)雜，制成注射劑型風(fēng)險大，根據(jù)該處方的組方特點，發(fā)明人優(yōu)先選擇固體制劑作為含有該組合物的藥物劑型。一般而言，固體制劑尤其是口服固體制劑，對于組合物尤其是超過六味中藥材的組合物常常采用制成丸劑、片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等的制劑形式，該組合物的組方合理，療效好，對該組合物進行劑型優(yōu)化，使其既能充分發(fā)揮該處方的原有療效，又能達到溶出速率及生物利用度較好，質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)機械化自動化程度高，且要求藥劑的衛(wèi)生必須易于達標，是一種服用、攜帶、貯藏等較方便，便于現(xiàn)代化生產(chǎn)，且服用方便的優(yōu)良固體制劑，為此發(fā)明人研制了本發(fā)明組合物的各種口服固體制劑。本發(fā)明的治療腦中風(fēng)的固體制劑包括片劑、顆粒劑、散劑、水丸、蜜丸、濃縮水蜜丸、膠囊劑等制劑；優(yōu)選為濃縮丸劑，該濃縮丸劑包括濃縮水丸、濃縮蜜丸、濃縮水蜜丸等，本發(fā)明的藥物更優(yōu)選濃縮水蜜丸。不同的固體制劑所采用的藥物輔料有所不同，其為本領(lǐng)域的常識，也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)，在此不再贅述。本發(fā)明含有上述組合物的中藥制劑中所采用的藥物輔料優(yōu)選為蜂蜜、水、淀粉、糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素其中任一或其混合物。上述藥物輔料占制成的中藥制劑的重量比例為不大于50%。本發(fā)明所述的含有上述十五味中藥材的中藥制劑優(yōu)選通過以下方法得到水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參(生曬)、黃芪、桃仁、牡蠣、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、拳參、砂仁、白芷十五味中藥材分成兩部分，其中，黃芪、拳參和牡蠣加水煎煮得到水提取液，將該三味中藥(黃芪、拳參和牡蠣)的水提取液濃縮至相對密度1.08-1.10(6(TC測)得到濃縮藥液；其余十二味為水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參(生曬)、桃仁、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、砂仁和白芷，將其粉碎成細粉混合，得到十二味藥材的藥粉；將所得到的藥粉與濃縮藥液混合，再添加所需劑型的藥物輔料，即可得到本發(fā)明的含有上述組合物的藥物。本發(fā)明的藥物優(yōu)選口服固體劑型，其為半浸膏制劑，根據(jù)固體制劑的工藝要求，并且根據(jù)處方中各味藥材的主要化學(xué)成分，發(fā)明人選擇了黃芪、牡蠣、拳參三味藥，以水提取，濃縮成浸膏，與其他群藥細粉混合制劑。黃芪的主要水溶性成分為黃芪多糖，現(xiàn)代藥理學(xué)證明該成分具有明顯的補益作用；牡蠣為甲殼類藥材，主要成分為碳酸鈣及磷酸鈣等無機鹽類，自古以來常以水煎煮法入藥，并采用先煎法，以求最大限度地溶出有效成分，若粉碎后直接入藥，則不便于吸收。拳參中的有效成分為可水解性鞣質(zhì)、縮和鞣質(zhì)及沒食子酸等，水溶性良好，將這三味藥材加水煮提后以浸膏形式入藥是可行的。縱觀全方，水蛭、虻蟲、土鱉蟲三味蟲類藥材的主要成分為蛋白質(zhì)類大分子結(jié)構(gòu)；赤芍、桃仁中含有苷類成分，人參與王不留行中主要成分為皂苷類；當(dāng)歸、郁金、白芷、砂仁中均含有一定的揮發(fā)油類芳香性成分；延胡索中主要成分為生物堿；這十二味藥材中的有效成分脂溶性較強，不便于長時間煎煮，況且固體制劑中又需要一部分藥粉作為賦形材料，故此將這十二味藥材以原粉形式加入。多年來，本發(fā)明人應(yīng)用活血化瘀峻劑一即本發(fā)明組合物治療閉塞性腦血管疾患，中醫(yī)辨證屬于氣虛血瘀證的腦中風(fēng)腦梗塞或腦瘤，取得了良好的效果。經(jīng)30余年臨床應(yīng)用，證明該藥可廣泛應(yīng)用于血瘀證患者，對于西醫(yī)診斷的閉塞性腦血管疾患、冠心病、心肌梗塞、脈管炎及某些腫瘤患者中有氣虛血瘀癥狀者具有明顯的療效。本方為活血化瘀之峻劑，方中以水蛭、虻蟲、土鱉蟲三味動物藥為主，輔以赤芍、桃仁、當(dāng)歸共奏活血化瘀之效。據(jù)報道水蛭中的水蛭素能阻止凝血酶對纖維蛋白原的作用，阻礙血液凝固。土鱉蟲能提高小鼠腦對缺氧的耐受力，并表明土鱉蟲對心腦缺氧有保護作用。虻蟲有提高小鼠耐缺氧的作用，能擴張兔耳血管而增加血流量，對腦垂體后葉素所至的急性心肌缺血有一定改善作用。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)這三味動物藥具有活化纖溶系統(tǒng)的作用，其作用不是預(yù)防血栓形成而是溶解血栓。據(jù)報道赤芍可使大鼠離體心臟的冠脈流量增加28.4%，有直接擴張冠脈血管的作用，并可升高血小板的CAMP，抑制血小板聚集。桃仁有增加血流量及降低腦血管阻力的作用，并有一定的抗凝作用，也能提高血小板中的CAMP水平。當(dāng)歸、王不留行可抑制血小板的聚集，有抗血栓形成作用，對實驗性動脈粥樣硬化的大鼠的主動脈病變有一定的保護作用。人參、黃芪對機體有明顯的保護作用據(jù)報道人參能加強大腦皮層的興奮過程，并能調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，使緊張而造成紊亂的神經(jīng)過程得以恢復(fù)。人參可擴張周圍血管，對整體動物的冠狀動脈、腦血管、眼血管也有擴張作用。還能擴張麻醉貓的軟腦膜血管，改善腦循環(huán)。日本學(xué)者最早報道黃芪的有效成份可使實驗動物的血壓下降；并證明黃芪有對抗腎上腺素的作用及擴張血管作用。與人參合用可以提高人體的應(yīng)激能力及免疫功能，這被中醫(yī)理論解釋為扶正、補氣。在其它幾味藥中，郁金能減輕家兔或大白鼠動脈及冠狀動脈內(nèi)膜斑塊形成及脂質(zhì)沉積。延胡索有明顯的催眠鎮(zhèn)靜與安定作用，并能促進大鼠腦垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，能明顯提高小鼠對缺氧的耐受能力并能明顯地擴張冠狀動脈。牡蠣的水提取物能使脾臟的抗體產(chǎn)生細胞數(shù)目明顯增多。拳參有抑菌消炎的作用，兩藥合用可以防止繼發(fā)感染。動物實驗證明白芷有興奮延腦呼吸中樞的作用，可能是中醫(yī)理論中"引藥上行"的理論基礎(chǔ)。砂仁能明顯地促進胃腸道平滑肌蠕動，有利于患者消化機能的恢復(fù)。縱觀全方各藥相互配合對于氣虛血瘀型腦中風(fēng)的治療將有較好的作用。藥效學(xué)研究證明本發(fā)明組合物對心腦血管的作用十分明顯，對腦缺血小鼠可明顯提高腦組織的耐缺氧能力；腦膜微循環(huán)實驗結(jié)果表明化瘀丸可使腦膜微血管擴張，流速加快，毛細血管開放數(shù)增加，使貓的頸內(nèi)動脈血流量增加。本發(fā)明組合物有顯著的抗血栓作用，能明顯延長動物模型的激光所致血栓形成時間；體外試驗有明顯的溶解血栓作用。實驗結(jié)果證明，本發(fā)明組合物對"血瘀癥"模型動物的多項流變學(xué)指標具有明顯的改善作用，可使"血瘀"大鼠的全血粘度、全血還原粘度和血漿粘度下降；使紅細胞電泳速度加快；并能降低血漿纖維蛋白原含量，臨床結(jié)果也證明療效的顯著。以下以濃縮丸為例，進一步說明本發(fā)明組合物制劑的優(yōu)選，但不限制本發(fā)明組合物的制劑的實施范圍。以濃縮丸劑為例，將所得到的藥粉與濃縮藥液混合，再添加蜜、水或其混合物，混勻后制丸、干燥，即可得到本發(fā)明的含有組合物的濃縮丸劑，該濃縮丸劑包括濃縮水丸、濃縮蜜丸、濃縮水蜜丸等。上述的將所得到的藥粉與濃縮藥液混合，其中的藥粉與濃縮藥液的重量比例一般為l:0.050.5，所添加的蜜的重量一般略低于濃縮藥液的重量即可。藥粉與濃縮藥液的重量比例優(yōu)選為l:0.150.4，更優(yōu)選l:0.20.35，在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，十二味中藥材的藥粉與三位中藥材的濃縮藥液的重量比例為1:0.250.35，蜜(也稱為煉蜜)的重量是濃縮藥液的重量的75%-90%,這樣得到的濃縮丸劑的各方面指標均良好。例如，每100g藥粉以濃縮藥液25-30g、煉蜜20-25g以及適量水混勻后制丸，優(yōu)選60-80"C干燥，即得到本發(fā)明的濃縮水蜜丸，該濃縮水蜜丸還可以玉米朊包衣，得到的包玉米朊衣的本發(fā)明的濃縮丸劑外觀光亮圓整，更易于被患者接受。發(fā)明人根據(jù)上述組方的特點，優(yōu)先將該處方制成固體制劑，尤其是濃縮水蜜丸、濃縮水丸和濃縮蜜丸形式固體制劑。本發(fā)明的濃縮丸具有崩解快、釋藥迅速、生物利用度高等優(yōu)點，同時還能夠提高藥物的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明提供了一種治療氣虛血瘀證腦中風(fēng)或腦腫瘤的藥物的制備方法，例如，該藥物為濃縮丸劑，則制備方法包括水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參(生曬)、黃芪、桃仁、牡蠣、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、拳參、砂仁、白芷十五味中藥材分成兩部分，其中，黃芪、拳參和牡蠣加水煎煮得到水提取液，將該三味中藥(黃芪、拳參和牡蠣)的水提取液濃縮至相對密度1.08-1.10(6(TC領(lǐng)U)得到濃縮藥液；其余十二味為水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參(生曬)、桃仁、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炎)、砂仁和白芷，將其粉碎成細粉，混合，得到十二味藥材的藥粉；將所得到的藥粉與濃縮藥液混合(重量比l:0.050.5)，再添加蜜、水或其混合物，混勻后制丸、干燥，即可得到本發(fā)明的含有組合物的濃縮丸劑。本發(fā)明所述的細粉的細度一般指至少過50-200目的細粉，優(yōu)選該細粉過90目篩剩渣《6%，70目篩全部通過。上述制備方法得到的濃縮丸劑包括濃縮水丸、濃縮蜜丸、濃縮水蜜丸等。以該藥物為濃縮水蜜丸為例，該制備方法包括十二味中藥材的藥粉與三位中藥材的濃縮藥液的制備，方法同上所述；將所得到的藥粉與濃縮藥液混合(重量比l:0.150.4)，加上煉蜜(煉蜜的重量是濃縮藥液的重量的75%-90%)及適量水混勻后制丸，于60-80'C干燥，優(yōu)選再包玉米朊衣，共制成1000克濃縮水蜜丸。該濃縮水蜜丸的各方面指標均良好。上述的制備方法優(yōu)選為水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參(生曬)、黃芪、桃仁、牡蠣、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、拳參、砂仁、白芷十五味中藥材分成兩部分，其中，黃芪、拳參和牡蠣加水煎煮二次，加水量分別為8倍、6倍，時間分別為2小時，l小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度1.08-1.10(60。C測)得到濃縮藥液；其余十二味為水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參(生曬)、桃仁、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、砂仁和白芷，將其粉碎成細粉(50-200目)，混合，得到十二味藥材的藥粉；每100g藥粉以濃縮藥液25-30g,煉蜜20-25g，以及適量水混勻后制丸，60-8(TC干燥，包玉米朊衣即得本發(fā)明所預(yù)期制備的濃縮丸劑型的藥物制劑。上述本發(fā)明所預(yù)期制備的濃縮丸劑劑型優(yōu)選為濃縮水丸、濃縮蜜丸和濃縮水蜜丸；更優(yōu)選為濃縮水蜜丸。值得一提的是，本發(fā)明優(yōu)選的濃縮水蜜丸是含有十五味中藥材組成的組合物所構(gòu)成的濃縮水蜜丸，其不完全相似于普通丸劑，是一種釋藥迅速的特殊丸劑，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，篩選適合某種特定處方尤其是含有眾多中藥藥味的處方的改良劑型(例如濃縮水蜜丸)的提取純化工藝、制劑的輔料及其配比，其難度遠遠大于針對化學(xué)藥物的改良劑型的篩選，甚至難度也大于針對特定的中藥處方的普通固體制劑(例如蜜丸)的處方工藝、輔料及其配比的篩選難度。本發(fā)明對組合物的各組分的提取純化工藝研究如下(一)煮提工藝的優(yōu)選(實驗處方量黃芪60g、牡蠣40g、拳參30g共130g)以正交試驗法確定最佳工藝條件。本發(fā)明的藥物煮提工藝優(yōu)選實驗1.因素和水平見表l。表1因素水平表:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>因素A:加水量B:煮提時間水平A:①1300ml(10倍)，1040ml(8倍)②1040m1(8倍)，780m1(6倍)B:①2小時,l小時②1小時，l小時。選用L4(2)s正交試驗表見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以固形物含量測定值為指標,進行考察。2.實驗方法準確稱取處方中藥材4份，按表中規(guī)定的方式煮提,過濾后濃縮并定容至150ml備用。每份樣品各精密量取10ml二次，分別傾入已經(jīng)干燥恒重的蒸發(fā)皿中，水浴上蒸干，于105T:烘箱中干燥3小時，移置干燥器中，冷卻30分鐘后迅速精密稱定重量。以每份二個樣品的平均值計算總固體的百分含量。3.實驗結(jié)果:見表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以直觀比較法比較表中RB〉RA，說明B因素煮提時間對固形物含量的影響為大。A因素中:K^K！;B因素中:K一K2因此最佳工藝確定為A2B,，即加水量為原生藥量的8倍，6倍;煮提時間為2小時，1小時。(二)粉碎出粉率試驗按本發(fā)明的藥物處方中粉碎藥材的比例，分別配制三批藥料進行粉碎試驗，考察出粉率。粉碎細度藥粉過90目篩剩渣^6%，70目篩全部通過。見表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(三)以水蜜丸為例，劑型的研制。小試和中試的結(jié)果順利(數(shù)據(jù)略)，成型良好，工藝可行?？紤]到小試、中試過程中藥材粉碎過程中損失率較高，大生產(chǎn)中藥粉收率相對要高，參考實驗數(shù)據(jù)，故生產(chǎn)工藝最優(yōu)選為每100g藥粉加浸膏25-30g，煉蜜20-25g及適量水制丸。3.服藥量的計算以濃縮水蜜丸為例，日服用量定為10g為宜,每次服用量為5g，每日服2次。濃縮水蜜丸服用方便,體積較小，患者樂于接受。(四)、制劑中芍藥苷的考察按質(zhì)量標準中擬定的方法檢測了三批原料赤芍中芍藥苷的含量。結(jié)果見表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>本發(fā)明的藥物成品中的芍藥苷含量見表6。表6批號芍藥苷含量(％)嫌彰9601080.3151.069607010.3021.0789611020.3041.013以上結(jié)果表明芍藥苷在本發(fā)明的藥物制劑過程中損失不大，工藝可行。結(jié)論藥材水提2次，加水量為8、6倍，時間為2、l小時，為最佳提取條件。粉碎藥材粉碎出粉率穩(wěn)定、理想。制劑成型良好。中試結(jié)果與研究結(jié)果一致。本發(fā)明還提供了上述組合物在制備治療氣虛血瘀型腦中風(fēng)或腦腫瘤的藥物中的應(yīng)用。以及，本發(fā)明還提供了上述中藥制劑在制備治療氣虛血瘀型腦中風(fēng)或腦腫瘤的藥物中的應(yīng)用。沒有特殊說明，本發(fā)明中涉及的中藥制劑是組合物形式的藥物，也可稱為藥物，其實質(zhì)含義是一致的。本發(fā)明的組合物和藥物(中藥制劑)的藥效學(xué)研究以本發(fā)明的實施例1得到的藥物(提取濃縮液與藥粉的未制成具體劑型的半成品混合物)為測試藥物。對照藥分別采用維腦路通片(廣東和平制藥廠出品，批號901211);阿斯匹林片(北京朝陽藥品站分裝，批號891018);丹七片(同仁堂提煉廠，批號89-611)。(l).腦缺血試驗昆明種小鼠50只。電凝法阻斷大鼠腦中動脈，造成局灶性腦缺血模型，十二指腸給藥，觀察本發(fā)明的藥物對局灶性腦缺血的治療作用。結(jié)果表明，與模型組比較，本發(fā)明的藥物組大鼠腦梗塞灶明顯縮小，腦梗塞后動物的神經(jīng)行為障礙明顯減輕，腦指數(shù)明顯降低，血漿內(nèi)皮素含量明顯下降，病理學(xué)檢査表明，腦組織壞死及水腫區(qū)域縮小，病變程度明顯減輕。提示，該藥對局灶性腦缺血有治療作用。并對大鼠因腦缺血所致的腦毛細血管通透性增加有明顯的改善作用。(2).對腦血管的影響家貓20只，考察本藥對貓腦血流量的影響。試驗結(jié)果表明本發(fā)明的藥物可以明顯增加貓頸內(nèi)動脈流量，提示腦血流量增加明顯。(3).對血栓的影響；1昆明種小鼠39只，考察本發(fā)明的藥物的抗激光致栓作用。結(jié)果表明本發(fā)明的藥物有明顯的抗激光致栓作用，可明顯延長血栓形成時間，穩(wěn)定且肯定，并有明顯的體外溶栓作用。b.健康雜種狗4只，采血，考察本發(fā)明的藥物的體外溶栓作用。結(jié)果表明本發(fā)明的藥物的水提取液及醇提取液均有明顯的體外溶栓作用。(4).對血小板的影響Wistar系大鼠，雄性，39只，以體內(nèi)給藥法觀察本發(fā)明的藥物對大鼠血小板聚集功能的影響。結(jié)果表明本發(fā)明的藥物對大鼠血小板聚集功能有明顯的抑制作用。(5).對血瘀證血液流變學(xué)的影響雄性Wistar系大鼠50只，考察本發(fā)明的藥物對血瘀證大鼠的血液流變學(xué)各項指標的影響。結(jié)果表明本發(fā)明的藥物能使"血瘀"大鼠的全血粘度，全血還原粘度和血漿粘度下降，能使紅細胞的電泳速度加快，并降低纖維蛋白原的含量，與模型組比較，除壓積外，各項指標均有改善。(6).對小鼠腦膜微循環(huán)的影響昆明種小鼠40只，考察本發(fā)明藥物對小鼠腦膜微循環(huán)的影響。結(jié)果表明本發(fā)明的藥物對腦膜微循環(huán)障礙小鼠的腦膜微管有明顯的擴張作用?？墒鼓X膜微血管擴張，流速加快，毛細血管開放數(shù)增加。(7)對兔離體動脈的影響家兔40只，考察本發(fā)明的藥物對兔離體動脈的影響。結(jié)果表明本發(fā)明的藥物能拮抗去甲腎上腺素的收縮血管作用并有擴張血管的作用。藥效學(xué)結(jié)果與本藥功能主治-破瘀通絡(luò)，益氣活血，主治氣虛血瘀，腦脈瘀阻之中風(fēng)證、腦瘤證相吻合。毒性試驗(1).急性毒性試驗采用最大耐受量試驗法。昆明種小鼠20只灌胃給藥，一日2次，總量為35.2g/kg，相當(dāng)人臨床日用量(0.12g/kg)的293.3倍，連續(xù)觀察7天，未見毒性反應(yīng)。(2).長期毒性試驗采用Wistar系大鼠，按最大允許體積灌胃給藥(三個劑量組分別為5.0g/kg，2.5g/kg，1.25g/kg，相當(dāng)于人用量的42倍，21倍及10.5倍)，一日一次，連續(xù)90天。結(jié)果表明給藥期間本發(fā)明的藥物三個劑量組大鼠的一般狀況，血常規(guī)，肝腎功能均無明顯異常。病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物三個劑量組大鼠各臟器未見毒性反應(yīng)或毒性改變。以上結(jié)果提示本藥使用安全。更多驗證治療腦瘤的動物實驗和臨床實驗效果數(shù)據(jù)由于篇幅關(guān)系暫欠奉。臨床研究表明，本發(fā)明的組合物和含有該組合物的藥物具有益氣、活血、化瘀作用，主治氣虛血瘀證腦梗塞急性期或腦瘤。治療缺血性中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)氣虛血瘀證II期臨床試驗，采用隨機、單盲法對照，觀察了符合入選標準腦梗塞病人454例，其中完成者450例，治療組300例，用本發(fā)明的藥物治療，對照組150例，用偏癱復(fù)原丸治療。II臨床觀察結(jié)果本發(fā)明的藥物治療腦梗塞總有效率為90.33%,其中痊愈例41，痊愈率為13.67%，顯效145例，顯效率為48.33%,有效85例(28.33%);對照組總有效率為82.66%，痊愈率為5.33%，顯效率為28.67%，P<0.01。治療組中醫(yī)癥狀總有效率92.22%,其中痊愈45例(15%)，顯效154例(51.33%)，有效74例(24.67%)，本發(fā)明的藥物對病程較長、病情較輕者療效較佳。該藥明顯改善腦梗塞試驗病例的中醫(yī)癥狀和中風(fēng)病積分。其療效優(yōu)于對照藥偏癱復(fù)原丸，臨床觀察過程中未發(fā)現(xiàn)該藥有不良反應(yīng)，提示本品為治療腦梗塞有效而安全的內(nèi)服中藥。本發(fā)明的藥物對中醫(yī)癥狀半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、語蹇不語、偏身麻木、氣短乏力等均有明顯的治療作用，能顯著加快中醫(yī)癥狀的恢復(fù)。本發(fā)明藥物在北京三家中醫(yī)院腫瘤科，采用中醫(yī)辨證個體化臨床方式給藥，治療氣虛血瘀型腦膠質(zhì)瘤30例，臨床結(jié)果表明，本發(fā)明藥物可明顯改善腦瘤患者全身乏力、頭痛頭暈、惡心等癥狀，改善患者體質(zhì)及生活質(zhì)量，并可延緩腦瘤病情發(fā)展。臨床應(yīng)用表明，本品對人體無毒，無副作用，應(yīng)用安全。是治療氣虛血瘀型腦梗塞急性期或腦瘤的安全有效藥物。具體實施例方式以下結(jié)合實施例詳細說明本發(fā)明，但不限定本發(fā)明的實施范圍。實施例l濃縮水蜜丸劑處方水蛭4g虻蟲43g土鱉蟲43g當(dāng)歸71g赤芍71g人參(生曬)43g黃芪213g桃仁71g牡蠣143g王不留行(炒)107g郁金71g延胡索(醋炙)71g拳參107g砂仁71g白芷71g制法以上十五味除黃芪、拳參、牡蠣外其余十二味粉碎成細粉,備用。另取黃芪、拳參、牡蠣三味，加水煎煮二次，加水量分別為8倍、6倍,時間分別為2小時，l小時。合并煎液，濾過,濾液減壓濃縮至相對密度1.08-1.10(60'C測)備用。每100g藥粉以濃縮藥液25-30g,煉蜜20-25g，及適量水混勻后制丸，60-8(TC干燥,包玉米朊衣即得濃縮水蜜丸。共制成1000克。實施例2顆粒劑處方水蛭36g虻蟲36g土鱉蟲36g當(dāng)歸72g黃芪143g王不留行(炒)108g215g赤芍72g人參(生曬)43g桃仁72g牡蠣108g郁金72g延胡索(醋炙)72g砂仁72g白芷72g制法以上十五味除黃芪、拳參、牡蠣外其余十二味粉碎成細粉,備用。另取黃甚、拳參、牡蠣三味，加水煎煮二次,加水量分別為10倍、8倍,時間分別為1小時，1小時。合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度1.08-1.10(6(TC測)備用。藥粉與濃縮藥液、適量淀粉混勻，制粒，60-8(TC干燥，整粒，共制成1000克。實施例3膠囊劑處方水蛭57g當(dāng)歸72g黃芪108g王不留行(炒)57g143g虻蟲赤芍郁金砂仁57g土鱉蟲57g72g人參(生曬)43g72g牡蠣215g72g延胡索(醋炎)72g72g白芷72g制法以上十五味除黃芪、拳參、牡蠣外其余十二味粉碎成細粉，備用。另取黃芪、拳參、牡蠣三味，加水煎煮二次,加水量分別為8倍、8倍,時間分別為2小時，l小時。合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度1.08-1.10(6(TC領(lǐng)!l)備用。藥粉與濃縮藥液、適量淀粉、羧甲基纖維素混勻，制粒，60-8(TC干燥，裝膠囊。實施例4片劑處方水蛭29g虻蟲29g土鱉蟲29g當(dāng)歸50g赤芍50g人參(生曬)43g黃芪215g桃仁50g牡蠣215g王不留行(炒)57g郁金50g延胡索(醋炙)50g拳參215g砂仁50g白芷50g制法以上十五味除黃芪、拳參、牡蠣外其余十二味粉碎成細粉,備用。另取黃芪、拳參、牡蠣三味，加水煎煮二次，加水量分別為8倍、6倍，時間分別為2小時，l小時。合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度1.15-1.20(60。C測)備用。藥粉與濃縮藥液、適量淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素、及水混勻后制顆粒，8(TC干燥，加入少量硬脂酸鎂，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。實施例5濃縮水丸處方:水蛭43gfc蟲43g土鱉蟲43g當(dāng)歸72g赤芍72g人參(生曬)43g黃苗腦g桃仁72g牡蠣108g王不留行(炒)86g郁金72g延胡索(醋炙)72g拳參108g砂仁72g白芷72g制法以上除黃芪、拳參、牡蠣外其余十二味粉碎成細粉,備用。另取黃芪、拳參、牡蠣三味，力P8倍、6倍(重量倍數(shù))水煎煮2小時、l小時。合并煎液，濾過,濾液減壓濃縮至6(TC測相對密度1.08-U0備用。每100g藥粉以濃縮藥液25-30g，淀粉漿20-25g混勻后制丸(制成1000克)，60-8(TC干燥，包玉米朊衣即得濃縮水丸。權(quán)利要求1.一種中藥組合物，包括以下重量份的原料組分組成水蛭4-8份、虻蟲4-8份、土鱉蟲4-8份、當(dāng)歸7-10份、赤芍7-10份、桃仁7-10份、郁金7-10份、砂仁7-10份、白芷7-10份、延胡索7-10份、王不留行8-15份、人參6份、黃芪15-30份、拳參15-30份、牡蠣15-30份。2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其中，所述的黃芪、拳參、牡蠣是水提取物；水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷是藥材的原料粉末。3.權(quán)利要求l所述的中藥組合物的制備方法，該制備方法包括(1)黃芪、拳參和牡蠣加水煎煮得到水提取液，將該水提取液濃縮至相對密度1.08-1.10，得到濃縮藥液；(2)水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷粉碎成細粉，混合，得到藥粉；(3)上述所得到的濃縮藥液和藥粉混合得到所述的組合物。4.一種中藥制劑，由權(quán)利要求！所述的中藥組合物和藥物輔料組成，該中藥制劑為固體制劑，所述的藥物輔料為不超過該中藥制劑的50%wt的固體藥學(xué)輔料；所述的黃芪、拳參、牡蠣是水提取物；水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷是藥材的原料粉末。5.如權(quán)利要求4所述的中藥制劑，其中，該中藥制劑為丸劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、散劑，所述的藥物輔料包括淀粉、糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素、水、蜂蜜其中任一或其混合物。6.權(quán)利要求4所述的中藥制劑的制備方法，該制備方法包括(1)黃芪、拳參和牡蠣加水煎煮得到水提取液，將該水提取液濃縮至相對密度1.08-1.10，得到濃縮藥液；(2)水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷粉碎成細粉，混合，得到藥粉；(3)上述所得到的藥粉與濃縮藥液混合，該藥粉與濃縮藥液的重量比例為1:0,050.5，添加藥物輔料，得到該中藥制劑。7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，所得到的藥粉與濃縮藥液混合，再添加蜜、水或其混合物，混勻后制丸、干燥，得到濃縮丸劑，該濃縮丸劑包括濃縮水丸、濃縮蜜丸、濃縮水蜜丸。8.權(quán)利要求1所述的中藥組合物在制備治療氣虛血瘀證的腦中風(fēng)或腦瘤的藥物中的應(yīng)用。9.權(quán)利要求4所述的中藥制劑在制備治療氣虛血瘀證的腦中風(fēng)或腦瘤的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一種中藥的組合物，包括以下重量份的原料組分組成水蛭、虻蟲、土鱉蟲、當(dāng)歸、赤芍、人參、黃芪、桃仁、牡蠣、王不留行、郁金、延胡索、拳參、砂仁、白芷；本發(fā)明還提供了一種含有上述組合物的中藥制劑及其制備方法；本發(fā)明的組合物和中藥制劑主要用于治療中醫(yī)辨證屬于氣虛血瘀證的腦中風(fēng)腦梗塞或腦瘤。文檔編號A61P35/00GK101411850SQ200810227249公開日2009年4月22日申請日期2008年11月25日優(yōu)先權(quán)日2008年11月25日發(fā)明者靜張,張學(xué)著,張萍菊,王立軍,晶石,胡愛平申請人:北京同仁堂股份有限公司