專利名稱：制備穩(wěn)定的西甲硅油/阿爾維林組合的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備穩(wěn)定的西甲硅油和阿爾維林鹽的組合的方法。本發(fā)明進(jìn)一步 涉及一種制備藥物組合物的方法，尤其是用于治療伴隨著鼓脹(meteorism)的功能性消化 紊亂組合物。
背景技術(shù)：
功能性的腸紊亂或者非器質(zhì)性的結(jié)腸病也被稱為功能性的腸失調(diào)或功能性的結(jié) 腸病。它們都涉及腸運(yùn)動(dòng)的失調(diào)(腹瀉，便秘或者兩者的交替)并伴隨著腹部疼痛和胃氣 脹(氣脹癥)，但它們沒有器質(zhì)性的病因。這種失調(diào)會(huì)發(fā)展成為長(zhǎng)期和反復(fù)的發(fā)作。
腸的鼓脹是一種由導(dǎo)致腹部疼痛的腸內(nèi)的氣體引起的腹部膨脹。它是功能性腸紊 亂的一種很常見的癥狀。腸的鼓脹不是一種嚴(yán)重的類型。 阿爾維林是一種解痙藥，常用于治療痙攣和伴有疼痛的腸紊亂，也用于治療過敏 性的腸綜合癥(IBS)。阿爾維林作用于平滑肌細(xì)胞，阻止由傳入副交感神經(jīng)的剌激導(dǎo)致的 小腸收縮。它也通過5-HTlA羥色胺受體拮抗作用來起內(nèi)臟抗感受疼痛的作用。這種作 用在大鼠的直腸膨脹模型中得到特別的論證(CoelhoAM et al. Rectal antinociceptive properties of alverine citrate are linked to antagonismat the 5—HT1 A receptor subtype. J Pharm Pharmacol. 2001 ;53(10) :1419-26)。 西甲硅油是一種二甲硅油和二氧化硅的混合物，其具有消泡作用。用于治療腸的 腫大和氣脹。多種制劑都含有這種混合物。 用于治療伴隨著鼓脹的功能性消化紊亂的一些藥物組合物是市場(chǎng)上可買到的?？?提及的是曲美布汀，溴化匹維溴銨，美貝準(zhǔn)林(meveberine)，間苯三酚與西甲硅油的混合物 以及檸檬酸阿爾維林和西甲硅油的混合物。 在這些組合物中，檸檬酸阿爾維林/西甲硅油的混合物(由Mayoly Splinder公
司以商標(biāo)Meteospasmyl⑧銷售)被公認(rèn)為在治療尤其是伴隨著鼓脹的功能性消化紊亂癥 狀上是有效的。 然而，阿爾維林鹽和西甲硅油是難于配制在一個(gè)組合物中，因此存在著得到一種 制備穩(wěn)定和均勻的西甲硅油和阿爾維林鹽的組合的方法的需求。這種方法能促進(jìn)把兩種活 性成分配制在一個(gè)藥物組合物中，尤其是允許得到單位劑量的再現(xiàn)性，這一點(diǎn)對(duì)于得到具 有符合要求的活性物質(zhì)成分的比率的藥用產(chǎn)品是必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決上述那些問題。 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備穩(wěn)定的西甲硅油和阿爾維林鹽的組合的 方法。 本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的發(fā)明目的是提供一種制備藥物組合物的方法，尤其是治療
伴隨著鼓脹的功能性消化紊亂的組合物。
具體實(shí)施例方式
在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種制備穩(wěn)定的西甲硅油和阿爾維林鹽的組合的方 法，所述方法包括下列連續(xù)的步驟 (a)優(yōu)選在溫和的攪拌下，在混合器中加入部分西甲硅油，然后
(b)在劇烈攪拌下向混合器中加入全部的阿爾維林鹽，然后
(c)在劇烈攪拌下向混合器中加入剩余的西甲硅油，禾口
(d)保持溫和的攪拌。 根據(jù)本發(fā)明，所期望的組合中的西甲硅油阿爾維林鹽的重量比率應(yīng)在240 : 50 和360 : 70之間。在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，西甲硅油和阿爾維林鹽(尤其是阿爾維
林檸檬酸鹽)之間的比率是300 : 60。在整個(gè)本申請(qǐng)的說明書中，除非另作表明，所述百分
數(shù)是指重量百分比。 用于制備本發(fā)明的組合的西甲硅油為具有足夠低的粘度以利于簡(jiǎn)便地實(shí)施本發(fā)
明的方法和均勻地分散阿爾維林鹽的油的形式。 因此，在一種特別的實(shí)施方案中，用于本發(fā)明方法的西甲硅油具有在105Pa(或者 latm)和2(TC情況下小于6000mPa. s(或者厘泊，cP)的粘度。有利的是，西甲硅油的粘度 在1000和6000mPa. s之間，優(yōu)選在2500和5000mPa. s之間，更優(yōu)選在2500和4500mPa. s之間。 本發(fā)明的方法包括將上述的西甲硅油與阿爾維林鹽混合。根據(jù)本發(fā)明，阿爾維林 鹽是指有機(jī)或者無機(jī)的阿爾維林鹽。作為可以使用的有機(jī)鹽，值得一提的是阿爾維林葡糖 酸鹽、阿爾維林乙酸鹽、阿爾維林檸檬酸鹽、阿爾維林油酸鹽或者阿爾維林草酸鹽。作為無 機(jī)的阿爾維林鹽，值得一提的是阿爾維林氯化物、阿爾維林硼酸鹽、阿爾維林硝酸鹽、阿爾 維林磷酸鹽、阿爾維林硫酸鹽或者阿爾維林碳酸鹽。 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的有機(jī)鹽是阿爾維林檸檬酸鹽，并且優(yōu)選的無機(jī)鹽是阿爾維林 氯化物。在一種特別優(yōu)選和有利的實(shí)施方案中，所述阿爾維林鹽是阿爾維林檸檬酸鹽。
有利地，控制西甲硅油在與阿爾維林鹽混合之前的溫度來控制其粘度。因此，在混 合之前，西甲硅油的溫度是在17和22t:之間(該溫度范圍稱為環(huán)境溫度)。比如在混合之 前西甲硅油的溫度可以是2(TC。 此外，控制混合物的溫度條件以控制所述組合的粘度，從而促進(jìn)這兩種活性成分 的混合，而不會(huì)超過可能使兩種活性成分中任一種變性的值。因此，優(yōu)選地，在貫穿本發(fā)明 方法的整個(gè)過程之中，混合物的溫度優(yōu)選保持在60°C以下，更優(yōu)選在50°C以下。更優(yōu)選地， 溫度維持在4(TC或以下。此外也優(yōu)選，在整個(gè)本發(fā)明方法的過程中，溫度保持在3(TC以上。 因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物的溫度在30和6(TC之間，更優(yōu)選在30和5(TC之 間，進(jìn)一步優(yōu)選在35和4(TC之間。例如，通過用包括溫度監(jiān)控裝置、冷卻和/或加熱裝置的 混合器來控制和維持溫度。 除非另作說明，否則本發(fā)明的方法的步驟是在大氣壓力下進(jìn)行的。 本發(fā)明的制備西甲硅油和阿爾維林鹽的組合的方法對(duì)應(yīng)于連續(xù)地混合這兩種活
性成分。 首先，在步驟(a)中，優(yōu)選在溫和的攪拌下，進(jìn)一步優(yōu)選在行星式攪拌下，在混合
4器中加入部分西甲硅油。 在步驟(a)中，當(dāng)在溫和的攪拌下加入西甲硅油后，調(diào)節(jié)攪拌速度以確保西甲硅 油不會(huì)被劇烈攪拌。該步驟(a)的攪拌有助于形成和保持西甲硅油液體以利于最大地促進(jìn) 阿爾維林的分散。 有利地，在步驟(a)中加入到混合器中的西甲硅油的量相對(duì)于最后生產(chǎn)的組合中 西甲硅油的總量為25-75^%，優(yōu)選在40-60%之間。更優(yōu)選地，在步驟(a)中加入到混合 器中的西甲硅油的量相對(duì)于最后生產(chǎn)的組合中西甲硅油的總量為50%。例如，為了制備重
量比是300g : eog的西甲硅油阿爾維林鹽混合物，尤其是西甲硅油阿爾維林檸檬酸鹽
的混合物，在步驟(a)中加入50%西甲硅油到混合器中，也就是在步驟(a)中先加入150g 西甲硅油。 在步驟(b)中阿爾維林鹽，尤其是阿爾維林檸檬酸鹽，在劇烈攪拌下加入到混合 器中，優(yōu)選是在槽底攪拌下，特別是通過放置在槽底的轉(zhuǎn)子/定子渦輪攪拌器。應(yīng)用在槽底 的攪動(dòng)有利于促進(jìn)阿爾維林鹽在西甲硅油中分散。因此這種類型的攪拌確保了分散質(zhì)的分 散和均勻。步驟(b)可在真空下進(jìn)行以避免空氣的進(jìn)入并有利于阿爾維林的加入。步驟 (b)的劇烈攪拌可任選地通過溫和地?cái)嚢?，?yōu)選通過行星式攪拌完成。因此步驟(b)可以包 括雙重的攪拌(例如，行星式攪拌和渦輪攪拌)。 當(dāng)然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將保證調(diào)節(jié)混合參數(shù)以適應(yīng)用來制備所述兩種活性成分 的組合的設(shè)備，尤其是考慮到使用的混合器的大小尺寸。例如，在直徑1米、600公升容積 的混合器中行星式的攪拌以3-20rpm(轉(zhuǎn)/分)進(jìn)行，渦輪攪拌(放置在槽底的轉(zhuǎn)子/定 子)以500-2200rpm(在轉(zhuǎn)子/定子處)相當(dāng)于剪切速率在4200s_l與15000s_l之間進(jìn)行。 在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，在這種類型的混合器中行星式攪拌是以7rpm進(jìn)行，渦輪攪拌以 1800-1900rpm進(jìn)行，相當(dāng)于剪切速率在12000s_l與13000s_l之間。 本領(lǐng)域技術(shù)人員還將確保調(diào)節(jié)阿爾維林鹽的加入速率和混合持續(xù)時(shí)間以適于用 于組合的活性成分的量。 有利地是，在加入阿爾維林鹽后繼續(xù)攪拌一段充足的時(shí)間來允許阿爾維林鹽在西 甲硅油中得到最佳分散。例如，在加入阿爾維林鹽后繼續(xù)攪拌至少io分鐘，優(yōu)選繼續(xù)攪拌 至少15分鐘。 最后，在本發(fā)明方法的步驟(c)中，在劇烈的攪拌下，把剩余的西甲硅油加入到混 合器中，優(yōu)選是在槽底攪拌下，尤其是通過放置在槽底的轉(zhuǎn)子/定子渦輪攪拌器，并可任選 地通過溫和的攪拌優(yōu)選是行星式攪拌加以補(bǔ)充。有利地是，在步驟(c)中加入剩余的西甲 硅油后繼續(xù)劇烈攪拌至少10分鐘，優(yōu)選至少20分鐘。 優(yōu)選地，為了獲得兩種活性成分令人滿意的均勻度，在步驟(c)后進(jìn)行溫和的攪 拌至少45分鐘。這種繼續(xù)的攪拌對(duì)應(yīng)于步驟(d)。在步驟(d)中的繼續(xù)攪拌將會(huì)在單位分 布前最終確定和保存藥學(xué)組合物中的均勻的西甲硅油阿爾維林鹽組合。
在步驟(d)中，任選向所述組合施加真空，以使所述組合脫氣。
本發(fā)明的制備西甲硅油和阿爾維林鹽(優(yōu)選是阿爾維林檸檬酸鹽)的組合的方 法允許兩種活性成分均勻和穩(wěn)定的組合。優(yōu)選通過適度的但是恒定的攪拌(優(yōu)選通過在 3-20rpm，例如在7rpm下進(jìn)行行星式攪拌)和通過維持混合物的溫度在25-4(TC保持這種狀 態(tài)。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)確保這些攪拌參數(shù)適于用來制備兩種活性成分的組合的設(shè)備，尤其是考慮到使用的混合器的大小尺寸。繼續(xù)的攪拌防止了任何沉淀現(xiàn)象，并且受控的溫度使西甲硅油流動(dòng)性得到控制，從而也減小了沉淀的風(fēng)險(xiǎn)。此外，維持溫度在這一范圍內(nèi)提供了適合于包封條件、尤其是裝入軟明膠膠囊的預(yù)熱的混合物。 因此，根據(jù)上述方法獲得的組合可以隨后用來生產(chǎn)藥劑，尤其是用來治療伴隨著鼓脹的功能性消化紊亂的藥劑。 上述的西甲硅油和阿爾維林鹽(優(yōu)選是阿爾維林檸檬酸鹽)的組合因此可以根據(jù)所述組合物的物理性質(zhì)被配制成任何可能的劑型(galenic form)。特別可以考慮膠囊形式的制劑，尤其是硬膠囊或軟明膠膠囊。 有利地是，生產(chǎn)的組合特別適合軟明膠膠囊形式的制劑。在這個(gè)方面，象上面所描述的那樣，本發(fā)明的方法獲得的組合被保持在一定的溫度，使得其可例如在25-4(TC之間的溫度，優(yōu)選在30-4(TC之間的溫度填充到軟明膠膠囊中。 因此本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種生產(chǎn)膠囊形式、優(yōu)選軟明膠的形式的單位藥物組合物的方法，所述方法包括用根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的西甲硅油和阿爾維林鹽的組合填充膠囊，優(yōu)選是軟明膠膠囊。在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案下，生產(chǎn)本發(fā)明的藥物組合物的方法包括用重量比為300 : 60的西甲硅油和阿爾維林鹽的組合填充軟明膠膠囊，所述的組合是根據(jù)上面所描述的制備方法制造的。 膠囊尤其是軟明膠膠囊的填充，是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠運(yùn)用這種知識(shí)來配制根據(jù)上述的方法生產(chǎn)的組合。軟明膠膠囊尤其是由有多種來源的明膠(動(dòng)物或植物)制得。明膠在75t:于包含甘油的純化水中熔融60分鐘。明膠的選擇取決于其Bloom數(shù)目和熔點(diǎn)，從而形成具有均勻顏色、外觀(100%明膠顆粒熔化)和粘度(150Bloom的明膠具有優(yōu)良的成膜特性)的明膠塊(gelatin mass)。
現(xiàn)在用下面的實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于所述實(shí)施例。
實(shí)施例 制備西甲硅油和阿爾維林檸檬酸鹽組合的方法 下面的實(shí)施例舉例說明了制備300 : 60重量比的均勻的西甲硅油和阿爾維林檸檬酸鹽組合的方法。 在600升容積的帶有恒溫器、配備有行星式攪拌以及置于槽底的渦輪混合器(轉(zhuǎn)子/定子)的不銹鋼混合器中加入50%的西甲硅油(135kg)，以7轉(zhuǎn)/分的速度進(jìn)行行星式攪拌。 調(diào)節(jié)行星式的攪拌的速度以確保西甲硅油不會(huì)被劇烈地?cái)嚢琛Ｔ摂嚢栌兄谛纬珊捅３治骷坠栌偷牧鲃?dòng)性從而獲得阿爾維林檸檬酸鹽的最佳分散。 然后加入阿爾維林檸檬酸鹽(100%，即54kg)。 一旦其被加入，運(yùn)行放置在槽底的轉(zhuǎn)子/定子渦輪混合器來促進(jìn)阿爾維林檸檬酸鹽在西甲硅油中的分散，繼續(xù)行星式攪拌。所用的渦輪是鋸齒狀的渦輪，轉(zhuǎn)子和定子經(jīng)調(diào)節(jié)以剪切阿爾維林檸檬酸鹽碎片。這種類型的攪拌因此確保了分散以及分散質(zhì)的均勻。優(yōu)選放置在槽底部的渦輪的攪拌速率，是大約1800-1900轉(zhuǎn)/分，相當(dāng)于12500s-l的剪切速率。 將雙重的攪拌(行星式攪拌和渦輪攪拌)繼續(xù)進(jìn)行15分鐘，同時(shí)控制溫度確保不
會(huì)超過40°C 。如果必要，運(yùn)行混合器的冷卻循環(huán)以防止混合物過熱。 然后加入西甲硅油的剩余部分(50%，即135kg)，將雙重?cái)嚢枥^續(xù)進(jìn)行20分鐘。
然后停止渦輪混合，僅繼續(xù)進(jìn)行行星式攪拌。 對(duì)組合真空脫氣，單獨(dú)繼續(xù)進(jìn)行行星式攪拌45分鐘。 如此獲得的組合是均勻的。通過適度但是恒定的攪拌(7轉(zhuǎn)/分的行星式攪拌) 和保持溫度在25-4(TC來維持均勻度。攪拌必須足以防止任何沉淀現(xiàn)象，溫度的控制使西甲 硅油的流動(dòng)性得到維持(減小了沉淀的風(fēng)險(xiǎn))，并且提供了適合于立即注入軟明膠膠囊的 預(yù)熱的混合物。 如此獲得的組合能用來生產(chǎn)其劑型更適合給藥的單位藥物組合物。
日月附她4^ 將在熔化明膠后獲得的明膠塊在低速攪拌下保持溫度在55°C 。
如果必要，這些明膠塊可以著色。
包封 包封包括將西甲硅油阿爾維林檸檬酸鹽的溶液封入明膠殼中，溶液在攪拌下保 持均勻并保持在35t:的溫度下。 將半液體狀明膠溶液通過兩個(gè)滾動(dòng)的用氣流或冷卻水循環(huán)來降溫的滾筒來制成
固定厚度的薄膜。 —接觸到冷的圓筒，明膠薄膜就膠凝并變成柔韌的帶狀物。通過使所這兩條凝膠
帶通過兩個(gè)相同的、旋轉(zhuǎn)的、周圍具有孔隙的模具從而形成膠囊，所述孔隙用于確定膠囊的 大小和形狀。 用計(jì)量泵(dosing pump)來將用于包封的產(chǎn)品注入到每個(gè)小囊中。這樣的兩條明 膠帶在注入的產(chǎn)品的質(zhì)量的壓力下變形。將如此所形成的膠囊通過加熱和模具上所施加的 壓力結(jié)合。 所獲得的膠囊在干冷空氣的作用下逐漸冷卻，同時(shí)持續(xù)地滾動(dòng)以避免變形。明膠 干燥后，即在明膠溶液中所含的水蒸發(fā)之后，膠囊形成了其最終形態(tài)，形成了包封有均勻的 大量的西甲硅油和阿爾維林檸檬酸鹽的固體形狀。
權(quán)利要求
制備穩(wěn)定的西甲硅油和阿爾維林鹽的組合的方法，所述方法包括下列連續(xù)的步驟(a)優(yōu)選在溫和的攪拌下，向混合器中加入部分西甲硅油，然后(b)在劇烈攪拌下向所述混合器中加入全部的阿爾維林鹽，然后(c)在劇烈攪拌下向所述混合器中加入西甲硅油的剩余部分，以及(d)保持溫和的攪拌。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中在所制備的組合中，西甲硅油和阿爾維林鹽的重量比 是在240 : 50至360 : 70之間。
3. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述組合中加入的西甲硅油具有2500至4500mPa. s之 間的粘度。
4. 權(quán)利要求l所述的方法，其中在步驟(a)所加入的西甲硅油占所述組合中西甲硅油 總量的50%。
5. 權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)所進(jìn)行的攪拌通過行星式攪拌進(jìn)行。
6. 權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)和(c)所進(jìn)行的劇烈攪拌是使用放置在槽底 部的轉(zhuǎn)子/定子渦輪攪拌器進(jìn)行的，任選地通過溫和的行星式攪拌來完成。
7. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述方法的整個(gè)過程中所述組合的溫度保持在 30-50。C之間。
8. 權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所述的方法，其中阿爾維林鹽是阿爾維林檸檬酸鹽。
9. 權(quán)利要求8所述的方法，其中西甲硅油和阿爾維林鹽的重量比是300 : 60。
10. —種生產(chǎn)軟膠囊形式的單位藥物組合物的方法，其包括將根據(jù)權(quán)利要求1-9任一 項(xiàng)所述的方法得到的西甲硅油和阿爾維林鹽的組合填充進(jìn)軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備穩(wěn)定的西甲硅油和阿爾維林鹽的組合的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備藥物組合物的方法，尤其是用于治療伴隨著鼓脹的功能性消化紊亂組合物。
文檔編號(hào)A61K31/137GK101766588SQ200810190988
公開日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者B·德隆-比加爾 申請(qǐng)人:法國(guó)優(yōu)德制藥廠