專利名稱：吉非羅齊的多晶型及其制備方法
吉非羅齊的多晶型及其制備方法
孜不領(lǐng)壤
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。涉及吉非羅齊的多晶型的制備方法，具體涉及吉非羅齊的晶型I及其制備方法。
背景技術(shù)：
吉非羅齊(Gemfibrozil)化學(xué)名為2， 2-二甲基-5-(2, 5-二甲苯基氧基)-戊酸，英文名為5-(2, 5-dimethylphenoxy)-2, 2-dimethylpentanoic acid,結(jié)構(gòu)式如下
CH3
0
CH3
吉非羅齊是1982年在美國(guó)上市的降血脂新藥，它克服了以往降血脂藥安妥明對(duì)肝臟的嚴(yán)重毒副作用，保留了其有效作用，用于防止動(dòng)脈硬化，有助于減少心肌梗塞的發(fā)病率，口服后胃腸道吸收良好，可長(zhǎng)期服用，因此受到高血脂病人的歡迎.由于該藥安全可靠，受到世界衛(wèi)生組織(WHO)及美國(guó)藥政部門(FDA)的認(rèn)可，被編入美國(guó)藥典，成為法定藥物。
吉非羅齊的制備方法已有文獻(xiàn)報(bào)道，專利EP0462066報(bào)道了一種吉非羅齊無定型的制備方法，但迄今為止尚無吉非羅齊其它晶型的報(bào)道。無定型吉非羅齊穩(wěn)定性差，在正常保存條件下極易轉(zhuǎn)型，需分散在髙聚物介質(zhì)中保存。
中國(guó)專利200710008478.4公開了一種亞微米級(jí)的吉非羅齊粉體，采用反應(yīng)結(jié)晶法，獲得500-5um的粉體，溶解性好，但穩(wěn)定性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的吉非羅齊無定型穩(wěn)定性差，保存困難的問題，提供吉非羅齊的多晶型的制備方法，吉非羅齊用一定量醇、酮、酯、醚的溶劑溶解、結(jié)晶、過濾、千燥，獲得了吉非羅齊晶型I，具有穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存。
本發(fā)明提供的吉非羅晶型I ，其特征是該晶型的X射線衍射圖譜，在2e(。， ±0.2)6. 32°，11.52°， 11.89°， 12.69°, 13.45°， 13.83。， 15.02°, 16.65°, 17.14°, 17.39°, 17.99°, 17.27°， 18.78,
319.13°, 19.79°, 21.95°, 23.27°, 24.23°， 25.12°, 26.92°， 34.94°處，顯示出特征衍射峰；在溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm—4為:1705， 1509， 1472， 1402， 1285， 1270， 1212, 1158， 1128,1047， 940， 802 cm"等。在差熱分析曲線中在60. 8'C有吸熱峰。
本發(fā)明提供的吉非羅晶型I的制備方法，是將吉非羅齊用一定量醇、酮、酯、醚的溶劑溶解、結(jié)晶、過濾、千燥，形成吉非羅齊晶型I ;制備步驟如下
(a) 將吉非羅齊加入到醇、酮、酯、石油醚、烷烴的1種或2種溶劑中，加熱回流，攪拌溶解，形成吉非羅齊溶液；所述溶液中吉非羅齊的重量與溶劑的體積比為0.2 2;
(b) 將上述溶液在0~5 °C的冰水浴中結(jié)晶；
(c) 過濾分離得到固體，在4(TC下真空烘干8小時(shí)干燥，得吉非羅齊晶型I。
本發(fā)明所述的制備吉非羅齊晶型I的方法中，所用的醇是乙醇、丙醇、丙二醇、異丙醇、丁醇、丁二醇、異丁醇；優(yōu)選的是乙醇、丙醇、異丙醇，更優(yōu)選的是乙醇；所用的酮是丙酮、丁酮、甲基乙基酮，優(yōu)選的是丙酮；所選用的酯是乙酸乙酯、甲酸乙酯，優(yōu)選的是乙酸乙酯；所選項(xiàng)用的烷烴主要為環(huán)己垸、乙基環(huán)己垸。
本發(fā)明提供吉非羅齊的多晶型的制備方法，工藝簡(jiǎn)單，獲得的吉非羅齊晶型I，具有穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存，能滿足作為制劑原料的一切要求等優(yōu)點(diǎn)。試驗(yàn)表明，本發(fā)明制備獲得的I晶型吉非羅齊，可在常溫條件保存2年以上晶型基本不改變，藥物含量不降低，完全符合藥物的要求。


附圖1是吉非羅齊多晶型I的X射線粉末衍射圖譜(XRD);附圖2是吉非羅齊多晶型I的紅外光譜圖(FTIR);附圖3是吉非羅齊多晶型I的差熱分析(DSC)圖；具體實(shí)施方式
實(shí)施例h
將10g吉非羅齊加入到5mL丙酮和2mL環(huán)己烷組成的混合溶劑中，加熱(約5CTC )回流、攪拌直至完全溶解，將此溶液轉(zhuǎn)移至冰水浴(0 5°C)中結(jié)品，過濾分離得到固體，在4(TC下真空烘千8小時(shí)，得I晶型的吉非羅齊。實(shí)施例2:
將10g吉非羅齊加入到5mL石油醚中，加熱(約5(TC)回流、攪拌直至完全溶解，0 5。C的冰水浴中結(jié)晶，過濾分離得到固體，在4(TC下真空烘千8小時(shí)，得I晶型的吉非羅齊。實(shí)施例3:將10g吉非羅齊加入到2mL乙醇和lOmL環(huán)己烷組成的混合溶劑中，加熱(約5(TC)回流、攪拌直至完全溶解，0 5t:冰水浴中結(jié)晶，過濾分離得到固體，在4(TC下真空烘千8小時(shí)，得I晶型的吉非羅齊。
上述實(shí)施例1-3的吉非羅齊晶型I的X射線粉末衍射圖譜(XRD)，見圖1,吉非羅齊晶體的X射線衍射圖譜在2 0 (°， ±0.2)6.32° ，11.52° ,11.89° ，12.69。 ，13.45。 ，13.83° ，15.02° ， 16.65° ， 17.14° ， 17.39° ， 17.99° ， 17.27° ， 18.78， 19.13° ， 19.79° ,21.95° ， 23.27° ， 24.23° ， 25.12° , 26.92° ， 34.94°處，顯示出特征衍射峰。在溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cnf1)為1705， 1509， 1472, 1402， 1285， 1270， 1212， 1158，1128, 1047， 940， 802cm"等，見附圖2。在差熱分析曲線中在60. 8'C有吸熱峰，見附圖3。
權(quán)利要求
1、一種吉非羅齊吉非羅齊晶型I，其特征是該晶型的X射線衍射圖譜，在2θ(°，±0.2)6.32°，11.52°，11.89°，12.69°，13.45°，13.83°，15.02°，16.65°，17.14°，17.39°，17.99°，17.27°，18.78，19.13°，19.79°，21.95°，23.27°，24.23°，25.12°，26.92°，34.94°處，顯示出特征衍射峰；在溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)cm-1為1705，1509，1472，1402，1285，1270，1212，1158，1128，1047，940，802；在差熱分析曲線中在60.8℃有吸熱峰。
2、 權(quán)利要求1所述吉非羅齊晶型I的制備方法，其特征是將吉非羅齊用一定量醇、酮、酉旨、醚的溶劑溶解、結(jié)晶、過濾、干燥，形成吉非羅齊結(jié)晶FormI ;制備步驟如'F:(a)將吉非羅齊加入到醇、酮、酯、石油醚、烷烴的1種或2種溶劑中，加熱回流，攪拌溶解，形成告非羅齊溶液；所述溶液中吉非羅齊的重量與溶劑的體積比為0.2 2;(b) 將J:.述溶液在0 5。C的冰水浴中結(jié)晶；(c) 過濾分離得到固體，在4(TC下真空烘千8小時(shí)干燥，得吉非羅齊結(jié)晶FormI 。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述吉非羅齊晶型I的制備方法，其特征是所用的醇為乙醇、丙醇、丙二醇、異丙醇、丁醇、丁二醇、異丁醇的1種或2種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述吉非羅齊晶型I的制備方法，其特征是所用的酮是丙酮、丁酮或甲基乙基酮。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述吉非羅齊晶型I的制備方法，其特征是所選用的酯是乙酸乙酯或甲酸乙酯。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述吉非羅齊晶型I的制備方法，其特征是所選用垸烴為環(huán)己烷或乙基環(huán)己烷o
全文摘要
本發(fā)明涉及吉非羅齊的多晶型及其制備方法，是將吉非羅齊用一定量醇、酮、酯、醚的溶劑溶解，經(jīng)結(jié)晶、過濾、干燥，形成吉非羅齊晶型I，該晶型的X射線衍射圖譜，在2θ(°，±0.2)6.32°，11.52°，11.89°，12.69°，13.45°，13.83°，15.02°，16.65°，17.14°，17.39°，17.99°，17.27°，18.78，19.13°，19.79°，21.95°，23.27°，24.23°，25.12°，26.92°，34.94°處，顯示出特征衍射峰；工藝簡(jiǎn)單、晶型具有穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存，可在常溫條件保存2年以上晶型基本不改變，藥物含量不降低，完全符合藥物的要求。
文檔編號(hào)A61P3/00GK101555202SQ20081016202
公開日2009年10月14日 申請(qǐng)日期2008年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月13日
發(fā)明者暉 王, 胡秀榮, 趙金浩, 錢紹軍 申請(qǐng)人:浙江精進(jìn)藥業(yè)有限公司