專利名稱：頭孢地嗪鈉晶型及其制備方法和含有該晶型的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化合物的制備領(lǐng)域，特別涉及一種頭孢地嗪鈉晶型及其制備方法
和含有該晶型的藥物組合物。
背景技術(shù)：
頭孢地嗪是德國(guó)赫司特公司發(fā)明的，世界上第一個(gè)具有免疫增強(qiáng)功能的第三代頭 孢菌素。頭孢地嗪對(duì)免疫應(yīng)答有增強(qiáng)反應(yīng)，在動(dòng)物模型及人的體內(nèi)外研究中顯示該藥可激 活巨噬細(xì)胞，提高其吞噬活性及殺菌率。頭孢地嗪與敏感菌中參與細(xì)胞壁合成的蛋白具有 高度親和力。頭孢地嗪具有廣泛的抗菌譜，包括大部分與臨床有關(guān)的革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏 陰性菌、需氧菌及厭氧菌。 目前市售的頭孢地嗪鈉產(chǎn)品呈粉塵狀，導(dǎo)致其比密度很低，在分裝過(guò)程中產(chǎn)生極 大的靜電，在將其應(yīng)用于制劑時(shí)需人工分裝，增加了設(shè)備、動(dòng)力及人力成本。另外該產(chǎn)品中 乙醇?xì)埩艉芨?，而且極難除去。專利EP391393中保護(hù)了一種將頭孢地嗪在加有堿性有機(jī)胺 的含水乙醇中與鈉供體制備結(jié)晶頭孢地嗪鈉的方法，但是依據(jù)該方法做出的頭孢地嗪鈉晶 體呈粉狀，真空干燥后其有機(jī)殘留較高。 為克服上述缺點(diǎn)，找到一種合適的頭孢地嗪鈉晶體及其制備方法顯得猶為重要。 本申請(qǐng)人通過(guò)對(duì)頭孢地嗪鈉的深入研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)重結(jié)晶后得到了新的頭孢地嗪鈉晶型，該 晶體呈明顯顆粒狀，流動(dòng)性好，過(guò)濾及干燥過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，可操作性更好，有機(jī)殘留低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢地嗪鈉晶型，該晶型具有顆粒流動(dòng)性好，有機(jī)殘 留低等優(yōu)點(diǎn)。 本發(fā)明的另一 目的在于提供一種所述頭孢地嗪鈉晶型的制備方法。
本發(fā)明的再一 目的在于提供一種含有所述頭孢地嗪鈉晶型的藥物組合物。
本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種頭孢地嗪鈉晶型，其特征在于該晶 型的X-射線衍射圖中以29角表示在3.8° ，6.8° ，10.2°和21.7°處有峰，誤差為 ±0.2° 。 所述頭孢地嗪鈉晶型的X-射線衍射圖中以2 9角表示還在11.6。 ，14.0° ， 16.9° ，17.8° ，20.7° ，22.6° ，23.6°和26. 2°處有峰，誤差為士O. 2° 。
所述頭孢地嗪鈉晶型的差熱分析，其吸熱峰位于66 72°C，放熱峰位于252 256°C ;優(yōu)選吸熱峰位于68 7(TC，放熱峰位于253 254°C。 所述頭孢地嗪鈉晶型的紅外光譜圖在3389cm—1 ， 1767cm—1 ， 1658cm—1 ， 1590cm—、 1532cm—、 1384cm—、 1285cm—、 1182cm—、 1045cm—、 726cm—1處有吸收峰。 —種頭孢地嗪鈉晶型的制備方法，包括如下步驟首先將頭孢地嗪鈉鹽溶解于水 或體積分?jǐn)?shù)為25% 75%甲醇水溶液中，然后加入與水或體積分?jǐn)?shù)為25% 75%甲醇水 溶液混溶的有機(jī)溶劑析出固體，過(guò)濾干燥即得到所述的頭孢地嗪鈉晶型；所述有機(jī)溶劑包
3括乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、丙酮中的一種或一種以上的混合溶劑。 所述制備頭孢地嗪鈉晶型的方法，具體包括如下步驟首先將頭孢地嗪鈉鹽溶解， 每克頭孢地嗪鈉鹽溶解于1. 5 4毫升水中或2 6毫升體積分?jǐn)?shù)為25% 75%甲醇水溶 液中；然后加入與水或體積分?jǐn)?shù)為25% 75%甲醇水溶液混溶的有機(jī)溶劑析出固體，所述 有機(jī)溶劑的體積為水或體積分?jǐn)?shù)為25% 75%甲醇水溶液的體積的10 18倍，在-10 l(TC下攪拌析出固體，過(guò)濾干燥即得到所述的頭孢地嗪鈉晶型；所述有機(jī)溶劑包括乙醇、異 丙醇、丙醇、丁醇、丙酮中的一種或一種以上的混合溶劑。 所述頭孢地嗪鈉鹽是頭孢地嗪粗鈉鹽或純度高于90%的頭孢地嗪鈉鹽。 優(yōu)選每克頭孢地嗪鈉鹽溶解于2 3毫升水中或3 5毫升體積分?jǐn)?shù)為25 %
75%甲醇水溶液中；優(yōu)選在0 5t:下攪拌析出固體。 所述攪拌時(shí)攪拌速度介于120 350轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)為宜，優(yōu)選攪拌速度為160 250rpm。 本發(fā)明加入的有機(jī)溶劑的體積為水或體積分?jǐn)?shù)為25% 75%甲醇水溶液的體積 的10 18倍，優(yōu)選有機(jī)溶劑的體積為水或體積分?jǐn)?shù)為25% 75%甲醇水溶液的體積的 12 16倍。有機(jī)溶劑的用量也可以更多，但是并沒(méi)有特別的優(yōu)點(diǎn)。有機(jī)溶劑優(yōu)選采用滴加 的方式慢慢的加入頭孢地嗪鈉溶液中，這樣不僅能得到流動(dòng)性較好的固體，而且可以使得 所得固體的純度更高。 所述過(guò)濾優(yōu)選抽濾；所述干燥優(yōu)選真空干燥。 —種藥物組合物，其特征在于含有上述頭孢地嗪鈉晶型。 所述藥物組合物是上述頭孢地嗪鈉晶型與無(wú)定形頭孢地嗪鈉的混合物或上述頭 孢地嗪鈉晶型與其他晶型的頭孢地嗪鈉的混合物或上述頭孢地嗪鈉晶型與一種或一種以 上藥學(xué)上可接受的載體的混合物。 上述藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0. 1% 99. 5%的頭孢地嗪鈉晶型；更優(yōu)選含 有重量比為0. 5% 95%的頭孢地嗪鈉晶型。 上述藥物組合物可以采用常規(guī)藥物制劑技術(shù)制備成常規(guī)藥物劑型，這些劑型包 括注射劑如注射液、注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液等；口服劑如片劑、膠囊劑、口服液、 顆粒劑、丸劑、散劑、混懸劑等；外用劑如栓齊U、軟膏齊U、滴劑、貼劑等；緩釋劑、控釋劑等。
所述制劑優(yōu)選注射劑，更優(yōu)選注射用無(wú)菌粉末。所述注射用無(wú)菌粉末為注射用凍 干粉針或注射用粉針劑。 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的優(yōu)點(diǎn)及有益效果 l本發(fā)明的頭孢地嗪鈉晶型干燥時(shí)不會(huì)結(jié)成硬塊，容易操作，所得產(chǎn)品呈顆粒狀， 流動(dòng)性好。將其應(yīng)用于制劑時(shí)無(wú)需粉碎，靜電小，為工業(yè)化生產(chǎn)節(jié)約了設(shè)備、動(dòng)力及人力成本。
2市售頭孢地嗪鈉有機(jī)殘留值很高。采用增長(zhǎng)干燥時(shí)間、提高干燥溫度以及減壓干 燥等手段均不能有效的降低有機(jī)殘留。本發(fā)明的頭孢地嗪鈉晶型干燥過(guò)程簡(jiǎn)單，有機(jī)殘留 低且符合國(guó)家的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)由于頭孢地嗪鈉晶型有機(jī)殘留低，在制備成藥物組合物和 制劑時(shí)降低了對(duì)機(jī)體的剌激性，提高了藥物的安全性。


圖1是本發(fā)明的頭孢地嗪鈉晶型的X-射線衍射圖譜。
圖2是本發(fā)明的頭孢地嗪鈉晶型的差熱分析圖譜。
圖3是本發(fā)明的頭孢地嗪鈉晶型的紅外光譜圖譜。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于 此。 實(shí)施例1 取5g頭孢地嗪粗鈉鹽樣品，加入12. 5ml純化水中，常溫?cái)嚢柚寥芙馔耆?。?后將該溶液置于冰浴中，降溫至0t:左右。緩慢的將200ml無(wú)水乙醇滴入上述溶液，同時(shí) 以250rpm的攪拌速度攪拌至固體完全析出，抽濾，濾餅用丙酮洗滌后真空干燥至恒重，得 3. 7g顆粒狀頭孢地嗪鈉晶型產(chǎn)品。所得產(chǎn)品X-射線衍射圖譜如圖l所示，其差熱分析圖譜 如圖2所示，其紅外光譜圖譜如圖3所示。 將所得的頭孢地嗪鈉晶型產(chǎn)品與市售頭孢地嗪鈉樣品進(jìn)行有機(jī)殘留測(cè)試試驗(yàn)，氣 相色譜分析結(jié)果表明頭孢地嗪鈉晶型產(chǎn)品中乙醇和丙酮?dú)埩艉烤∮?.5% ;而市售頭 孢地嗪鈉樣品中乙醇?xì)埩艉考s為3. 0%。從上述數(shù)據(jù)中可以看出頭孢地嗪鈉晶型產(chǎn)品中 乙醇?xì)埩艉恳h(yuǎn)遠(yuǎn)低于市售頭孢地嗪鈉樣品中乙醇?xì)埩艉?，而且該乙醇?xì)埩魯?shù)據(jù)是符 合國(guó)家化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則所制定的標(biāo)準(zhǔn)(乙醇含量應(yīng)低于0. 5%，丙 酮含量應(yīng)低于0.5% )。
實(shí)施例2 取5g頭孢地嗪鈉鹽樣品，加入20ml體積分?jǐn)?shù)為50% (V/V)的甲醇純化水溶液中， 常溫?cái)嚢柚寥芙馔耆?。然后將該溶液置于冰浴中，降溫?(TC左右。緩慢的將300ml乙醇 滴入上述溶液，同時(shí)以200rpm的攪拌速度攪拌至固體完全析出，抽濾，濾餅用丙酮洗滌后 真空干燥至恒重，得3. 6g顆粒狀頭孢地嗪鈉晶型產(chǎn)品。所得產(chǎn)品X-射線衍射圖譜、差熱分 析圖譜、紅外光譜圖譜與實(shí)施例1基本一致；甲醇?xì)埩艉啃∮?. 3%，乙醇和丙酮?dú)埩艉?量均小于0.5%，符合國(guó)家化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則所制定的標(biāo)準(zhǔn)(甲醇含 量應(yīng)低于O. 3% )。
實(shí)施例3 取5g頭孢地嗪鈉鹽樣品，加入15ml體積分?jǐn)?shù)為25% (V/V)的甲醇純化水溶液中， 常溫?cái)嚢柚寥芙馔耆?。然后將該溶液置于冰浴中，降溫?t:左右。緩慢的將200ml丙酮 滴入上述溶液，同時(shí)以300rpm的攪拌速度攪拌至固體完全析出，抽濾，濾餅用丙酮洗滌后 真空干燥至恒重，得3. 8g顆粒狀頭孢地嗪鈉晶型產(chǎn)品。所得產(chǎn)品X-射線衍射圖譜、差熱分 析圖譜、紅外光譜圖譜與實(shí)施例1基本一致；甲醇?xì)埩艉啃∮?. 3%，丙酮?dú)埩艉啃∮?0. 5%，符合國(guó)家化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則所制定的標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例4 取5g頭孢地嗪鈉鹽樣品，加入25ml體積分?jǐn)?shù)為75% (V/V)的甲醇純化水溶液中， 常溫?cái)嚢柚寥芙馔耆?。然后將該溶液置于低溫恒溫反?yīng)浴中，降溫至-l(TC左右。緩慢的將 250ml異丙醇滴入上述溶液，同時(shí)以160rpm的攪拌速度攪拌至固體完全析出，抽濾，濾餅用 丙酮洗滌后真空干燥至恒重，得3. 5g顆粒狀頭孢地嗪鈉晶型產(chǎn)品。所得產(chǎn)品X-射線衍射 圖譜、差熱分析圖譜、紅外光譜圖譜與實(shí)施例1基本一致；甲醇?xì)埩艉啃∮?.3%，異丙醇和丙酮?dú)埩艉烤∮?. 5%，符合國(guó)家化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則所制定的 標(biāo)準(zhǔn)(異丙醇含量應(yīng)低于0. 5% )。
實(shí)施例5 取5g頭孢地嗪鈉鹽樣品，加入20ml純化水中，常溫?cái)嚢柚寥芙馔耆?。然后將該?液置于冰浴中，降溫至5t:左右。緩慢的將250ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶劑(無(wú)水乙醇與 丙酮的體積比為l : 1)滴入上述溶液，同時(shí)以200rpm的攪拌速度攪拌至頭孢地嗪鈉固體 完全析出，抽濾，濾餅用無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶劑洗滌后真空干燥至恒重，得3. 5g顆粒 狀頭孢地嗪鈉晶體產(chǎn)品。所得產(chǎn)品X-射線衍射圖譜、差熱分析圖譜、紅外光譜圖譜與實(shí)施 例1基本一致；乙醇與丙酮?dú)埩艉烤∮?. 5% ，符合國(guó)家化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù) 指導(dǎo)原則所制定的標(biāo)準(zhǔn)。 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種頭孢地嗪鈉晶型，其特征在于X-射線衍射圖中以2θ角表示在3.8°，6.8°，10.2°和21.7°處有峰，誤差為±0.2°。
2. 如權(quán)利要求i所述的頭孢地嗪鈉晶型，其特征在于x-射線衍射圖中以2e角表示在11.6° ，14.0° ，16.9° ，17.8° ，20.7° ，22.6° ，23.6°和26. 2 °處有峰，誤差為 ±0.2° 。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的頭孢地嗪鈉晶型，其特征在于差熱分析圖中吸熱峰位于 66 72。C，放熱峰位于252 256。C。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的頭孢地嗪鈉晶型，其特征在于差熱分析圖中吸熱峰位于 68 70°C ，放熱峰位于253 254°C 。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的頭孢地嗪鈉晶型，其特征在于紅外光譜圖在3389cm—、 1767cm—、 1658cm—、 1590cm—、 1532cm—、 1384cm—、 1285cm—、 1182cm—、 1045cm—、 726cm—1處有 吸收峰。
6. 如權(quán)利要求3所述的頭孢地嗪鈉晶型，其特征在于紅外光譜圖在3389cm—1 ， 1767cm—、 1658cm—、 1590cm—、 1532cm—、 1384cm—、 1285cm—、 1182cm—、 1045cm—、 726cm—1處有 吸收峰。
7. —種頭孢地嗪鈉晶型的制備方法，包括如下步驟首先將頭孢地嗪鈉鹽溶解于水或 體積分?jǐn)?shù)為25 % 75%甲醇水溶液中，然后加入與水或體積分?jǐn)?shù)為25 % 75%甲醇水溶 液混溶的有機(jī)溶劑析出固體，過(guò)濾干燥即得到所述的頭孢地嗪鈉晶型；所述有機(jī)溶劑包括 乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、丙酮中的一種或一種以上的混合溶劑。
8. 如權(quán)利要求7所述的頭孢地嗪鈉晶型的制備方法，其特征在于具體包括如下步驟 首先將頭孢地嗪鈉鹽溶解，每克頭孢地嗪鈉鹽溶解于1. 5 4毫升水中或2 6毫升體積 分?jǐn)?shù)為25% 75%甲醇水溶液中；然后加入與水或體積分?jǐn)?shù)為25% 75%甲醇水溶液混 溶的有機(jī)溶劑析出固體，所述有機(jī)溶劑的體積為水或體積分?jǐn)?shù)為25% 75%甲醇水溶液 的體積的10 18倍，在-10 l(TC下攪拌析出固體，過(guò)濾干燥即得到所述的頭孢地嗪鈉晶 型；所述有機(jī)溶劑包括乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、丙酮中的一種或一種以上的混合溶劑。
9. 一種藥物組合物，其特征在于含有所述頭孢地嗪鈉晶型。
10. 如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于該組合物是所述頭孢地嗪鈉晶型與 無(wú)定形頭孢地嗪鈉的混合物或所述頭孢地嗪鈉晶型與其他晶型的頭孢地嗪鈉的混合物或 所述頭孢地嗪鈉晶型與一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢地嗪鈉晶型，該晶型X-射線衍射圖中以2θ角表示在3.8°，6.8°，10.2°和21.7°處有峰，誤差為±0.2°；差熱分析圖中吸熱峰位于66～72℃，放熱峰位于252～256℃。本發(fā)明還提供了一種制備上述頭孢地嗪鈉晶型的方法和含有該晶型的藥物組合物。本發(fā)明的頭孢地嗪鈉晶型產(chǎn)品呈顆粒狀，流動(dòng)性好。將其應(yīng)用于制劑時(shí)無(wú)需粉碎，靜電小，為工業(yè)化生產(chǎn)節(jié)約了設(shè)備、動(dòng)力及人力成本。該晶型干燥時(shí)不會(huì)結(jié)成硬塊，容易操作，有機(jī)殘留低且符合國(guó)家的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101759708SQ20081019058
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者邵記, 鄭加林 申請(qǐng)人:深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司