專利名稱：：針狀藥用物質的晶體及其用途、含所述晶體的藥物組合物的制作方法針狀藥用物質的晶體及其用途、含所述晶體的藥物組合物本發(fā)明涉及一種改變針狀藥用物質的結晶習性的方法，涉及由此產(chǎn)生的結晶藥用物質并涉及含有該藥用物質的藥物組合物。工業(yè)結晶的目的特別旨在制造具有規(guī)定質量一一例如形狀、粒度和/或堆積密度一一的晶體。通常，晶體在三個方向即長度、寬度和高度上生長。然而，一些晶體具有一個或兩個優(yōu)選生長方向。例如，針狀物(例如針狀、桿狀或毛狀晶體)在一個方向上優(yōu)選生長。對于針狀晶體，晶體的長度和寬度之間的比率，即所謂的長寬比，遠遠高于1:1;長寬比越高，針狀(needles)、桿狀或毛狀晶體就越長。針狀晶體通常顯示出很差的可加工性能、效率較低的加工(例如對于草藥制劑的制造)，其往往具有纟艮差的流動性和/或低堆積密度，例如低于大約200千克/立方米的堆積密度。因此，例如含有所述結晶材料的藥片這樣的制劑會使例如該制劑的機械強度低、劑型過大和/或可能需要特定的壓制方法。因此，需要改變針狀晶體的結晶習性，也就是晶體在不同方向上的相對生長速度。這可以通過阻滯優(yōu)選生長方向的晶體生長和/或增強較不優(yōu)選生長方向的生長來實現(xiàn)。優(yōu)選地，這種方法對多晶現(xiàn)象沒有影響。晶體生長方向的阻滯可以例如通過下述添加劑實現(xiàn)該添加劑起到竟爭劑作用并吸附到最快生長的面上并由此阻礙該方向上的晶體生長。在冰淇淋技術中，這種方法非常完善。加入角叉菜膠抑制水晶體的針狀生長以避免"冰，，口感。另一個例子是冬天向柴油中加入添加劑以防止石蠟晶體生長成堵塞燃料管的長針狀。然而，在是藥用物質的情況下，添加劑的加入是有問題的。已經(jīng)使用溶劑來影響溶質的結晶習性，然而效果并不令人滿意。已經(jīng)通過溫度振蕩來實現(xiàn)針狀晶體的粒度增加。當使用溫度振蕩時，晶體會在不改變或者基本不改變結晶習性的情況下生長得較大。溫度振蕩已經(jīng)與聲波振蕩結合來改變針狀晶體的結晶習性。聲處理通過使針狀晶體斷裂來限制其長度生長。因此，這種方法不適合工業(yè)結晶，因為它會產(chǎn)生例如嚴重的噪音和設備磨損。因此，需要一種能夠改進晶體生長、特別是可用于工業(yè)制造的針狀藥用物質的結晶法。申請人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種改進藥用物質的針狀晶體的結晶習性的方法，該方法產(chǎn)生了具有改進的堆積密度和/或減小的平均長寬比的結晶藥用物質D不再需要用于使晶體斷裂的額外步驟，例如聲處理或用高剪切混合器或均化器施加剪切力。按照本發(fā)明的方法獲得的藥用物質優(yōu)選具有大于大約200千克/立方米、例如大約300至大約600千克/立方米的堆積密度，和/或平均長寬比小于大約10:1，例如大約1:1至大約10:1，例如大約5:1，例如大約2:1。相應地，本發(fā)明提供了一種改變針狀藥用物質的結晶習性的方法，包括使所述晶體懸浮在對結晶習性具有影響的溶劑體系中，并使所述懸浮液經(jīng)受溫度振蕩。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種使針狀藥用物質再結晶的方法，包括^f吏所述晶體懸浮在對結晶習性具有影響的溶劑體系中，并使所述懸浮液經(jīng)受溫度振蕩。本發(fā)明進一步提供了一種制造下述針狀藥用物質晶體的方法一一所述藥用物質具有大于大約200千克/立方米、例如大約300至大約600千克/立方米的堆積密度，和/或小于大約10:1、更優(yōu)選小于大約5:1、再優(yōu)選小于大約2:1的平均長寬比?？梢酝ㄟ^所述方法增大晶體的粒度。對結晶習性具有影響的溶劑體系阻滯了優(yōu)選生長方向的晶體生長和/或增強了較不優(yōu)選的晶面的晶體生長。溶劑體系對結晶習性的影響可以很小而且可以通過溫度振蕩來增強。"溶劑體系"是指可選擇地含有添加劑的溶劑或溶劑混合物。溶劑體系可以在結晶過程的最后去除，例如在對加工過的晶體進行干燥時蒸發(fā)去除；優(yōu)選將其去除。通常，以下述方式選擇溶劑體系可以在一種溶劑、多種溶劑和/或添加劑和晶面之間形成例如氬鍵或離子鍵的化學或物理相互作用?？赡苓€必須考慮位阻效應以使溶劑-晶體或添加劑-晶體可以相互反應。例如，在是離子化合物的情況下，優(yōu)選選擇極性溶劑或添加劑，而在是氫鍵合的化合物的情況下，優(yōu)選選擇氫鍵供體或受體溶劑或添加劑。適宜的溶劑是技術人員已知的那些，例如a)極性質子溶劑，例如鏈烷醇，如d—6鏈烷醇，優(yōu)選CL4鏈烷醇，其中烷基可以是直鏈或支鏈的，例如甲醇、乙醇或異丙醇；或者環(huán)烷醇，如環(huán)己醇；水；有機酸，例如d—8羧酸，例如乙酸，b)偶極非質子溶劑，例如酯，如羧酸酯，例如乙酸異丙酯、乙酸乙酯；酮，如丙酮；醚，如二乙醚、甲基叔丁基醚；酰胺，如甲酰胺、二甲基曱酰胺；二曱亞砜；腈，如乙腈，c)非極性溶劑，例如烷，如己烷或庚烷；環(huán)烷，如環(huán)己烷；或芳烴，例如甲苯或二甲苯；或d)它們的任何混合物。適宜的添加劑是才支術人員已知的那些，例如J.Nyvlt和J.Ulrich《結晶中的混合物》(AdmixturesinCrystallization)(VCHWeinhdm，1995)中描述的那些，其內容經(jīng)此引用并入本文。添加劑的存在量可以是藥用物質的大約lppm至大約10重量％。通過技術人員已知的方法制備結晶懸浮液。通常，使晶體^t在溶液體系中，使得顯著量的藥用物質，例如小于70重量％，例如小于S0重量%,例如大約10至30重量％的藥用物質，在加熱時溶解并在冷卻時再結曰曰曰■>便利地在攪拌下，通過將結晶懸浮液加熱并冷卻至預定溫度來進行溫度振蕩。溫度振蕩的參數(shù)取決于溶劑或溶劑混合物的性質、晶體性質、所需的粒度和/或所需的堆積密度，而且可以使用標準試驗使其最優(yōu)化?？梢岳缤ㄟ^顯銀i鏡法確定加工過的晶體的粒度。可以選擇平均溫度和溫度振幅以使顯著量的藥用物質(例如10至30%的藥用物質)溶于溶液。通常，溫度振幅可以為大約土rc至大約士20"c，例如大約士5。C至10。C。對于每次振蕩，溫度振幅可以相同或不同，優(yōu)選對于每次振蕩都相同。近似z字形的曲線，也就是包含基本為線性的加熱步驟和基本為線性的冷卻步驟的曲線。優(yōu)選地，溫度振蕩曲線是近似z字形的曲線，更優(yōu)選地具有相同的溫度振幅。通常，振蕩以懸浮液的加熱開始。為了避免長達數(shù)天，例如多達兩天的加工時間，加熱時間和冷卻時間可以各自為大約20至大約120分鐘，例如大約80分鐘。在加熱和冷卻之間，可以有例如大約5分鐘的溫度保持步驟。優(yōu)選地，加熱時間比冷卻時間短，例如加熱時間為大約25分鐘，冷卻時間為大約80分鐘。一般而言，振蕩次M多，長寬比就越接近l:l，而JU立子越大。實踐中，振蕩次數(shù)可以為大約6至大約16次，例如大約8至大約10次振蕩。最后，將懸浮液冷卻至低于大約23X:的溫度以降低晶體在溶劑體系中的溶解度。加入其它對于晶體具有低溶解度的溶劑可以提高該方法的收率。最后，過濾并干燥晶體。晶體的干燥(例如在轉鼓式干燥機中進行的)可以進一步提高堆積密度。針狀藥用物質的晶體在進行本發(fā)明的方法之前優(yōu)選具有大約2:1、更優(yōu)選大于5:1、最優(yōu)選大于10:1的平均長寬比。特別地，本發(fā)明涉及例如針狀霉酚酸或霉酚酸鹽之類的針狀藥用物質，優(yōu)選霉酚酸鹽。針狀藥用物質可以是下述霉酚酸鈉多晶型的一種。優(yōu)選地，針狀藥用物質的形式是如下在A、B或C中描述的脫水霉酚酸鈉(變體A)、水合霉酚酸鈉或無水霉酚酸鈉半鹽的結晶變體。霉酚酸或霉酚酸鹽最優(yōu)選是大約95%、優(yōu)選大約98%、再優(yōu)選大約100。/。為其脫水形式。霉酚酸鹽的例子包括例如，霉酚酸的陽離子鹽，例如堿金屬鹽，尤其是鈉鹽。優(yōu)選的鹽是單鈉鹽。通過本發(fā)明的方法獲得的晶體具有大約10:1至大約1:1,例如大約5:1至大約2:1的長寬比，和/或高于大約200千克/立方米，例如大約300至大約600千克/立方米，例如500千克/立方米的堆積密度。按照前述內容，本發(fā)明進一步提供了例如通過本文所述的本發(fā)明方法制備的長寬比約為10:1至1:1和/或堆積密度高于大約200千克/立方米的針狀霉酚酸或霉酚酸鹽晶體。優(yōu)選的溶劑體系是極性質子溶劑的混合物，例如水和如上所述的鏈烷醇的混合物。典型溫度振蕩是以士5-7'C的振幅在42-47。C的平均溫度下進行的。在另一方面，本發(fā)明涉及具有下述性質的霉酚酸或霉酚酸鈉的特定晶形或變體。A.在一個實施方案中，本發(fā)明涉及脫水霉酚酸鈉的結晶變體A(ModA)。變體A的單晶結構可以溶解。ModA結晶為單斜晶空間群P2,/c。下面顯示了晶胞維度和體積。下面，維度的單位是A，體積單位是A3?？臻g群P2"ca:16.544(4)b:4.477(1)c:21.993(3)P:92.14(1)V:1627.8(6)Z:4計算的密度1.397克/立方厘米差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發(fā)皿中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。由于藥用物質的熔融過程，變體A的DSC曲線在大約191"C顯示出一個吸熱峰(用銦校正的開始溫度，設備PerkinElmerDSC-7)。熱重量分析法無水霉酚酸鈉ModA的熱重量分析曲線顯示，在加熱過程中沒有顯著量的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖1中顯示了ModA的X-射線粉末衍射圖。使用單晶結構數(shù)椐計算出的X-射線粉末圖與實驗XRPD—致(設備ScintagXDS，例如用CERIUS2軟件包(MSI)進行計算)。形態(tài)學ModA晶體為4f狀圓柱形狀。紅外光譜下列紅外吸收帶對于無水霉酚酸鈉變體A是典型的2927,2863C-H脂肪族1718C=0內酯1616C=C烯烴族/芳香族1572C=0羧酸1451CH2，CH31372CH31267CO酚832C-Ho.o.p三取代的烯烴B.在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有下述性質的水合霉酚酸鈉結晶變體。差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在正常封閉和密閉的蒸發(fā)亞中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。在兩種類型的蒸發(fā)皿中，水合霉酚酸鈉的DSC曲線都顯示出數(shù)個吸熱峰和最終的與藥用物質的熔融過程相對應的大約191'C的峰(設備PerkinElmerDSC-7)。熱重量分沖斤法水合霉酚酸鈉的熱重量分析曲線顯示出，在加熱至最高達約150'C的過程中有對應于一水合物的大約5%的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖2中顯示了水合霉酚酸鈉的X-射線粉末衍射圖。該X-射線粉末圖可以清楚地與ModA的衍射圖區(qū)別開(設備ScintagXDS)。形態(tài)學該水合物的晶體是長度為20至600微米的類似于針的、針狀的粒子。水合物形式的溫控X-射線衍射在XPRD樣品支架上在0%相對濕度(r.h.)下加熱結晶水合物，并在不同的溫度記錄XRPD圖(圖3所示)。當在184'C加熱成無水結晶ModA時X-射線粉末圖出現(xiàn)了變化。在這些條件下在30。C至184。C之間，獲得了兩種在XRPD圖方面與7JC合物非常相似的其它晶形。這一結果與DSC曲線非常吻合。C.在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有下述性質的霉酚酸鈉半鹽(無水)的結晶變體。霉酚酸鈉半鹽的單晶結構可以溶解。其結晶為三斜晶空間群P-l。下面顯示了晶胞維度和體積?？臻g群P-la:11.172(6)b:12.020(6)c:13.441(2)ot:73.09(7)P:71.79(6)Y:84.63(6)V:1641(2)Z:2差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發(fā)亞中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。由于物質的熔融過程，霉酚酸鈉加合物(半鹽)的DSC曲線在大約158。C顯示出吸熱峰(設備PerkinElmerDSC-7)。熱重量分才斤法霉酚酸鈉加合物(半鹽)的熱重量分析曲線顯示，在加熱至最高^f吏該物質熔化的過程中沒有顯著量的質量損失(設備MettlerTGA850)X-射線粉末衍射圖4中顯示了霉酚酸鈉加合物(半鹽)的X-射線粉末衍射圖。使用單晶結構數(shù)據(jù)計算出的X-射線粉末圖與實驗XRPD—致(設備ScintagXDS)。形態(tài)學該半鹽(加合物)的晶體具有長度為20至200微米、寬度為5至50微米的針狀、圓柱形和板條形的形態(tài)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>D.在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有下述性質的霉酚酸鈉曱醇溶劑合物的結晶變體。霉酚酸鈉的甲醇溶劑合物的單晶結構可以溶解。其結晶為三斜晶空間群P-1。下面顯示了晶胞的維度和體積。P-l，Z=2，V=976.3a:7.761ot:109.96°P:95.99°Y:83.05。Na+.CH3OH.H20差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發(fā)皿中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。ERL080甲醇溶劑合物的DSC曲線顯示，由于物質的熔融過程，在大約66。C有吸熱峰，其后是小的額外的吸熱峰，直至轉化成霉酚酸鈉ModA，和在大約188'C的相應的吸熱熔融峰(設備PerkinElmerDSC-7)。熱重量分析法該甲醇溶劑合物的熱重量分析曲線顯示，在加熱過程中有大約7.4%的顯著量的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖5中顯示了霉酚酸鈉甲醇溶劑合物的X-射線粉末衍射圖。使用單晶結構數(shù)據(jù)計算出的X-射線粉末圖與實驗XRPD—致(設備ScintagXDS)。晶體學空間群:晶胞維度b:9.588c:14.094形態(tài)學該甲醇溶劑合物的晶體主要是直徑為100至200微米的圓柱形粒子的板狀聚集物。E.在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有下迷性質的霉酚酸鈉甲醇溶劑合物II的結晶變體。霉酚酸鈉的甲醇溶劑合物II的單晶結構可以溶解。其結晶為三斜晶空間群P-1。下面顯示了晶胞維度和體積。晶體學空間群P-l,Z=2，V=996.4晶胞維度a:9.179b:10.724卩101.76°e:12.098Y:104.44°ot:113.27c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>F.在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有下述性質的一水合霉酚酸二鈉鹽的一種結晶變體。差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發(fā)皿中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。一水合霉酚酸二鈉鹽的DSC曲線在密閉蒸發(fā)亞中顯示出數(shù)個吸熱峰直至該物質熔化，而在正常封閉的蒸發(fā)i中僅在大約179。C顯示出一個吸熱峰(設備PerkinElmerDSC-7，vsp盤)。熱重量分析法一水合霉酚酸二鈉鹽的熱重量分析曲線顯示，在加熱至最高達大約25(TC的過程中有大約5。/。的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖6中顯示了一水合酚醛酸二鈉鹽的X-射線粉末衍射圖。該二鈉鹽的X-射線粉末衍射圖可以清楚地與ModA的X-射線粉末圖區(qū)別開(設備ScintagXDS)。形態(tài)學該一7K合二鈉鹽的晶體是具有粗M面(riledsurface)的板條狀易碎粒子。G.在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有下述性質的五水合霉酚酸二鈉鹽的結晶變體。五水合霉酚酸二鈉鹽的單晶結構可以溶解。其結晶為單斜晶空間群。下面顯示了晶胞維度和體積。P2,/c，Z=4，V=2128a:14.495a:97.15°晶體學g間群:晶胞維度b:17.613c:8.401一7JC合二鈉鹽在敞口安瓿中在40/75%相對濕度下儲存4星期后變?yōu)槲逅隙c鹽II。這是除單晶外獲得的唯一材料。該五水合物是使用單晶結構數(shù)據(jù)確認的。熱重量分才斤法該五水合二鈉鹽II的熱重量分析曲線顯示出，在加熱過程中有大約19.8%的顯著量的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖7中顯示了五水合二鈉鹽II的X-射線粉末衍射圖。使用單晶結構數(shù)據(jù)計算出的X-射線粉末圖與實驗XRPD—致(設備ScintagXDS)。H.在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有下述性質的霉酚酸的結晶變體。霉酚酸(霉酚酸鈉的不含鹽的形式)的單晶結構可以溶解。它結晶為三斜晶空間群P-1。下面顯示了晶胞維度和體積。晶體學空間群P-l，Z=2，V=796.3晶胞維度a:7.342a:102.70°b:9.552P:90.89。c:11.643Y:90.74°差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發(fā)亞中以IOKV分鐘的加熱速率測量DSC曲線。由于物質的熔融過程，霉酚酸的DSC曲線在大約143r顯示出吸熱峰(設備:l)erkinElmerDSC-7)。熱重量分析法霉酚酸的熱重量分析曲線顯示，在加熱至該物質熔化的過程中沒有顯著量的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖8中顯示了霉酚酸的X-射線粉末衍射圖。使用單晶結構數(shù)據(jù)計算出的X-射線粉末圖與實驗XRPD—致(設備ScintagXDS)。形態(tài)學霉酚酸的晶體是具有長度為<50至>400微米的粘性粒子的不規(guī)則形狀。I.在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有下述性質的水合霉酚酸鈉的結晶變體類型B(加熱至85'C的7K合物)。通過在X-射線樣品支架上將7JC合物加熱至大約85'C然后將該物質冷卻至室溫來制造類型B。在85"C和在隨后冷卻至室溫后的X-射線圖(圖9所示)互相對應(設備Scintag)。差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發(fā)皿中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。該I)SC曲線顯示出三個吸熱峰。最后的吸熱峰對應于modA的熔融(設備I)erkinElmerDSC-7)。熱重量分析法類型B的熱重量分析曲線顯示，在加熱過程中有大約1%的質量損失(設備:MettlerTGA850)。X-射線粉末個汴射圖10中顯示了類型B的X-射線粉末^t射圖(設備ScintagXDS)。丄在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有下述性質的7jC合霉酚酸鈉的結晶變體類型C(加熱至155X:的7jc合物)。通過在X-射線樣品支架上將水合物加熱至大約155'C然后將該物質冷卻至室溫來制造類型C。在155X:和在隨后冷卻至室溫后的X-射線圖(圖9所示)互相對應(設備:Scintag)。差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發(fā)皿中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。類型C的DSC曲線顯示出兩個吸熱峰類型C轉變成ModA的熔融，然后是ModA的熔融(第二吸熱)(設備PerkinElmerDSC-7)。熱重量分析法類型C的熱重量分析曲線顯示出在加熱過程中有大約0.2%的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖12中顯示了類型C的X-射線粉末衍射圖(設備ScintagXDS)。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及含有一種或多種上述結晶變體(例如單獨的或者以含有兩種或更多種上述晶體類型的混合物的形式)的藥物制劑。優(yōu)選這些制劑以例如由X-射線粉末衍射、DSC和IR光鐠測定的大于90%、更優(yōu)選大于95%、最優(yōu)選大于99%的多晶純度含有結晶變體的一種。本發(fā)明還涉及每種上述晶形的基本純凈的形式。通過任意形式的霉酚酸或霉酚酸鈉或它們的混合物在含有水和/或適當溶劑的溶液中結晶或再結晶來制備各種結晶變體?？梢酝ㄟ^霉酚酸鈉從異丙醇中結晶來形成變體A?？梢匀缦轮圃?jc合物形式將霉酚酸鈉溶于曱醇、加入氫氧化鈉水溶液并使該溶液在異丙醇中沉淀。將水合物形式加熱至85或155。C可分別形成類型B和C?？梢酝ㄟ^霉酚酸鈉從水中結晶來獲得半鹽，優(yōu)選于pH為4至6進行。如果pH降至低于2，可能會獲得游離酸形式?？梢酝ㄟ^霉酚酸鈉從曱醇和水的混合物中結晶來獲得甲醇溶劑合物形式。通過從霉酚酸鈉水溶液結晶來獲得二鹽形式，該水溶液優(yōu)選含有提高濃度的鈉離子并且pH值大于8。上面A至J所述變體之一的形式的晶體以及通過本發(fā)明的改變或再結晶法獲得的晶體以下稱作"本發(fā)明的晶體，，?？梢砸匀魏畏奖愕姆绞剑缫运幤问?，配制本發(fā)明的晶體用于給藥?？衫缤ㄟ^本發(fā)明的晶體的成粒然后壓制來獲得藥片。含有本發(fā)明的晶體的藥片具有提高的石Jtl，例如大約130N至大約160N的》1變。磨耗低于大約0.5%，例如4氐于大約0.3%。藥片可以是帶涂層的藥片，例如包有腸溶衣的藥片。適宜的涂敷材料包括，例如鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素，例如HPMCPHP50，和可選的顏料，例如氧化鐵、靛藍(例如indigotinelake)和/或二氧化鈥?？梢允褂玫闹瞥伤幤某绦蚩梢允潜绢I域中傳統(tǒng)或已知的、或者基于例如L.Lachman等TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy,第三版，1986，H.Sucker等，PharmazeutischeTechnologie，Thieme，1991，H.agersHandbuchderpharmazeutischenPraxis,第四版(SpringerVerlag，1971)和Remington'sPharmaceuticalSciences,第十三版(MackPubl.，Co.，1970)或以后的版本中描述的那些程序。相應地，在另一方面，本發(fā)明例如以藥片形式提供了含有本發(fā)明的晶體和制藥上可接受的栽體的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物或者在藥物組合物的制備中使用的本發(fā)明的藥用物質晶體，所述組合物用在所述藥用物質所屬領域中描述的任何方法中。此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明的晶體和藥物組合物對于治療已知和本領域所述的任何病癥用的藥物制備的用途。含有霉酚酸或霉酚酸鹽的本發(fā)明的組合物可用作標準測試所示的免疫抑制劑?？梢栽谌鏦O97/38689(其內容經(jīng)此引用并入本文)中所述的標準臨床試驗或動物試驗中顯示本發(fā)明的組合物的活性和特征。含有霉酚酸或霉酚酸鹽的本發(fā)明的藥物組合物可用作免疫抑制劑并特別可用于下列病癥a)天生或轉基因器官、組織或細胞同種異基因移植或異種移植排異反應的治療和預防，例如用于如心臟、肺、聯(lián)結的心-肺、肝、腎、胰腺、皮膚、胰島細胞、神經(jīng)細胞或角膜移植的接受者的治療；包括急性排異反應的治療和預防；例如與異種移植有關的超急性排異反應的治療和預防；例如與移植血管疾病有關的慢性排異反應的治療和預防。本發(fā)明的組合物也用于治療和預防例如在骨髓移植之后的移植物抗宿主病。b)自身免疫性疾病的治療和預防，例如免疫調節(jié)性疾病和炎癥，特別是具有包括免疫組分的病原學的炎癥，例如關節(jié)炎(例如風濕性關節(jié)炎、關節(jié)炎慢性progrediente和關節(jié)炎變形)和風濕病?？梢允褂帽景l(fā)明的組合物的免疫調節(jié)性疾病包括，自身免疫性血疼失調(包括但不限于溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞性貧血和先天性血小板減少癥)、系統(tǒng)性紅斑狼掩、多軟骨炎、sclerodoma、Wegener顆粒團形成、皮肌炎、多肌炎、慢性主動型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、重癥肌無力、牛皮癬、斯-約綜合征、天皰瘡、自發(fā)口炎性腹瀉(idiophaticsprue)、炎癥性腸病(包括，例如，潰瘍性結腸炎和克隆氏病)、內分泌眼病(endocrineophthalmophathy)、格雷夫氏癥結節(jié)病、多發(fā)性硬化、小兒糖尿病(糖尿病mellitus型I)、非傳染性眼色素層炎(anterior和posterior)、干燥性角膜結膜炎和春季角結膜炎、肺間質纖維化、銀屑病關節(jié)炎、血管炎、腎小球性炎癥(具有和沒有腎病綜合征，例如包括自發(fā)腎病綜合征或微小病變性腎病)和青少年性皮肌炎。對于上述用途，所需劑量當然要根據(jù)所用藥用物質、給藥模式、待治療的具體病癥和所需效果進行變化。相應地，本發(fā)明進一步提供了在例如人類或其它動物對象的對象上用于治療和/或預防天生或轉基因器官、組織或細胞同種異基因移植或異種移植排異反應或移植物抗宿主病、或用于治療和/或預防如上所述的自身免疫性疾病的方法，該方法包括對該對象施用有效量的含有霉酚酸或霉酚酸鹽的本發(fā)明晶體的組合物。附圖的簡要說明圖1表示無水霉酚酸鈉變體A的X-射線粉末衍射圖。圖2表示7jc合霉酚酸鈉的X-射線粉末衍射圖。圖3表示當在0%相對濕度下在XRPD樣品支架上加熱結晶7jc合物時在不同溫度記錄的XRPD圖。圖4表示霉酚酸鈉加合物(半鹽)的X4t線粉末衍射圖。圖5表示霉酚酸鈉曱醇溶劑合物的X-射線粉末衍射圖。圖6表示一水合霉酚酸二鈉鹽的X-射線粉末衍射圖。圖7表示五水合二鈉鹽II的X-射線粉末衍射圖。圖8表示霉酚酸的X-射線粉末衍射圖。圖9表示水合霉酚酸鈉類型B在多個溫度的X-射線衍射圖。圖10表示類型B的X-射線粉末衍射圖。圖11表示7jC合霉酚酸鈉類型C在多個溫度的X-射線衍射圖。圖12表示類型C的X-射線粉末衍射圖。下列實施例用于闡釋本發(fā)明。實施例1:通it^異丙醇中結晶、過濾并在槳式干燥器中于50X:干燥，獲得細長條形的脫水霉酚酸一鈉鹽(modA)。這些晶體具有20-50微米的平均長度、大約l微米的平均寬度和大約180-200千克/立方米的堆積密度。如實施例2至6所述改變這些晶體的結晶習性。實施例2至5:在攪拌容器中，將40克如實施例1中所述結晶的霉酚酸一鈉鹽懸浮在120克甲醇/水(混合比為95/5)中。使該懸浮液在44X:的平均溫度下以十/-6。C的振幅振蕩。一次振蕩的周期為110分鐘，振蕩次數(shù)列在表l中。以在一定時間內呈z字形曲線的方式控制加工溫度。加入mo克乙醇并在3小時內將懸浮液冷卻至ox:。過濾并在轉鼓式干燥機中干燥后，獲得大的緊密晶體。最終堆積密度列在表i中。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>類似地，霉酚酸一鈉鹽可以懸浮在大約98:2至90:10之間的另一混合比的甲醇/水中。實施例6:在攪拌容器中，將20克如實施例1中所述結晶的霉酚酸一鈉鹽懸浮在60克甲醇/水(混合比為95/5)中。使該懸浮液在44°<:的平均溫度下以+/-6。C的振幅振蕩。一次振蕩的周期為160分鐘，振蕩次數(shù)為8。以在一定時間內呈正弦曲線的方式控制加工溫度。在180分鐘內加入180克乙醇，由此繼續(xù)振蕩。然后在3小時內將懸浮液冷卻至0C2小時后，將晶體過濾并在轉鼓式千燥機中干燥。最終堆積密度為350千克/立方米。實施例7:_組分_量[毫克l量毫克1霉酚酸鈉192.4384.8無水乳糖45.090.0Crospovidone32.565.0PovidoneK30PH20.040.0玉米淀粉10.320.5膠狀二氧化珪6.613.2硬脂酸鎂3.36.5腸溶衣HypromellosephthalateHP5042.065.0二氧化鈥2.94.7氧化鐵黃0.080.17氧化鐵紅—0.17靛藍胭脂紅0.039將霉酚酸鈉、PovidoneK30、無7jc膠體二氧化硅混合，使用94%(w/w)的乙醇濕成粒，與無水乳糖、玉米淀粉、Crospovidone⑧和硬脂酸鎂混合；并壓成藥片。在多孔盤涂布器中用涂敷成分在乙醇(含有5%異丙醇)/丙酮中的溶液涂布這些藥片。這些藥片具有130至156KN的硬度。磨耗低于0.3%。權利要求1.針狀藥用物質的晶體，其長寬比為10∶1至1∶1和/或堆積密度高于200千克/立方米。2.按照權利要求l的晶體，其中針狀藥用物質是霉酚酸或霉酚酸鹽。3.—種藥物組合物，其含有權利要求1或2的晶體和制藥上可接受的栽體。4.按照權利要求3藥物組合物，其為藥片形式。5.權利要求1或2的晶體的用途，用于制備治療或預防移植排異反應或自身免疫性疾病的藥物。6.霉酚酸或霉酚酸鈉的結晶變體，其具有用X-射線單晶分析確定的下列特征晶體結構之一，或具有如下所定義的X-射線粉末衍射圖a)脫水霉超晶系空間群3:b:c:P二V:Z:計算的密度b)水合霉IJ具有特征信號基本與圖2所示相同的X-射線粉末衍射圖；c)脫水霉酚酸鈉半鹽；三斜晶間群P-la:11.172(6)b:12.020(6)晶系工<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>d)霉酚酸鈉曱醇溶劑合物；晶系:間群二斜晶工i3:b:c:oc:P:Y:V:Z:P-l7.7619.58814.094109.96c95.99°83.05。976.32e)霉酚酸鈉曱醇溶劑合物II;晶系空間群:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>f)一7jc合霉酚酸二鈉鹽；具有特征信號基本與圖6所示相同的x-射線粉末衍射圖;晶系單斜晶空間群P2"ca:14.495b:17.613c:8.401P:97.15°V:2128Z:4h)霉酚酸；晶系三斜晶空間群P-la:7.342b:9.552c:11.643ot:102.70(P:卯.89°Y:90.74°V:796.3Z:2i)水合霉酚酸鈉鹽類型B;具有特征信號基本與圖10所示相同的X-射線粉末衍射圖;j)水合霉酚酸鈉鹽類型C;具有特征信號基本與圖12所示相同的X-射線粉末衍射圖。全文摘要本發(fā)明涉及針狀藥用物質的晶體、含該晶體的藥物組合物、該晶體用于制備藥物的用途、以及霉酚酸或霉酚酸鈉的特定晶形或變體。文檔編號A61K9/14GK101333201SQ20081014435公開日2008年12月31日申請日期2004年1月19日優(yōu)先權日2003年1月20日發(fā)明者D·維克胡森,S·普費弗申請人:諾瓦提斯公司