專(zhuān)利名稱(chēng)：脂質(zhì)微泡及其制備方法
脂質(zhì)微泡及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)微泡及其制備方法，具體涉及一種中間含氣的脂質(zhì)微泡及其
制備方法。背景技術(shù)：
隨著超聲診斷成像技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)微小的氣泡能夠有效改善超聲圖像的對(duì) 比質(zhì)量，由此發(fā)展出中間含氣的微泡形式存在的超聲造影劑。超聲造影劑用于增強(qiáng)心肌、 肝、腎、腦等實(shí)質(zhì)器官的二維超聲影像和血流多普勒信號(hào)，明顯提高超聲對(duì)于病變區(qū)形態(tài)和 類(lèi)型分辨能力，增強(qiáng)超聲診斷的敏感性和特異性。 目前國(guó)外FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的超聲造影劑有以白蛋白為泡膜結(jié)構(gòu)的Albunex和 0ptison，以糖類(lèi)為泡膜結(jié)構(gòu)的Levovist，和以磷脂為泡膜結(jié)構(gòu)的Sonovue，其中我國(guó)衛(wèi)生 部批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的超聲造影劑是Sonovue，至今尚無(wú)國(guó)產(chǎn)的超聲造影劑上市。
專(zhuān)利02133720. 9公開(kāi)了一種脂質(zhì)體超聲造影劑，其成膜材料包括磷脂類(lèi)分子、非 離子表面活性劑、聚乙二醇4000、高滲糖或醇類(lèi)；所述成膜材料中，磷脂類(lèi)分子占有的比例 為0. 1-5重量％，非離子表面活性劑的比例為0. 01-0. 05重量％，高滲糖或醇類(lèi)的比例為 1-30重量％，聚乙二醇4000的比例為5-30重量％，其余為水溶液，每毫升成膜材料中加入 生物活性氣體O. 15-0. 5ml。 專(zhuān)利200310122421. 3公開(kāi)了一種以磷脂類(lèi)成分為成膜材料的超聲造影劑組合 物及其制備方法，該造影劑組合物由成膜材料和氟碳類(lèi)惰性氣體組成，成膜材料由磷脂 類(lèi)成分、起泡劑、聚合物和穩(wěn)定劑組成，成膜材料中各組分的重量百分比，磷脂類(lèi)成分為 1 % -10 % ，起泡劑為5 % -15 % ，穩(wěn)定劑為0. 5 % -10 % ，聚合物為70 % -90 % ，每一單位劑量 中含有氟碳類(lèi)惰性氣體的量為0. 15-0. 5ml。 專(zhuān)利申請(qǐng)200480002975. 2涉及一種制備凍干基質(zhì)，并在重建該基質(zhì)的基礎(chǔ)上獲 得注射用造影劑的方法，該造影劑包含主要由磷脂穩(wěn)定的充氣微氣泡的液體水溶性混懸 液。該方法包括從一種水溶液介質(zhì)、磷脂和水不混溶有機(jī)溶劑中制備一種乳劑，然后將該乳 劑凍干，接著在充氣微氣泡的水溶性混懸液中重建。 專(zhuān)利申請(qǐng)200510057375. 2公開(kāi)了使用機(jī)械振蕩的方法制備含氟碳?xì)怏w的微泡懸
液，然后通過(guò)凍干方法去除懸液內(nèi)水份再導(dǎo)入氟碳?xì)怏w制備超聲微泡。 專(zhuān)利申請(qǐng)200710119440. 9涉及一種內(nèi)含氟碳/氮?dú)饣旌蠚怏w的脂質(zhì)微泡超聲造
影粉劑，該微泡成膜材料由磷脂類(lèi)成分，保護(hù)劑和聚合物組成，其中磷脂類(lèi)成分選自磷脂酰
膽堿和磷脂酰乙醇胺，保護(hù)劑選自中、高分子量輕乙基淀粉，和聚合物選自泊洛沙姆188或
者其它藥學(xué)上可接受的用于靜脈注射的表面活性劑。通過(guò)將脂質(zhì)成膜材料包裹氟碳液體形
成乳劑微粒，經(jīng)瞬時(shí)高溫法使液態(tài)氟碳?xì)饣纬芍锌盏闹|(zhì)微球，進(jìn)一步導(dǎo)入氟碳/氮?dú)?br> 混合氣體，得到一種穩(wěn)定的可用于超聲顯像的脂質(zhì)微球。 超聲造影劑還具有一定的包載能力，可以作為藥物或基因的載體。由于氟碳類(lèi)惰 性氣體分子量大、在血液中的溶解度和彌散性差、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，因此新一代的超聲造影劑多以氟碳類(lèi)惰性氣體為微泡中的充填氣體。按照包裹氟碳類(lèi)惰性氣體材料的不同，超聲 造影劑可以分為磷脂類(lèi)、白蛋白類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、高分子多聚物類(lèi)等。其中以磷脂類(lèi)成分 為泡膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)微泡具有很多優(yōu)點(diǎn)，如與DNA結(jié)合力強(qiáng)、無(wú)免疫原性、可生物降解、易于 PEG化修飾、安全性較高等，因此應(yīng)用最為廣泛。 專(zhuān)利申請(qǐng)200510127996. 3涉及一種載基因或藥物的超聲造影劑，包括微泡、氟碳 氣體、基因或藥物，微泡壁由脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，其內(nèi)包裹氟碳?xì)怏w，基因或藥物包埋在微 泡包膜內(nèi)，其制備是由適當(dāng)比例的二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、司盤(pán)-60、 甘油、磷酸鹽緩沖液和基因或藥物，采用機(jī)械振蕩方式混合制成。 上述專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)所制備的超聲微泡組成材料均為磷脂成分，其它輔料略有不 同，構(gòu)成成膜材料的成分較為單一，泡膜結(jié)構(gòu)較為單薄，存在許多不足或問(wèn)題，如體內(nèi)循環(huán) 時(shí)間較短、載藥空間較小、載藥能力較低、與藥物結(jié)合的方式有限、耐壓能力較差等。
專(zhuān)利申請(qǐng)200610103942. 8涉及一種乳劑噴霧干燥法批量制備超聲造影劑的方 法，將酯溶于水中，攪拌加入全氟己烷液體制得液態(tài)氟碳初乳，均質(zhì)化后加入等量含6-10% 羥乙基淀粉的生理相容性溶液，混合，通過(guò)噴霧干燥法制得脂質(zhì)體微泡，通入氟碳氮?dú)饣旌?氣體，經(jīng)消毒后得到穩(wěn)定的超聲造影劑。該專(zhuān)利申請(qǐng)所用的酯可以為磷脂酰膽堿或糖脂。但 該種方法制備的超聲造影劑穩(wěn)定性、耐壓性和載藥能力仍不夠理想。 此外，已有報(bào)道的中間含氣的脂質(zhì)微泡應(yīng)用范圍還只限于作為超聲造影劑和藥物 載體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有中間含氣的脂質(zhì)微泡的不足之處，提供一種 中間含氣的脂質(zhì)微泡，其作為超聲造影劑具備更好穩(wěn)定性、耐壓性和載藥能力，且應(yīng)用領(lǐng)域 更為廣泛。 本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是要提供一種具備更好穩(wěn)定性、耐壓性和載藥能 力的中間含氣的脂質(zhì)微泡的制造方法。 —種脂質(zhì)微泡，由磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分主要組成復(fù)合泡膜，所述復(fù)合泡膜中 填充有氣體，其中的磷脂類(lèi)成分選自天然磷脂、氫化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修飾衍生 物中的一種或幾種，其中的殼聚糖成分選自殼聚糖、殼聚糖鹽或殼聚糖衍生物中的一種或 幾種。 —種脂質(zhì)微泡的制備方法，包括如下步驟 步驟(a)磷脂類(lèi)成分加入到熱的乙醇溶液中溶解，轉(zhuǎn)入到含有殼聚糖的水溶液 中，利用超聲、振蕩或攪拌作用使其充分混勻，形成粒徑均勻且物理性質(zhì)穩(wěn)定的乳狀溶液；
步驟(b)利用減壓蒸發(fā)方法除去步驟(a)得到的溶液中的乙醇，利用冷凍干燥或 噴霧干燥方法得到脂質(zhì)微泡干燥固體； 步驟(c)將步驟(b)得到的脂質(zhì)微泡干燥固體適當(dāng)粉碎，并充入特定的氣體，即得 到中間含氣體的脂質(zhì)微泡凍干品。 本發(fā)明的脂質(zhì)微泡具有下述優(yōu)點(diǎn)(1)微泡無(wú)毒副作用，泡膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，載藥空間 較大。(2)制備工藝簡(jiǎn)便可控，原材料易得。(3)具有很好的聲學(xué)響應(yīng)能力，可以作為有效 的超聲造影劑。(4)適用面廣，可以作為藥物載體和制劑、消毒劑、保鮮劑、美容化妝品添加劑，應(yīng)用于護(hù)膚保健、食品加工、果蔬消毒、創(chuàng)口沖洗、肉類(lèi)保鮮和美容化妝品中。
具體實(shí)施方式
發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)材料和殼聚糖材料具有相反電性，可以依靠異性 電荷相吸、氫鍵、范德華力、離子鍵等一種或多種物理化學(xué)作用結(jié)合成性質(zhì)更穩(wěn)定的復(fù)合材 料。依靠磷脂和殼聚糖為主要組成成分制備的脂質(zhì)微泡，其泡膜結(jié)構(gòu)比不含殼聚糖成分的 脂質(zhì)微泡更加穩(wěn)定，耐壓性和載藥能力更好。 由此，本發(fā)明的中間含氣的脂質(zhì)微泡成膜材料由磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分主要組
成，其中磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分形成復(fù)合泡膜，所述復(fù)合泡膜中間填充有氣體。 上述磷脂類(lèi)成分選自天然磷脂、氫化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修飾衍生物合
成磷脂及其聚乙二醇修飾衍生物其中的一種或幾種，天然磷脂包括蛋黃磷脂、大豆磷脂、磷
脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺；氫化磷脂包括氫化蛋黃磷脂和氫化大豆磷脂；合成磷脂及其聚
乙二醇修飾衍生物包括二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽
堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酸
其中一種或幾種組合以及它們的聚乙二醇修飾衍生物。 上述殼聚糖成分選自殼聚糖、殼聚糖鹽和殼聚糖衍生物中的一種或幾種，殼聚糖 包括甲殼素或其脫乙酰產(chǎn)物殼聚糖；殼聚糖鹽包括殼聚糖的有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽或季銨鹽； 殼聚糖衍生物選自殼聚糖或殼聚糖鹽的化學(xué)衍生物，即對(duì)殼聚糖或殼聚糖鹽的分子進(jìn)行的 羥基化、羧基化、?；⑼榛?、巰基化、硫酸酯化、磷酸酯化、糖基化、交聯(lián)、絡(luò)合、聚乙二 醇接枝形成的化學(xué)修飾衍生物，包括羥丙基殼聚糖、羧甲基殼聚糖、酯化殼聚糖、硫酸酯化 殼聚糖、磷酸酯化殼聚糖、?；瘹ぞ厶?、N-烷基化殼聚糖、季銨化N-羧乙基殼聚糖、巰基殼 聚糖、糖基化殼聚糖、殼聚糖樹(shù)脂、殼聚糖絡(luò)合物、聚乙二醇接枝殼聚糖、P _環(huán)糊精接枝殼 聚糖、泊洛沙姆接枝殼聚糖。 上述復(fù)合泡膜中填充的氣體選自空氣、氧氣、氮?dú)?、二氧化碳、六氟化硫、氟碳?xì)怏w 其中的一種或幾種。 上述復(fù)合泡膜中，按重量百分比磷脂類(lèi)成分為O. 1%至99.9%，殼聚糖成分為 0. 1%至99.9%，較優(yōu)的重量百分比為磷脂類(lèi)成分為10%至90%，殼聚糖成分為10 %至 90%。 上述中間含氣的脂質(zhì)微泡的一種制備方法是這樣實(shí)現(xiàn)的 (a)磷脂類(lèi)成分加入到熱的乙醇溶液中溶解，轉(zhuǎn)入到含有殼聚糖成分的水溶液中， 使其充分混勻，形成粒徑均勻且物理性質(zhì)穩(wěn)定的乳狀溶液； (b)利用減壓蒸發(fā)方法除去步驟(a)得到的溶液中的乙醇，加入適量的骨架支持 劑、穩(wěn)定劑和/或表面活性劑，利用冷凍干燥或噴霧干燥方法得到復(fù)合泡膜干燥固體；
(c)將步驟(b)得到的復(fù)合泡膜干燥固體適當(dāng)粉碎，并充入特定的氣體，即得到中 間含氣體的脂質(zhì)微泡凍干品。 乙醇溶液的溫度范圍為50-6(TC，濃度范圍為90%以上。 其中上述殼聚糖溶液是將殼聚糖成分與50-6(TC的蒸餾水混勻制得。 所述混勻是通過(guò)超聲、振蕩或機(jī)械/磁力攪拌作用達(dá)成。 上述中間含氣的脂質(zhì)微泡可用作超聲造影劑，藥物載體及化妝品與食品保鮮劑。
6當(dāng)用作超聲造影劑或藥物載體時(shí)，用臨床常用的注射溶媒或含有藥物的水溶液加入到步驟 (c)得到的中間含氣的脂質(zhì)微泡凍干品中，輕微振搖，即可形成中間含氣體的包載注射溶媒 或藥物的脂質(zhì)微泡。其超聲造影強(qiáng)度和載藥能力可以通過(guò)改變磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分比 例，殼聚糖成分種類(lèi)和分子量、微泡粒徑和微泡膜厚度來(lái)調(diào)節(jié)。
現(xiàn)結(jié)合下列實(shí)例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例1 : 本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案制備的中間含氣的脂質(zhì)微泡用于超聲造影劑，其中磷脂 類(lèi)成分選自氫化磷脂，殼聚糖成分選自殼聚糖的無(wú)機(jī)酸鹽，氣體選自六氟化硫。
殼聚糖鹽酸鹽0. 9g，以2-3ml無(wú)水乙醇浸濕，加入150ml 50-6(TC蒸餾水，攪拌至 完全溶解。氫化蛋黃磷脂O. lg加入到120ml 50-6(TC無(wú)水乙醇溶液中溶解，轉(zhuǎn)入到上述殼 聚糖水溶液中，利用搖床振蕩使其形成粒徑均勻且物理性質(zhì)穩(wěn)定的乳狀溶液。在35-4(TC利 用減壓蒸發(fā)儀除去溶液中的乙醇，利用冷凍干燥方法得到以磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分為復(fù) 合泡膜材料的復(fù)合泡膜干燥固體，分裝于10ml西林瓶中，每瓶50mg，充入六氟化硫飽和，得 到中間含氣的脂質(zhì)微泡凍干粉，封蓋放置。 以兔為模型動(dòng)物，采用耳緣靜脈推注方法進(jìn)行肝臟超聲顯影效果觀察，并對(duì)比市
售的超聲造影劑產(chǎn)品Levovist，使用前用2ml生理鹽水溶液加入到脂質(zhì)微泡凍干粉小瓶
中，輕微振搖，即可形成以中間含六氟化硫氣體的脂質(zhì)微泡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這種復(fù)合膜
材料脂質(zhì)超聲微泡具有一定的顯影效果明顯，顯影增強(qiáng)時(shí)間接近市售的超聲造影劑產(chǎn)品
Levovist。 實(shí)施例2: 本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案制備的中間含氣的脂質(zhì)微泡用于超聲造影劑，其中磷脂 類(lèi)成分選自氫化磷脂，殼聚糖成分選自殼聚糖的無(wú)機(jī)酸鹽，氣體選自六氟化硫，選用泊洛沙 姆188作為骨架支持劑和表面活性劑，以保證脂質(zhì)微泡在冷凍干燥過(guò)程中保持均勻分散的 狀態(tài)。 殼聚糖鹽酸鹽0. 7g，以2-3ml無(wú)水乙醇浸濕，加入150ml 50-6(TC蒸餾水，攪拌至 完全溶解。氫化蛋黃磷脂O. 3g加入到120ml 50-6(TC無(wú)水乙醇溶液中溶解，轉(zhuǎn)入到上述殼 聚糖水溶液中，利用搖床振蕩使其形成粒徑均勻且物理性質(zhì)穩(wěn)定的乳狀溶液。在35-4(TC利 用減壓蒸發(fā)儀除去溶液中的乙醇，加入l-3g的泊洛沙姆188，混勻后利用冷凍干燥方法得 到以磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分為復(fù)合泡膜的凍干品，分裝于10ml西林瓶中，每瓶200mg，充 入六氟化硫飽和，得到中間含氣的脂質(zhì)微泡凍干粉，封蓋放置。 以兔為模型動(dòng)物，采用實(shí)施例1的方法進(jìn)行肝臟超聲顯影效果觀察，并對(duì)比市售 的超聲造影劑產(chǎn)品Levovist，使用前用2ml生理鹽水溶液加入到脂質(zhì)微泡凍干粉小瓶中， 輕微振搖，即可形成以中間含六氟化硫氣體的脂質(zhì)微泡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這種復(fù)合膜材料脂 質(zhì)超聲微泡顯影效果明顯，顯影增強(qiáng)時(shí)間超過(guò)5min，比市售的超聲造影劑產(chǎn)品Levovist顯 影時(shí)間長(zhǎng)，說(shuō)明這種復(fù)合膜材料的脂質(zhì)微泡能夠作為有效的超聲造影劑。
實(shí)施例3 : 本發(fā)明第三個(gè)實(shí)施方案制備的中間含氣的脂質(zhì)微泡用于超聲造影劑，磷脂類(lèi)成分 選自合成磷脂和其聚乙二醇修飾衍生物，殼聚糖成分選自殼聚糖有機(jī)酸鹽，氣體選自氟碳 氣體。
殼聚糖(分子量35萬(wàn))0.45g加入30X的醋酸1.5ml形成殼聚糖醋酸鹽，加入 150ml 50-6(TC蒸餾水混勻。二棕櫚酰磷脂酰膽堿聚乙二醇_ 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 (9 : 1)0. 05g加入到120ml 50-6(TC無(wú)水乙醇溶液中溶解，轉(zhuǎn)入到上述殼聚糖水溶液中，利 用磁力攪拌600-750rpm 30min使其形成粒徑均勻且物理性質(zhì)穩(wěn)定的乳狀溶液。在35_40°C 利用減壓蒸發(fā)儀除去溶液中的乙醇，加入l-3g的泊洛沙姆188，混勻后利用冷凍干燥方法 得到以磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分為復(fù)合膜材料的脂質(zhì)微泡凍干品，分裝于10ml西林瓶中， 每瓶200mg，充入全氟丙烷飽和，封蓋放置。 以兔為模型動(dòng)物，采用實(shí)施例1的方法進(jìn)行肝臟超聲顯影效果觀察，結(jié)果表明這 種復(fù)合膜材料脂質(zhì)微泡顯影效果明顯，顯影增強(qiáng)時(shí)間超過(guò)5分鐘，說(shuō)明這種復(fù)合膜材料的 脂質(zhì)微泡能夠作為有效的超聲造影劑。
實(shí)施例4 : 本發(fā)明第四個(gè)實(shí)施方案制備包載藥物的中間含氣的脂質(zhì)微泡，磷脂類(lèi)成分選自天 然磷脂，殼聚糖成分選自甲殼素或其脫乙酰產(chǎn)物殼聚糖，氣體選自空氣、氧氣、氮?dú)饣蚨?化碳，以水蛭素為模型藥。 殼聚糖(分子量35萬(wàn))0. 3g加入30X的醋酸lml，溶解后加入150ml 50-60。C蒸
餾水?dāng)嚢杈鶆颉４蠖沽字琌. 7g加入到120ml 50-6(TC無(wú)水乙醇溶液中溶解，轉(zhuǎn)入到上述殼
聚糖水溶液中，機(jī)械攪拌600-750rpm 30分鐘以上，使其充分混勻，形成粒徑均勻且物理性
質(zhì)穩(wěn)定的乳狀溶液。在35-4(TC利用減壓蒸發(fā)儀除去溶液中的乙醇，加入l-3g的海藻糖，混
勻后利用冷凍干燥方法得到以磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分為復(fù)合膜材料的脂質(zhì)微泡凍干粉，
適度粉碎后分裝于10ml西林瓶中，每瓶200mg，充入氮?dú)怙柡?，封蓋放置。 以水蛭素為模型藥，配成0. lmg/ml的水蛭素水溶液2ml，隔塞注入到脂質(zhì)微泡凍
干粉小瓶中，輕微振搖，即可形成以包裹水蛭素的中間含氮?dú)庵|(zhì)微泡，轉(zhuǎn)入離心管中應(yīng)用
300rpm低速離心5min，包載水蛭素的脂質(zhì)微泡浮于溶液上層，利用275nm波長(zhǎng)紫外檢測(cè)離
心后下層溶液中游離水蛭素的濃度，利用"包封率(％)=[(水蛭素總量-游離水蛭素的
量)/水蛭素總量]X 100"公式計(jì)算，得到的包封率達(dá)到75%以上，表明這種復(fù)合膜材料的
脂質(zhì)微泡能夠作為藥物載體，應(yīng)用于藥物制劑中。
實(shí)施例5 : 本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案制備用于創(chuàng)口沖洗和果蔬消毒的脂質(zhì)微泡，磷脂類(lèi)成分 選自天然磷脂，殼聚糖成分選自殼聚糖鹽的化學(xué)衍生物，氣體選自空氣，以洗必泰為模型藥。 羥丙基-3甲基氯化銨殼聚糖O. 5g加入150ml 50-6(TC蒸餾水?dāng)嚢杈鶆?。蛋黃磷脂 0. 5g加入到120ml 50-60°C 95 %乙醇溶液中溶解，轉(zhuǎn)入到上述殼聚糖水溶液中，超聲清洗 機(jī)中超聲1-3分鐘，使其充分混勻，形成粒徑均勻且物理性質(zhì)穩(wěn)定的乳狀溶液。在35-40°C 利用減壓蒸發(fā)儀除去溶液中的大部分乙醇，加入l-3g的明膠或乳糖，混勻后噴霧干燥，得 到以磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分為復(fù)合膜材料的脂質(zhì)脂質(zhì)微泡干粉，適度粉碎后分裝于10ml 西林瓶中，每瓶200mg，封蓋放置。 以洗必泰為模型藥，配成l : 1000-1 : 5000不同濃度的洗必泰溶液2ml，隔塞注 入到脂質(zhì)微泡干粉小瓶中，輕微振搖，即可形成以包裹洗必泰的中間含空氣的脂質(zhì)微泡，可 以用于手的滅菌、創(chuàng)口沖洗、含漱消炎、家具和果蔬的消毒等。
實(shí)施例6 : 本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案制備用作化妝品的添加劑或肉類(lèi)保鮮劑的脂質(zhì)微泡，磷 脂類(lèi)成分選自天然磷脂，殼聚糖成分選自殼聚糖的化學(xué)衍生物，氣體選自氮?dú)狻?
羥丙基殼聚糖0. 5g加入150ml 50-6(TC蒸餾水?dāng)嚢杈鶆?。磷脂酰膽堿磷脂酰乙 醇胺(9 : 1)0. 5g加入到120ml 50-60°C 95%乙醇溶液中溶解，轉(zhuǎn)入到上述殼聚糖水溶液 中，利用搖床振蕩使其充分混勻，形成粒徑均勻且物理性質(zhì)穩(wěn)定的乳狀溶液。在35-4(TC利 用減壓蒸發(fā)儀除去溶液中的大部分乙醇，加入l-3g的泊洛沙姆188，混勻后利用冷凍干燥 方法得到以磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分為復(fù)合膜材料的脂質(zhì)微泡凍干品，分裝于10ml西林 瓶中，每瓶200mg，充入氮?dú)怙柡停馍w放置。本品可以作為化妝品的保濕劑或肉類(lèi)保鮮劑。
在上述實(shí)施例中，僅對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了示范性描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本 專(zhuān)利申請(qǐng)后可以在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改。
權(quán)利要求
一種脂質(zhì)微泡，其特征在于該脂質(zhì)微泡由磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分主要組成復(fù)合泡膜，所述復(fù)合泡膜中填充有氣體，其中的磷脂類(lèi)成分選自天然磷脂、氫化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修飾衍生物中的一種或幾種，其中的殼聚糖成分選自殼聚糖、殼聚糖鹽或殼聚糖衍生物中的一種或幾種。
2. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)微泡，其特征在于所述的天然磷脂包括蛋黃磷脂、大豆磷脂、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。
3. 如權(quán)利要求l所述的脂質(zhì)微泡，其特征在于所述氫化磷脂包括氫化蛋黃磷脂和氫化大豆磷脂。
4. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)微泡，其特征在于所述合成磷脂及其聚乙二醇修飾衍生物包括二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酸其中一種或幾種組合以及它們的聚乙二醇修飾衍生物。
5. 如權(quán)利要求1的所述的脂質(zhì)微泡，其特征在于所述殼聚糖包括甲殼素或其脫乙酰產(chǎn)物殼聚糖。
6. 如權(quán)利要求1的所述的脂質(zhì)微泡，其特征在于所述殼聚糖鹽包括殼聚糖的有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽或季銨鹽。
7. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)微泡，其特征在于其中的殼聚糖衍生物選自殼聚糖或殼聚糖鹽的化學(xué)衍生物，所述化學(xué)衍生物是對(duì)殼聚糖或殼聚糖鹽的分子進(jìn)行的羥基化、羧基化、?；?、烷基化、巰基化、硫酸酯化、磷酸酯化、糖基化、交聯(lián)、絡(luò)合、聚乙二醇接枝形成的化學(xué)修飾衍生物，包括羥丙基殼聚糖、羧甲基殼聚糖、酯化殼聚糖、硫酸酯化殼聚糖、磷酸酯化殼聚糖、?；瘹ぞ厶?、N-烷基化殼聚糖、季銨化N-羧乙基殼聚糖、巰基殼聚糖、糖基化殼聚糖、殼聚糖樹(shù)脂、殼聚糖絡(luò)合物、聚乙二醇接枝殼聚糖、P-環(huán)糊精接枝殼聚糖、泊洛沙姆接枝殼聚糖。
8. 如權(quán)利要求l所述的脂質(zhì)微泡，其特征在于其中的氣體選自空氣、氧氣、氮?dú)?、二氧化碳、六氟化硫、氟碳?xì)怏w其中的一種或幾種。
9. 如權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)所述的脂質(zhì)微泡，其特征在于按重量百分比復(fù)合泡膜中磷脂類(lèi)成分為0. 1 %至99. 9 % ，殼聚糖成分為0. 1 %至99. 9 % 。
10. 如權(quán)利要求9項(xiàng)所述的中間含氣的脂質(zhì)微泡，其特征在于按重量百分比復(fù)合泡膜中磷脂類(lèi)成分為10%至90%，殼聚糖成分為10%至90%。
11. 一種脂質(zhì)微泡的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步驟步驟(a)磷脂類(lèi)成分加入到熱的乙醇溶液中溶解，轉(zhuǎn)入到含有殼聚糖的水溶液中，利用超聲、振蕩或攪拌作用使其充分混勻，形成粒徑均勻且物理性質(zhì)穩(wěn)定的乳狀溶液；步驟(b)利用減壓蒸發(fā)方法除去步驟(a)得到的溶液中的乙醇，利用冷凍干燥或噴霧干燥方法得到脂質(zhì)微泡干燥固體；步驟(c)將步驟(b)得到的脂質(zhì)微泡干燥固體適當(dāng)粉碎，并充入特定的氣體，即得到中間含氣體的脂質(zhì)微泡凍干品。
12. 如權(quán)利要求11所述的脂質(zhì)微泡的制備方法，其特征在于其中的磷脂類(lèi)成分選自天然磷脂、氫化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修飾衍生物中的一種或幾種，其中的殼聚糖成分選自殼聚糖、殼聚糖鹽或殼聚糖衍生物中的一種或幾種。
13.如權(quán)利要求11所述的脂質(zhì)微泡的制備方法，其特征在于所述脂質(zhì)微泡干燥固體中按重量百分比磷脂類(lèi)成分為0. 1%至99.9%，殼聚糖成分為0. 1%至99.9%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)微泡，該脂質(zhì)微泡由磷脂類(lèi)成分和殼聚糖成分主要組成，包裹氣體后形成復(fù)合泡膜的中間含氣結(jié)構(gòu)，具有良好的穩(wěn)定性、耐壓性和載藥能力，不但可以作為超聲造影劑、還可以作為藥物載體和制劑、消毒劑、保鮮劑、美容化妝品添加劑，應(yīng)用于護(hù)膚保健、食品加工、果蔬消毒、創(chuàng)口沖洗、肉類(lèi)保鮮和美容化妝品中。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101721718SQ200810216909
公開(kāi)日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2008年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月28日
發(fā)明者趙應(yīng)征, 魯翠濤 申請(qǐng)人:魯翠濤;趙應(yīng)征