晶體、制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III和晶型IV，其X射線粉末衍射圖中分別至少在2q值為6.61±0.2、3.92±0.2和19.68±0.2處和17.40±0.2、15.35±0.2和14.91±0.2處具有特征峰，及其制備方法和藥用用途。晶型III為辛醇合物在糖尿病治療效果上具有更加明顯的作用效果。晶型IV為無水合物，純度高，制備無水合物干燥過程簡單，在制備工藝方面，無水合物相對水合物有明顯優(yōu)勢。
【專利說明】晶體、制備方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新型晶體及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一組內(nèi)分泌-代謝疾病，以高血糖為其共同標(biāo)志。因胰島素絕對或相對分泌不足所造成的糖、蛋白質(zhì)、脂肪和繼發(fā)的水、電解質(zhì)代謝紊亂。它可以涉及全身各個系統(tǒng)特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙，甚至誘發(fā)許多致命性并發(fā)癥。隨著世界人口的老齡化，糖尿病已成為一種常見病、多發(fā)病，是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。研究數(shù)據(jù)表明，全球糖尿病患者已由2000年的1.5億增加到2.8億，預(yù)計到2030年全球?qū)⒂薪?億人患糖尿病。
[0003]人體在正常狀態(tài)下，調(diào)節(jié)并控制葡萄糖代謝平衡的是葡萄糖轉(zhuǎn)運體。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)為一種已知的葡萄糖轉(zhuǎn)運體。SGLT包括SGLTl和SGLT2，其中SGLTl表達(dá)于小腸和腎近曲小管較遠(yuǎn)端的S3節(jié)段中，吸收約10%的糖；SGLT2主要表達(dá)于腎近曲小管前SI節(jié)段中，90%以上的葡萄糖重吸收由該處的SGLT2負(fù)責(zé)。因此抑制SGLT，特別是抑制SGLT2可以進而抑制糖的重吸收，從而使糖經(jīng)尿排出，降低血液中糖的濃度。
[0004]Canagliflozin (卡格列凈，1-(b-D-吡喃葡糖基)~4~甲基_3-[5-(4_氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)是美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物用于治療2型糖尿病的口服降糖藥。該藥是選擇性的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLT2)抑制劑。卡格列凈的分子式為C24H25F05S，其分子量為444.52?？ǜ窳袃舻幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
【權(quán)利要求】
1.1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III，其特征在于，其X射線粉末衍射圖中至少在2q值為6.61±0.2,3.92±0.2和19.68±0.2處具有特征峰。
2.如權(quán)利要求1所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III，其特征在于，所述晶型III為辛醇溶劑合物。
3.如權(quán)利要求2所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III，其特征在于，所述辛醇溶劑合物中辛醇和l-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基_3_[5_ (4_氣苯基)_2_ B塞吩基甲基]苯的摩爾比為0.5:1 3:1。
4.1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型IV，其特征在于，其X射線粉末衍射圖中至少在2q值為17.40±0.2,15.35±0.2和14.91±0.2處具有特征峰。
5.醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求f4任一項所述的晶體作為有效成分。
6.制備權(quán)利要求1~3任一項所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4_氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型III的方法，其特征在于，在辛醇或含有辛醇的溶液中過飽和沉淀或重結(jié)晶制備晶型III。
7.制備權(quán)利要求4所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型IV的方法，其特征在于，以1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III為起始原料，將晶型III中的辛醇脫去得到所述晶型.1V.
8.制備權(quán)利要求4所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型IV的方法，其特征在于，在過飽和的l-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯溶液中加入晶型IV的晶種，通過沉淀或重結(jié)晶制備所述晶型IV。
9.如權(quán)利要求1~4任一項所述的l_(b-D-批喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III或晶型IV與一種或多種抗糖尿病劑、抗高血糖劑和/或其他疾病治療劑組合使用。
10.如權(quán)利要求1~5任一項所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III或晶型IV及其醫(yī)藥組合物的用途:用于治療或延緩糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變、傷口愈合延遲、胰島素阻抗性、高血糖癥、高胰島素血癥、高血脂癥、肥胖、高甘油三酯血癥、X癥候群、糖尿病的并發(fā)癥、動脈粥樣硬化或者高血壓、減重、高尿酸血癥。
【文檔編號】A61P25/28GK103936726SQ201410155712
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月18日
【發(fā)明者】王軍 申請人:蘇州井然醫(yī)藥科技有限公司