專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種口含胰島素滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是涉及一種口含胰島素滴丸及其制備方法。胰島素是治療糖尿病的重要藥物之一，由于胰島素在胃腸道內(nèi)極易被胃酸及多種消化酶所降解，不能直接口服，只能注射給藥。它須在餐前半小時(shí)注射，才能控制血糖，而且要終生給藥，患者感到痛苦不便。因此研究安全、方便及有效，尤其是非注射途徑給藥制劑，將極大地方便疾病患者。胰島素非注射給藥途徑在本世紀(jì)七十年代就開(kāi)始成為國(guó)內(nèi)外藥學(xué)界競(jìng)相研究的熱點(diǎn)課題，特別是九十年代來(lái)取得了較大的進(jìn)展。目前可供選擇的胰島素給藥途徑有多種。例如在腹膜內(nèi)埋入胰島素泵的途徑，被證明是安全有效的，國(guó)外已用于臨床，但價(jià)格昂貴，不是一般病人所能承受的。也有結(jié)果表明通過(guò)支氣管粘膜吸收胰島素的方法有著誘人的應(yīng)用前景，但這種方法還有一些難關(guān)要攻克。通過(guò)脂質(zhì)體或聚合物等包埋胰島素，然后做成口服劑使用，胰島素由小腸粘膜細(xì)胞吸收進(jìn)入血液達(dá)到降低血糖的效果，但是藥劑的生物利用度低及藥劑容易從給藥部位被快速清除掉是口服胰島素成功的重要障礙。目前正進(jìn)行的較大量的研究工作集中在通過(guò)鼻、眼、肺、口的粘膜吸收給藥途徑上，這方面的工作經(jīng)過(guò)十幾年的探索取得一些進(jìn)展，但由于胰島素分子量較大，粘膜難以吸收，這些途徑的臨床應(yīng)用仍存在生物利用度低的問(wèn)題。2006年美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)的重組人胰島素的吸入粉劑(商品名Exubera)上市，2008年又宣布退市，就說(shuō)明還有問(wèn)題未被克服。國(guó)內(nèi)胰島素非注射給藥制劑已有一種口腔噴劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，每5噴后靜等15分鐘才能再?lài)?，?duì)用量稍大的患者，需要使用多噴的，比較費(fèi)時(shí)，患者依從性差。因此有必要研究新的有較高生物利用度的及能改善患者依從性的胰島素非注射給藥制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種口含胰島素滴丸；本發(fā)明的另一目的是提供一種口含胰島素滴丸的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的—種口含胰島素滴丸，它是由包括胰島素、促進(jìn)劑、助溶劑、分散溶液、矯味劑及聚乙二醇基質(zhì)制備成的滴丸，每毫克滴丸中含胰島素0.1U-0.5U;所述的促進(jìn)劑為大豆卵磷脂、去氧膽酸鈉、癸酸鈉、水楊酸鈉、泊洛沙姆類(lèi)、吐溫中的一種，用量為制劑總量的1%—l.5%;所述的助溶劑為丙二醇、丙三醇中的一種，用量為制劑總量的1%—4.5%;所述的分散溶液為體積濃度為80%以上的乙醇溶液、乙酸鹽緩沖溶液、草酸鹽緩沖溶液、檸檬酸鹽緩沖溶液及磷酸鹽緩沖溶液中的一種，分散溶液的PH=1.0-3.O，分散溶液的用量體積為助劑總重量的4-6倍；所述的矯味劑為冰片、薄荷腦、薄荷油中的一種或混合物，用量為制劑總量的0.10%—O.12%;所述的聚乙二醇基質(zhì)為聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇60Q中的一種與聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種的混合基質(zhì)，熔點(diǎn)為40±5°C，
背景技術(shù)：
：混合基質(zhì)量占制劑總量的80%—90%?！N口含胰島素滴丸的制備工藝，其特征是通過(guò)以下步驟完成的(1)按組方比例取聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種，水浴中加熱，并45。C一50。C保溫備用；(2)按組方比例取促進(jìn)劑，助溶劑，用4一6倍量的pH值為1.03.0的分散溶液溶解，充分溶解后，加入組方量的胰島素，充分?jǐn)嚢?，得胰島素溶液；(3)將所得胰島素溶液加入到保溫的聚乙二醇基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢?，使藥物均勻地分散到基質(zhì)中，得到含藥基質(zhì)；(4)將含藥基質(zhì)減壓濃縮，以除去基質(zhì)中的水分，在攪拌下再加入組方量的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種，得到熔點(diǎn)為40士5t:的含藥混合基質(zhì)；(5)將矯味劑直接加入到混合基質(zhì)中或超微粉碎，過(guò)120目篩，在攪拌下將所得微粉加入到含藥的的混合基質(zhì)中，并繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5-1小時(shí)；(6)將含藥基質(zhì)轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液器中，密閉并保溫在45°C—5(TC，調(diào)節(jié)液滴定量閥門(mén)，滴速為40—80滴/分，柱長(zhǎng)為140cm，滴入10-15。C液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機(jī)中進(jìn)行滴丸；將上述形成的滴丸瀝干，并擦除液體石蠟，經(jīng)真空干燥制得一種口含胰島素滴丸?！N口含胰島素滴丸的制備工藝，其特征在于配制過(guò)程中溫度控制在5-5(TC?！N口含胰島素滴丸的制備工藝，其特征在于制備過(guò)程中攪拌速度為150300r/min.—種口含胰島素滴丸在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的一種口含胰島素滴丸及其制備工藝具有以下優(yōu)點(diǎn)1.胰島素在酸性溶液條件下由六聚體解聚為單體，并且能以穩(wěn)定的單體形式存在。由于單體的粒徑大大小于六聚體，為經(jīng)口腔粘膜吸收創(chuàng)造了重要條件，也為提高胰島素的相對(duì)生物利用率奠定了基礎(chǔ)，本滴丸的相對(duì)生物利用度為27.26%。2.胰島素是一種多肽，高溫下易失活，而在酸性條件下(pH=1.5-2.5)能耐10(TC的高溫lh，而本發(fā)明工藝過(guò)程中溫度控制在5(TC以下，可以有效的保持其活性。3.胰島素是一種活性多肽，具有較高的生物活性，采用口含滴丸劑型，利用聚乙二醇的微弱吸附作用既可以使其在載體中保持良好的穩(wěn)定性，又能在口腔中較好的解吸，同時(shí)服用量小，服用及攜帶方便，患者依從性?xún)?yōu)于其它制劑。4.胰島素是一種多肽，高溫下易失活，因此要選擇一種熔點(diǎn)較低，凝固點(diǎn)較高的攜帶基質(zhì)是必要的。經(jīng)過(guò)預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同分子量的聚乙二醇混合后的基質(zhì)符合要求，凝固點(diǎn)可以達(dá)到35°C，而熔點(diǎn)比凝固點(diǎn)高5°C，也就是能在較低的溫度下基質(zhì)可以熔化，便于向基質(zhì)中加入藥物和滴制，同時(shí)由于凝固點(diǎn)較高，便于在冷卻介質(zhì)中迅速凝固成型，有利于制備過(guò)程中的操作。以下通過(guò)制備工藝研究對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明?！?制備工藝研究(—)聚乙二醇混合基質(zhì)的熔點(diǎn)和凝固點(diǎn)試驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康目疾椴煌肿恿康木垡叶蓟旌虾蟮幕|(zhì)的熔點(diǎn)和凝固點(diǎn)。2.試驗(yàn)材料聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。3.試驗(yàn)方法與結(jié)果將低分子量的聚乙二醇與高分子量的聚乙二醇以不同重量份比例兩兩混合，測(cè)定不同的混合基質(zhì)的凝固點(diǎn)和熔點(diǎn)，以得到適合本發(fā)明應(yīng)用的基質(zhì)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。表1:不同比例聚乙二醇混合基質(zhì)的熔點(diǎn)、凝固點(diǎn)試驗(yàn)情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>從表中可以看出，不同聚乙二醇混合基質(zhì)的熔點(diǎn)《5(TC、凝固點(diǎn)《45°C。(二)吸收促進(jìn)劑的選擇胰島素的分子量較大，單體粒子大小約1.2nm，六聚體則達(dá)到3.5nm，而口腔粘膜孔隙只有0.71.4nm，在沒(méi)有吸收促進(jìn)劑的情況下，胰島素的分子透膜許多表面活性劑能夠促進(jìn)胰島素吸收，其機(jī)制是造成粘膜可逆性損傷而增加通透性。經(jīng)篩選，選擇了去氧膽酸鈉、癸酸鈉、泊洛沙姆類(lèi)、吐溫、水楊酸鈉及大豆卵磷脂等作為本發(fā)明制劑的吸收促進(jìn)劑，均具有較好的促進(jìn)吸收作用。(三)助溶劑的選擇胰島素幾乎不溶于水，要制備成口腔透膜吸收制劑，則需要使其能溶于水介質(zhì)中，因此需要促進(jìn)其在水介質(zhì)中溶解，加入助溶劑是必要的，考慮到口含胰島素制劑的長(zhǎng)期服用特點(diǎn)，選擇丙二醇、丙三醇中的一種作為助溶劑，一是這2種醇均具有較好的助溶性，二是它們均有良好的口感，患者易于接受。[O(HO](四)矯味劑的選擇本發(fā)明選擇冰片、薄荷腦、薄荷油中的一種或其混合物作為矯味劑，不僅因?yàn)樗鼈兙哂星鍥龅目诟?，使含服者口感清新，提高患者的的依從性，而且還在于它們具有一定的促進(jìn)胰島素透膜吸收作用，比其它矯味劑有更好的優(yōu)點(diǎn)；在所選的矯味劑中，優(yōu)選冰片，其促滲作用優(yōu)于另外2種矯味劑。(五)分散溶液的選擇市售胰島素為多聚體結(jié)晶，需要利用分散溶液使其解聚，試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)胰島素在酸性環(huán)境下可以單體形態(tài)穩(wěn)定存在，用酸性分散溶液使胰島素解聚成為單體，我們還發(fā)現(xiàn)在pH值為2.0-3.0時(shí)的解聚率達(dá)到50%—70X，在pH值為4.5-5.5時(shí)解聚率為1%—3%，在pH值為6.5-8.0時(shí)解聚率為20%—30%.就我們所選擇的幾種pH值為1.0-3.0分散溶液對(duì)胰島素解聚率表現(xiàn)出80%的乙醇溶液>檸檬酸鹽緩沖溶液>草酸鹽緩沖溶液>乙酸鹽緩沖溶液>磷酸鹽緩沖溶液。二.效果試驗(yàn)(—)透粘膜實(shí)驗(yàn)新鮮豬舌取自剛屠宰后的成年健康豬，分離去舌下粘膜組織，并用生理鹽水洗凈，切成一定大小備用。將新鮮豬舌下粘膜緊繃于Valia-Chien擴(kuò)散池的接收池與供藥池之間，粘膜表面面向供藥池，粘膜內(nèi)層面向接收池，用彈簧夾固定擴(kuò)散池后，放入恒溫(37士l)t:透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀中，給藥池中分別加入對(duì)照胰島素磷酸鹽緩沖溶液與口含胰島素滴丸溶液各5ml(取滴丸溶于5ml0.9%生理鹽水中)，接收液為0.9%生理鹽水5ml。分別于10、20、30、60、90、120、180min定時(shí)取接收液lml，并補(bǔ)充同溫度同體積的生理鹽水，所取樣品經(jīng)0.45iim微孔濾膜過(guò)濾后，用高效液相色譜儀(Agi1ent1100，美國(guó))于214nm波長(zhǎng)處檢測(cè)胰島素，代入回歸方程(A=732.465C-2.0136)計(jì)算胰島素的累積透過(guò)量?？诤葝u素滴丸中的胰島素透黏膜能力口含胰島素滴丸中的胰島素的累積透黏膜量顯示，口含胰島素滴丸中的胰島素溶液180min胰島素透過(guò)量達(dá)到(1.096±0.010)IU/ml，透黏膜速率為0.0061IU/ml.min。而相同時(shí)間對(duì)照溶液的胰島素透過(guò)量為(0.357±0.004)IU/ml，透黏膜速率為0.0019IU/ml.min，處方組胰島素180min累積透黏膜量是對(duì)照組胰島素透黏膜量的3倍(表2)。表2口含胰島素滴丸中的胰島素透黏膜量<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(二)動(dòng)物試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)通過(guò)糖尿病大鼠口腔給藥模型，考察了胰島素溶液和口含胰島素滴丸對(duì)體內(nèi)血糖水平的影響。1.四氧嘧啶糖尿病大鼠動(dòng)物模型的建立選用健康舍大鼠，將四氧嘧啶配成3%的溶液，按150mg/kg的劑量，在鼠蹊部皮下注射給藥，每日l(shuí)次，連續(xù)2日，lwk后便可得到較穩(wěn)定的大鼠糖尿病模型。2.口含胰島素滴丸制備及口腔給藥按本專(zhuān)利方法制備口含胰島素滴丸，滴丸載藥量為1U/I0mg。以蒸餾水作為空白對(duì)照。大鼠舌下粘膜給藥，給藥劑量10U/kg。將糖尿病模型大鼠隨機(jī)分組，每組5只，實(shí)驗(yàn)前禁食12h，自由飲水。動(dòng)物經(jīng)腹腔注射2%戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉，麻醉后縛于固定器上。尾靜脈取血0.2ml作為空白血樣，給藥后在不同時(shí)間間隔取血0.2ml，加肝素抗凝，3500r/min離心10min，取血漿20yl，用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖濃度。取制備好的口含胰島素滴丸，以10U/kg的劑量，壓碎貼于麻醉后的糖尿病模型的大鼠舌下粘膜上，在不同時(shí)間間隔取血0.2ml，按上述方法測(cè)定血糖濃度。以皮下注射1U/kg的胰島素溶液為對(duì)照來(lái)計(jì)算相對(duì)生物利用度。3.藥理相對(duì)生物利用度的計(jì)算藥理相對(duì)生物利用度(Fr)是用梯形法來(lái)計(jì)算血糖曲線上面積，以皮下注射1U/kg胰島素溶液的AAC作為對(duì)照，其他條件下給藥的AAC與其相比得到相應(yīng)的Fr值。其中C0-210min表示0至210min內(nèi)經(jīng)梯形法計(jì)算得到AAC值。bu、sc分別表示口腔給藥和皮下注射給藥途徑。表3口含胰島素滴丸經(jīng)糖尿病模型大鼠口腔給藥后的血糖水平(x±s，n=5)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>A.胰島素滴丸(10U/kg)B。胰島素注射液(lU/kg);與胰島素滴丸(10U/kg)組比較女P<0.05。4.藥理相對(duì)生物利用度的比較口含胰島素滴丸經(jīng)糖尿病模型的大鼠口腔給藥后的生物利用度通過(guò)下式計(jì)算。Fr%=〔(AAC0—210minbuXDOSesc)+(AAC0—210minscXD。sebu)〕X100%Fr值越大，經(jīng)口腔吸收的生物利用度則越高。結(jié)果表明，與皮下注射相比，口含胰島素滴丸的相對(duì)生物利用度為27.26%，見(jiàn)表4。表4口含胰島素滴丸經(jīng)糖尿病模型大鼠口腔給藥后的生物利用度比較(x士s，n=5)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例以下通過(guò)具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1處方胰島素20000IU，聚乙二醇20077g，聚乙二醇600013g，pH值為2.6-2.8的80X乙醇溶液20ml，大豆卵磷脂1.5g，丙二醇lg，薄荷腦0.12g。制備方法(1)按組方比例取聚乙二醇400，水浴中加熱，并45t:保溫備用；(2)按組方比例取大豆卵磷脂，丙二醇，用組方量的pH值為2.6-2.8的85%乙醇溶液溶解，充分溶解后，加入組方量的胰島素，200r/min充分?jǐn)嚢瑁靡葝u素溶液；(3)將所得胰島素溶液加入到保溫的聚乙二醇基質(zhì)中，150r/min充分?jǐn)嚢?，使藥物均勻地分散到基質(zhì)中，得到含藥基質(zhì)；(4)將含藥基質(zhì)減壓濃縮，以除去基質(zhì)中的乙醇，在攪拌下再加入組方量的聚乙二醇6000，得到熔點(diǎn)為45t:的含藥混合基質(zhì)；(5)將薄荷腦超微粉碎，過(guò)120目篩，在150r/min攪拌下將所得冰片微粉加入到含藥的的混合基質(zhì)中，并繼續(xù)保溫在攪拌0.5-1小時(shí)，攪拌速度為150-300r/min;(6)將含藥基質(zhì)轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液器中，密閉并保溫在5(TC，調(diào)節(jié)液滴定量閥門(mén)，滴速為80滴/分，柱長(zhǎng)為140cm，滴入10-15t:液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機(jī)中進(jìn)行滴丸；將上述形成的滴丸瀝干，并擦除液體石蠟，經(jīng)真空干燥制得一種口含胰島素滴丸，丸重10mg/粒，載藥量為0.2U/mg。實(shí)施例2處方胰島素200000IU，聚乙二醇200787.5g，聚乙二醇6000112.5g，pH值為2.6-2.8的檸檬酸鹽緩沖溶液300ml，癸酸鈉15g，丙三醇45g，冰片1.2g;制備方法(1)按組方比例取聚乙二醇200，水浴中加熱，并45t:保溫備用；(2)按組方比例取癸酸鈉，丙三醇，用組方量的pH值為2.6-2.8的檸檬酸鹽緩沖溶液溶解，充分溶解后，加入組方量的胰島素，300r/min充分?jǐn)嚢?，得胰島素溶液；(3)將所得胰島素溶液加入到保溫的聚乙二醇基質(zhì)中，150r/min充分?jǐn)嚢?，使藥物均勻地分散到基質(zhì)中，得到含藥基質(zhì)；(4)將含藥基質(zhì)減壓濃縮，以除去基質(zhì)中的水分，在攪拌下再加入組方量的聚乙二醇6000，得到熔點(diǎn)為44t:的含藥混合基質(zhì)；(5)將冰片超微粉碎，過(guò)120目篩，在150r/min攪拌下將所得冰片微粉加入到含藥的的混合基質(zhì)中，并繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5-1小時(shí)，攪拌速度為150r/min;(6)將含藥基質(zhì)轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液器中，密閉并保溫在5(TC，調(diào)節(jié)液滴定量閥門(mén)，滴速為60滴/分，柱長(zhǎng)為140cm，滴入10-15t:液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機(jī)中進(jìn)行滴丸；將上述形成的滴丸瀝干，并擦除液體石蠟，經(jīng)真空干燥制得一種口含胰島素滴丸，丸重30mg/粒，載藥量為0.2U/mg。實(shí)施例3處方胰島素500000IU，聚乙二醇600800g，聚乙二醇6000100g，pH值為2.4-2.6的磷酸鹽緩沖溶液300ml，水楊酸鈉15g，丙三醇30g，冰片1.2g;制備方法(1)按組方比例取聚乙二醇600，水浴中加熱，并45t:保溫備用；(2)按組方比例取水楊酸鈉，丙二醇，用組方量的pH值為2.42.6的檸檬酸鹽緩沖溶液溶解，充分溶解后，加入組方量的胰島素，200r/min充分?jǐn)嚢瑁靡葝u素溶液；(3)將所得胰島素溶液加入到保溫的聚乙二醇基質(zhì)中，150r/min充分?jǐn)嚢瑁顾幬锞鶆虻胤稚⒌交|(zhì)中，得到含藥基質(zhì)；(4)將含藥基質(zhì)減壓濃縮，以除去基質(zhì)中的水分，在攪拌下再加入組方量的聚乙二醇6000，得到熔點(diǎn)為45t:的含藥混合基質(zhì)；(5)將冰片超微粉碎，過(guò)120目篩，在150r/min攪拌下將所得冰片微粉加入到含藥的的混合基質(zhì)中，并繼續(xù)保溫在攪拌O.5-1小時(shí)，攪拌速度為150r/min(6)將含藥基質(zhì)轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液器中，密閉并保溫在5(TC，調(diào)節(jié)液滴定量閥門(mén)，滴速為50滴/分，柱長(zhǎng)為140cm，滴入10-15t:液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機(jī)中進(jìn)行滴丸；將上述形成的滴丸瀝干，并擦除液體石蠟，經(jīng)真空干燥制得一種口含胰島素滴丸，丸重40mg/粒，載藥量為0.5U/mg。實(shí)施例4處方胰島素200000IU，聚乙二醇200800g，聚乙二醇4000100g，pH值為2.02.4的檸檬酸鹽緩沖溶液300ml，泊洛沙姆15g，丙三醇40g，冰片1.2g;制備方法(1)按組方比例取聚乙二醇200，水浴中加熱，并45t:保溫備用；(2)按組方比例取癸酸鈉，丙三醇，用組方量的pH值為2.0-2.4的檸檬酸鹽緩沖溶液溶解，充分溶解后，加入組方量的胰島素，260r/min充分?jǐn)嚢?，得胰島素溶液；(3)將所得胰島素溶液加入到保溫的聚乙二醇基質(zhì)中，180r/min充分?jǐn)嚢瑁顾幬锞鶆虻胤稚⒌交|(zhì)中，得到含藥基質(zhì)；(4)將含藥基質(zhì)減壓濃縮，以除去基質(zhì)中的水分，在攪拌下再加入組方量的聚乙二醇4000，得到熔點(diǎn)為42t:的含藥混合基質(zhì)；(5)將冰片超微粉碎，過(guò)120目篩，在150r/min攪拌下將所得冰片微粉加入到含藥的的混合基質(zhì)中，并繼續(xù)保溫在攪拌0.5-1小時(shí)，攪拌速度為150r/min;(6)將含藥基質(zhì)轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液器中，密閉并保溫在45t:，調(diào)節(jié)液滴定量閥門(mén)，滴速為40滴/分，柱長(zhǎng)為140cm，滴入10-15t:液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機(jī)中進(jìn)行滴丸；將上述形成的滴丸瀝干，并擦除液體石蠟，經(jīng)真空干燥制得一種口含胰島素滴丸，丸重50mg/粒，載藥量為0.2U/mg。實(shí)施例5處方胰島素200000IU，聚乙二醇400780g，聚乙二醇4000130g，pH值為2.8-3.0的乙酸鹽緩沖溶液300ml，去氧膽酸鈉15g，丙二醇45g，冰片1.2g;制備方法(1)按組方比例取聚乙二醇400，水浴中加熱，并45t:保溫備用；(2)按組方比例取去氧膽酸鈉，丙三醇，用組方量的pH值為2.8-3.0的乙酸鹽緩沖溶液溶解，充分溶解后，加入組方量的胰島素，300r/min充分?jǐn)嚢?，得胰島素溶液；(3)將所得胰島素溶液加入到保溫的聚乙二醇基質(zhì)中，200r/min充分?jǐn)嚢?，使藥物均勻地分散到基質(zhì)中，得到含藥基質(zhì)；(4)將含藥基質(zhì)減壓濃縮，以除去基質(zhì)中的水分，在攪拌下再加入組方量的聚乙二醇4000，得到熔點(diǎn)為43t:的含藥混合基質(zhì)；(5)將冰片超微粉碎，過(guò)120目篩，在150r/min攪拌下將所得冰片微粉加入到含藥的的混合基質(zhì)中，并繼續(xù)保溫在攪拌0.5-1小時(shí)，攪拌速度為150r/min;(6)將含藥基質(zhì)轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液器中，密閉并保溫在45t:，調(diào)節(jié)液滴定量閥門(mén)，滴速為70滴/分，柱長(zhǎng)為140cm，滴入10-15t:液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機(jī)中進(jìn)行滴丸；將上述形成的滴丸瀝干，并擦除液體石蠟，經(jīng)真空干燥制得一種口含胰島素滴丸，丸重20mg/粒，載藥量為0.2U/mg。實(shí)施例6處方胰島素100000IU，聚乙二醇600800g，聚乙二醇4000100g，pH值為1.6-1.8的草酸鹽緩沖溶液300ml，大豆卵磷脂15g，丙三醇45g，冰片1.2g;制備方法(1)按組方比例取聚乙二醇600，水浴中加熱，并45t:保溫備用；(2)按組方比例取大豆卵磷脂，丙三醇，用組方量的pH值為1.6-1.8的草酸鹽緩沖溶液溶解，充分溶解后，加入組方量的胰島素，300r/min充分?jǐn)嚢?，得胰島素溶液；(3)將所得胰島素溶液加入到保溫的聚乙二醇基質(zhì)中，150r/min充分?jǐn)嚢?，使藥物均勻地分散到基質(zhì)中，得到含藥基質(zhì)；(4)將含藥基質(zhì)減壓濃縮，以除去基質(zhì)中的水分，在攪拌下再加入組方量的聚乙二醇4000，得到熔點(diǎn)為44t:的含藥混合基質(zhì)；(5)將冰片超微粉碎，過(guò)120目篩，在150r/min攪拌下將所得冰片微粉加入到含藥的的混合基質(zhì)中，并繼續(xù)保溫在攪拌0.5-1小時(shí)，攪拌速度為150r/min;(6)將含藥基質(zhì)轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液器中，密閉并保溫在48t:，調(diào)節(jié)液滴定量閥門(mén)，滴速為60滴/分，柱長(zhǎng)為140cm，滴入10-15t:液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機(jī)中進(jìn)行滴丸；將上述形成的滴丸瀝干，并擦除液體石蠟，經(jīng)真空干燥制得一種口含胰島素滴丸，丸重30mg/粒，載藥量為0.1U/mg。實(shí)施例7處方胰島素100000IU，聚乙二醇200440g，聚乙二醇600055g，pH值為2.6-2.8的90%乙醇溶液150ml，大豆卵磷脂8g，丙三醇8g，薄荷油0.6g;制備方法(1)按組方比例取聚乙二醇200，水浴中加熱，并45t:保溫備用；(2)按組方比例取大豆卵磷脂，丙三醇，用組方量的pH值為2.6-2.8的90%乙醇溶液溶解，充分溶解后，加入組方量的胰島素，300r/min充分?jǐn)嚢瑁靡葝u素溶液；(3)將所得胰島素溶液加入到保溫的聚乙二醇基質(zhì)中，150r/min充分?jǐn)嚢瑁顾幬锞鶆虻胤稚⒌交|(zhì)中，得到含藥基質(zhì)；(4)將含藥基質(zhì)減壓濃縮，以除去基質(zhì)中的水分，在攪拌下再加入組方量的聚乙二醇4000，得到熔點(diǎn)為44t:的含藥混合基質(zhì)；(5)在150r/min攪拌下將薄荷油加入到含藥的的混合基質(zhì)中，并繼續(xù)保溫在攪拌0.5-1小時(shí)，攪拌速度為150r/min;(6)將含藥基質(zhì)轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液器中，密閉并保溫在5(TC，調(diào)節(jié)液滴定量閥門(mén)，滴速為70滴/分，柱長(zhǎng)為140cm，滴入10-15t:液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機(jī)中進(jìn)行滴丸；將上述形成的滴丸瀝干，并擦除液體石蠟，經(jīng)真空干燥制得一種口含胰島素滴丸，丸重10mg/粒，載藥量為0.1U/mg。10權(quán)利要求一種口含胰島素滴丸，其特征在于它是由包括胰島素、促進(jìn)劑、助溶劑、分散溶液、矯味劑及聚乙二醇基質(zhì)制備成的滴丸，每毫克滴丸中含胰島素0.1U-0.5U；所述的促進(jìn)劑為大豆卵磷脂、去氧膽酸鈉、癸酸鈉、水楊酸鈉、泊洛沙姆類(lèi)、吐溫中的一種，用量為制劑總量的1％--1.5％；所述的助溶劑為丙二醇、丙三醇中的一種，用量為制劑總量的1％--4.5％；所述的分散溶液為體積濃度為80％以上的乙醇溶液、乙酸鹽緩沖溶液、草酸鹽緩沖溶液，檸檬酸鹽緩沖溶液及磷酸鹽緩沖溶液中的一種，分散溶液的pH＝1.0-3.0，分散溶液的用量體積為助劑總重量的4-6倍；所述的矯味劑為冰片、薄荷腦、薄荷油中的一種或混合物，用量為制劑總量的0.10％--0.12％；所述的聚乙二醇基質(zhì)為聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種與聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種的混合基質(zhì)，熔點(diǎn)為40±5℃，混合基質(zhì)量占制劑總量的80％--90％。2.如權(quán)利要求1的一種口含胰島素滴丸的制備工藝，其特征是通過(guò)以下步驟完成的(1)按組方比例取聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種，水浴中加熱，并45。C一50。C保溫備用；(2)按組方比例取促進(jìn)劑，助溶劑，用4-6倍量的pH值為1.0-3.0的分散溶液溶解，充分溶解后，加入組方量的胰島素，充分?jǐn)嚢瑁靡葝u素溶液；(3)將所得胰島素溶液加入到保溫的聚乙二醇基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢?，使藥物均勻地分散到基質(zhì)中，得到含藥基質(zhì)；(4)將含藥基質(zhì)減壓濃縮，以除去基質(zhì)中的水分，在攪拌下再加入組方量的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種，得到熔點(diǎn)為40士5t:的含藥混合基質(zhì)；(5)將矯味劑直接加入到混合基質(zhì)中或超微粉碎，過(guò)120目篩，在攪拌下將所得微粉加入到含藥的的混合基質(zhì)中，并繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5-1小時(shí)；(6)將含藥基質(zhì)轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液器中，密閉并保溫在45°C—5(TC，調(diào)節(jié)液滴定量閥門(mén)，滴速為40—80滴/分，柱長(zhǎng)為140cm，滴入10-15。C液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機(jī)中進(jìn)行滴丸；將上述形成的滴丸瀝干，并擦除液體石蠟，經(jīng)真空干燥制得一種口含胰島素滴丸。3.根據(jù)權(quán)利要求2的一種口含胰島素滴丸的制備工藝，其特征在于制備過(guò)程中溫度控制在5-50°C。4.根據(jù)權(quán)利要求2的一種口含胰島素滴丸的制備工藝，其特征在于配制過(guò)程中攪拌速度為150-300r/min.5.根據(jù)權(quán)利要求l的一種口含胰島素滴丸，其特征在于它在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種口含胰島素滴丸及其制備方法，它是由包括胰島素、促進(jìn)劑、助溶劑、分散溶液、矯味劑及聚乙二醇基質(zhì)制備成的滴丸，每毫克滴丸中含胰島素0.1U-0.5U；其制備方法是將胰島素分散在含有促進(jìn)劑、助溶劑的分散溶液中，在與低分子量的聚乙二醇混合，減壓除去分散溶液中的溶劑，再加入高分子量的聚乙二醇，充分混合得到特定熔點(diǎn)的含藥混合基質(zhì)，最后加入矯味劑，并滴制滴丸，滴丸瀝干并擦除冷卻劑即得本發(fā)明產(chǎn)品。一種口含胰島素滴丸具有較好的穩(wěn)定性，較高的生物利用度，對(duì)II型糖尿病有良好藥理效果。文檔編號(hào)A61K9/20GK101745100SQ20081018053公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年11月28日優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日發(fā)明者張晴龍申請(qǐng)人:張晴龍