專利名稱：：一種用于治療高血壓的復(fù)方藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療高血壓的復(fù)方藥物組合物及其用于制備治療代謝綜合癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：高血壓病是最常見的心血管疾病之一，又與人類死亡的主要疾病如冠心病、腦血管疾病等密切相關(guān)，我國高血壓病的發(fā)病率雖然不如西方國家高，但卻呈逐年升高趨勢，隨著人們生活水平的不斷提高和環(huán)境的惡化，患有高血壓、高血脂、高膽固醇類的心血管病人也在不斷增加，據(jù)有關(guān)資料報(bào)道截至2003年年底，我國高血壓患者已達(dá)1.5億人，并以每年500萬人的速度增加。世界各國均十分重視高血壓病從發(fā)病機(jī)理以致臨床防治的研究。高血壓病主要損害人體血管。它能促使動(dòng)脈管壁變硬，管腔變狹窄即平時(shí)所說的"動(dòng)脈硬化"，高血壓病若合并糖尿病，則會(huì)加速、加重血管損害，使病情迅速惡化，應(yīng)該積極治療。氨氯地平(Amlodipine)為鈣離子阻滯劑，它能阻滯鈣離子跨膜進(jìn)入心肌和血管平滑肌細(xì)胞，從而具有抗高血壓的作用。氨氯地平有左旋和右旋兩種同型異構(gòu)體，左旋體鈣離子活性是右旋體的1000倍，是消旋體的兩倍。氨氯地平對血管平滑肌的選擇性作用大于硝苯地平，對心肌缺血患者可增加心輸出量及冠脈流量，增加心肌供氧及減低耗氧，改善運(yùn)動(dòng)能力。此外，氨氯地平還可能激活LDL受體，減少脂肪在動(dòng)脈壁累積及抑制膠原合成，因而具有抗動(dòng)脈硬化作用。氨氯地平抗高血壓作用的機(jī)制是直接松弛血管平滑肌，緩解心絞痛的確切機(jī)制還未完全肯定，但它可以擴(kuò)張外周小動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈，減少總外周血管阻力，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，降低心臟的后負(fù)荷，減少心臟能量消耗和對氧的需求，從而緩解心絞痛。瑞舒伐他汀鈣(RosuvastatinCalcium)由日本鹽野義公司(大阪Shionogi公司)研制開發(fā)，屬于合成類他汀藥物，1998年4月轉(zhuǎn)讓給英國阿斯利康公司。瑞舒伐他汀是一種選擇性3-羥基3-甲基異戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，可用來治療動(dòng)脈粥樣硬化、血脂過高、家族性血膽甾醇過多以及相似的疾病。瑞舒伐他汀鈣的分子式如下3從目前已有的臨床驗(yàn)證結(jié)果和與同類他汀類產(chǎn)品的比較兩方面來看，瑞舒伐他汀鈣都不愧被稱為"超級他汀"，其降脂效果非常好，是迄今為止的最強(qiáng)效的降脂藥物。中國發(fā)明專利申請CN200510094723.3公開了一種含有5%-40%重量份苯磺酸氨氯地平和5%-40%重量份瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法。中國發(fā)明專利申請CN200610028434.8公開了一種含有治療有效量的氨氯地平和治療有效量的瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法。以上兩個(gè)專利申請中氨氯地平和瑞舒伐他汀的聯(lián)合應(yīng)用雖然能夠在抗高血壓的同時(shí)進(jìn)行降脂治療，但心血管疾病是高血壓患者的高發(fā)疾病，僅僅在治療高血壓的同時(shí)降脂是不夠的，長期高血壓可能導(dǎo)致心血管系統(tǒng)、腎臟等重要器官的損害，所以說，降壓治療不僅要將:血壓降至耙目標(biāo)水平，而且要糾正同時(shí)存在的心血管疾病等危險(xiǎn)因素，并選用合適藥物，改善代謝紊亂及患者的預(yù)后，因此，尋找一種在治療高血壓疾病的同時(shí)有效控制與其相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生，更好的改善高血壓患者的生存預(yù)后的多藥聯(lián)合治療方式已成為臨床治療中亟需解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種在治療高血壓疾病的同時(shí)有效控制與其相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生，更好的改善高血壓患者的生存預(yù)后的新的復(fù)方藥物組合物，在降壓治療將血壓降至耙目標(biāo)水平的同時(shí)，糾正同時(shí)存在的心血管疾病等危險(xiǎn)因素，并改善代謝紊亂及患者的預(yù)后，提高高血壓患者的生存率。本發(fā)明提供了一種用于治療高血壓的新的藥物組合物，該藥物組合物含有活性成分氨氯地平或其可藥用鹽、鹽酸吡格列酮和瑞舒伐他汀鈣。本發(fā)明人根據(jù)臨床對于高血壓治療的最新研究進(jìn)展情況和高血壓患者的疾病發(fā)展趨勢，創(chuàng)造性的在現(xiàn)有降壓方案中引入用于治療糖尿病的胰島素增敏劑鹽酸吡格列酮，取得了非常好的治療效果，實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明藥物組合物不但將血壓控制在一定的目標(biāo)水平，而且還能有效減少長期高血壓導(dǎo)致心血管系統(tǒng)、腎臟等重要器官的損害，有效糾正同時(shí)存在的心血管疾病等危險(xiǎn)因素，改善代謝紊亂及患者的預(yù)后，在治療并控制高血壓所引起的各種心腦血管并發(fā)癥方面取得了很好的協(xié)同作用和意想不到的效果。由實(shí)施例9和實(shí)施例IO可以看出本發(fā)明在降壓方面有相當(dāng)明顯的優(yōu)勢，心血管疾病是高血壓患者的高發(fā)疾病，通過對大鼠心肌肥厚、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的測定可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明能夠逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，有效的控制心血管疾病的發(fā)生，證明了其在防治心血管疾病方面的優(yōu)勢；通過對大鼠尿微量白蛋白的測定說明本發(fā)明組合物對腎臟有一定的保護(hù)作用，可以有效減緩高血壓患者腎臟的損傷。本發(fā)明藥物組合物含有活性成分氨氯地平或其可藥用鹽、鹽酸吡格列酮和瑞舒伐他汀鈣。本發(fā)明藥物組合物中氨氯地平的可藥用鹽選自其苯磺酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽、天冬酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽等藥學(xué)上可接受的鹽，其中氨氯地平選自左旋氨氯地平或氨氯地平左右旋混合物，在本發(fā)明藥物組合物各成分的重量比中氨氯地平或左旋氨氯地平以游離氨氯地平的重量計(jì)，鹽酸吡格列酮以吡格列酮計(jì)，本發(fā)明藥物組合物的活性成分中氨氯地平:鹽酸吡格列酮:瑞舒伐他汀鈣的重量比為1:0.1~18:0.1~16，氨氯地平:鹽酸吡格列酮:瑞舒伐他汀鈣的重量比優(yōu)選為1:0.1~9:0.1~8,氨氯地平:鹽酸吡格列酮:瑞舒伐他汀鈣的重量比最優(yōu)選為1:0.1~4.5:0.1~4。本發(fā)明還保護(hù)了該藥物組合物在用于制備治療代謝綜合癥的藥物中的用途。代謝綜合癥是指多種代謝異常同時(shí)存在于一個(gè)人身上的病理現(xiàn)象，包括肥胖(尤其是腹型肥胖)、胰島素抵抗、糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病、高血壓、血脂紊亂、微量白蛋白尿、高尿酸血癥等等，由實(shí)施例11可知本發(fā)明藥物組合物能有效降低代謝綜合癥患者的總膽固醇TC、高密度脂蛋白膽固醇HDLC、糖化血紅蛋白(HbAlC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)及纖維蛋白原(Fg)含量，有效控制相關(guān)的心血管疾病，降低病殘率和病死率。根據(jù)藥物的性質(zhì)和患者用藥方便的需要，我們將本發(fā)明的藥物組合物制備成固體藥物制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、滴丸等。其中片劑包括普通片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片、泡騰片、咀嚼片、多層片、崩解片、分散片、舌下片、口含片、植入片、溶液片、緩釋片等。本發(fā)明采用固體藥物制劑具有攜帶、使用方便，給藥途徑簡單、易行的優(yōu)點(diǎn)，易于為患者接受。本發(fā)明的藥物組合物按照通常的制劑技術(shù)配制，可以使用以下添加劑按常規(guī)技術(shù)制備賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、阿拉伯膠、葡聚糖等)，潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、硼酸、十二垸基硫酸鈉等)，粘合劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)，崩解劑(低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮等)，乳化劑(膨潤土、氫氧化鎂、氫氧化鋁、十二烷基硫酸鈉等)，穩(wěn)定劑(對羥基苯甲酸甲酯、苯甲醇、5苯乙醇、苯酚、山梨酸、脫氫乙酸等)，矯味劑(蔗糖、香豐斗、阿斯巴甜、環(huán)糊精等)，稀釋劑等。我們還可以結(jié)合現(xiàn)在高血壓患者的需求將本發(fā)明的藥物組合物制備成緩釋片，它能夠高效、安全的調(diào)節(jié)血壓，緩慢釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長的作用時(shí)間，具有毒副作用減小、服用更加方便的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明中的緩釋片劑以纖維素衍生物或乙烯基聚合物為緩釋基質(zhì)，這些緩釋基質(zhì)可以是甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂其中的一種或幾種的混合。本發(fā)明組合物的優(yōu)勢體現(xiàn)在下列幾個(gè)方面一、本發(fā)明創(chuàng)造性的在現(xiàn)有降壓方案的基礎(chǔ)上引入用于治療糖尿病的胰島素增敏劑鹽酸吡格列酮，取得了非常好的協(xié)同降壓效果，鈣離子拮抗劑(CCB)氨氯地平與HMG-CoA還原酶抑制劑瑞舒伐他汀鈣、胰島素增敏劑鹽酸吡格列酮的聯(lián)合應(yīng)用在實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察中取得了很好的協(xié)同降壓作用。二、本發(fā)明藥物組合物的不良反應(yīng)的發(fā)生率和不良反應(yīng)程度顯著減輕。本發(fā)明由于聯(lián)合使用了降壓藥物+降糖藥物+降脂藥物的三聯(lián)治療方案，在治療高血壓方面取得了顯著的協(xié)同作用，全面聯(lián)合，協(xié)同降壓，用藥劑量顯著減小，同時(shí)使不良反應(yīng)的發(fā)生率和不良反應(yīng)程度顯著減輕。三、長期使用本發(fā)明藥物組合物，對高血壓患者的長期生存率具有有益作用，對患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，這也是本發(fā)明所解決的最具有意義的臨床治療問題。一般降壓藥物都對高血壓所引起的腦卒中、腎臟損傷、冠心病等并發(fā)癥沒有很好的預(yù)防和治療作用，但本發(fā)明藥物組合物能夠在治療高血壓疾病的同時(shí)有效控制與其相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生，更好的改善高血壓患者的生存預(yù)后，在降壓治療將血壓降至靶目標(biāo)水平的同時(shí)，糾正同時(shí)存在的心血管疾病等危險(xiǎn)因素，并改善代謝紊亂及患者的預(yù)后，提高高血壓患者的生存率。四、本發(fā)明藥物組合物的適用范圍廣。本發(fā)明由于其協(xié)同作用機(jī)制適用于多種類型的高血壓患者，尤其適用于卒中型高血壓患者和高血壓病合并腎臟損害者。另外對于高血壓合并冠心病心絞痛、周圍血管疾病、老年高血壓、妊娠期高血壓、頑固性高血壓都有很好的效果。具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過如下實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍并不限于下列實(shí)施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的改變和修飾也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在以下實(shí)施例中氨氯地平表示氨氯地平或其可藥用鹽，左旋氨氯地平表示左旋氨氯地平或其可藥用鹽，氨氯地平可藥用鹽的重量均以氨氯地平計(jì)。實(shí)施例1高血壓復(fù)方普通片劑瑞舒伐他汀鈣10g氨氯地平10g鹽酸吡格列酮15g淀粉140g糊精120g50%乙醇適量硬脂酸鎂l.Og制備工藝稱取處方量的瑞舒伐他汀鈣、氨氯地平、鹽酸吡格列酮、淀粉、糊精混合均勻。另將適量的50%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，干粒水分應(yīng)控制在1.5%以下。20目篩p粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實(shí)施例2高血壓復(fù)方膠囊劑瑞舒伐他汀鈣10g左旋氨氯地平10g鹽酸吡格列酮10g微晶纖維素300g微粉硅膠12g制備工藝將瑞舒伐他汀鈣、左旋氨氯地平、鹽酸吡格列酮、微晶纖維素、微粉硅膠粉碎過100目篩混勻，直接填裝膠囊即得。實(shí)施例3高血壓復(fù)方雙層片劑瑞舒伐他汀鈣甘露醇'乳糖微晶纖維素6%PVP的95%乙醇溶液硬酯酸鎂40g10g40g20g120g制備工藝a:瑞舒伐他汀鈣過100目篩，甘露醇、乳糖、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的煙酸和甘露醇、乳糖、微晶纖維素混合均勻，加入6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，6(TC干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。氨氯地平10g鹽酸吡格列酮45g預(yù)膠化淀粉50g甘露醇50g6%PVP的95%乙醇溶液1OOg微粉硅膠5g制備工藝b:氨氯地平和鹽酸吡格列酮過100目篩，預(yù)膠化淀粉、甘露醇過80目篩，稱取處方量的氨氯地平、鹽酸吡格列酮和預(yù)膠化淀粉、甘露醇混合均勻，加入6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，6(TC干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。將上述兩種制備工藝a和b的顆粒組分采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。實(shí)施例4高血壓復(fù)方分散片瑞舒伐他汀轉(zhuǎn)5g左旋氨氯地平10g鹽酸吡格列酮5g羧甲基纖維素鈣15g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15g微晶纖維素140g10%淀粉漿適量硬脂酸鎂6g制備工藝將處方量的瑞舒伐他汀鈣、左旋氨氯地平和鹽酸吡格列酮過100目篩，羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素過80目篩，混勻后加入適量10%淀粉漿制粒，加入硬脂酸鎂后壓片即可。實(shí)施例5高血壓復(fù)方顆粒劑瑞舒伐他汀鈣40g8氨氯地平5g鹽酸吡格列酮45g淀粉200g糊精50g蔗糖粉50g80%乙醇適量制備工藝稱取處方量的瑞舒伐他汀鈣、氨氯地平、鹽酸吡格列酮、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。實(shí)施例6高血壓復(fù)方崩解片瑞舒伐他汀鈣lg左旋氨氯地平10g鹽酸吡格列酮lg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g微晶纖維素勵(lì)g聚乙烯吡咯烷酮20g5%PVP60%乙醇溶液適量微粉硅膠5g制備工藝按處方量稱取瑞舒伐他汀鈣、左旋氨氯地平、鹽酸吡格列酮，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5XPVP60X乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。實(shí)施例7高血壓復(fù)方緩釋片瑞舒伐他汀鈣10g左旋氨氯地平10g鹽酸吡格列酮5g羥丙甲基纖維素80g聚乙烯吡咯垸酮100g乳糖85g微粉硅膠100g制備工藝將處方量的瑞舒伐他汀鈣、左旋氨氯地平、鹽酸吡格列酮和緩釋劑混合均勻加入粘合劑聚乙烯吡咯烷酮制粒，在40°C—80'C下干燥，整干顆粒，在干顆粒中加入處方量的潤滑劑微粉硅膠，混勻，異型沖壓片即可。實(shí)施例8高血壓復(fù)方膠囊劑瑞舒伐他汀鈣32g左旋氨氯地平2g鹽酸吡格列酮36g微晶纖維素300g微粉硅膠12g制備工藝將瑞舒伐他汀鈣、左旋氨氯地平、鹽酸吡格列酮、微晶纖維素、微粉硅膠粉碎過I00目篩混勻，直接填裝膠囊即得。實(shí)施例9高血壓復(fù)方對自發(fā)性高血壓大鼠血壓和心肌肥厚的治療效果1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)分組自發(fā)性高血壓大鼠48只，雄性，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司新藥藥理中心提供，體重(300±20)g，適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，隨機(jī)分為6組，每組8只。模型對照組灌胃給予同體積生理鹽水；吡組lmg/(kg.d)吡格列酮；氨+瑞組2mg/(kg.d)氨氯地平+lmg/(kg.d)瑞舒伐他汀鈣；吡+瑞組lmg/(kg.d)吡格列酮+lmg/(kg.d)瑞舒伐他汀鈣；氨組2mg/(kg.d)氨氯地平；復(fù)方劑量組2mg/(kg.d)氨氯地平+lmg/(kg.d)吡格列酮+lmg/(kg.d)瑞舒伐他汀鈣；各組均為灌胃給藥，每天一次，共10周。實(shí)驗(yàn)過程中，每日觀察動(dòng)物飲食、存活情況及行為活動(dòng)，每日測量體重，根據(jù)體重調(diào)整藥物用量。10周后處死動(dòng)物，取心臟測左室重量，計(jì)算左室指數(shù)。2.實(shí)驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1高血壓復(fù)方對自發(fā)性高血壓大鼠血壓的影響溫度控制在18。C-22°C，溫度45%-65%，室內(nèi)自然光線。用BP-2006A智能無創(chuàng)血壓計(jì)(北京軟隆有限公司提供)測量大鼠清醒狀態(tài)下尾動(dòng)脈壓。在給藥后的第一周、第三周以及第六周分別測量血壓，均在灌胃給藥后2小時(shí)到5小時(shí)之間測量5次，取其均值作為該樣本的血壓。表l高血壓復(fù)方對自發(fā)性高血壓大鼠血壓的影響(X±S,n=8)(mmHg)組別治療前治療后第l周第3周第6周模型組152±8.1158±9.2164±8.7178±9.2氨+瑞組150±12.3151±10.5152±9.6"150±7.0"吡組151±7.6157±8.6162±10.3170±8.8吡+瑞組149±9.4156±8.9160土9.2165±11.3"氨組150±9.0152±9.5154土11.4"156±10.9"復(fù)方組153±13.7149±7.1140±16.2""#135±7.6""#'與模型組比較P<0.05，"與模型組比較p<0.01;'與氨組比較p<0.05，*與吡+瑞組比較p<0.05，"與氨+瑞組比較P〈0.05。由以上結(jié)果可知，瑞舒伐他汀、氨氯地平和吡格列酮復(fù)方對自發(fā)性高血壓大鼠的降壓效果上取得了很好的協(xié)同作用。三種藥物聯(lián)合使用，無論是在氨氯地平+瑞舒伐他汀鈣聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用吡格列酮，還是在吡格列酮和瑞舒伐他汀鈣聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用氨氯地平，都在第3周和第6周的血壓測量數(shù)據(jù)中取得了很好的協(xié)同作用。2.2心臟重量、左室重量、體重及左室肥厚指數(shù)(左室重量/體重)測定10%氯化鉀(2mmol/L，lml/只)處死大鼠后，測體重，取出心臟，去除大血管及心臟外結(jié)締組織，沖洗干凈，濾紙吸干后稱量心臟重量；再去除心房稱左室重量，計(jì)算左室重量與體重比值。表2高血壓復(fù)方對自發(fā)性高血壓大鼠心肌肥厚的影響(又土S，n=8)(g)組別體重左室重量左室重量/體重(X10—3)模型組301±121.06±0.193.52±0.27氨+瑞組304±130.91±0.16"2.99±0.15"吡組298±120.99±0.103.33±0.19吡+瑞組308±140.97±0.133.15±0.28'氨組297±150.92±0.173.10±0.15"復(fù)方組303±140.75±0.15"'*#2.48±0.25""#*與模型組比較P<0.05，"與模型組比較p<0.01;'與氨組比較p<0.05，*與吡+瑞組比較p<0.05，#與氨+瑞組比較？<0.05。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀、氨氯地平和吡格列酮復(fù)方能有效逆轉(zhuǎn)高血壓大鼠左室心肌肥厚，三藥聯(lián)用對自發(fā)性高血壓大鼠心肌肥厚的治療取得了很好的協(xié)同作用。無論是在氨氯地平+瑞舒伐他汀鈣聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用吡格列酮，還是在吡格列酮和瑞舒伐他汀鈣聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用氨氯地平，都取得了很好的協(xié)同作用。實(shí)施例10高血壓復(fù)方對自發(fā)性高血壓大鼠尿微量白蛋白和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的治療效果1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)分組自發(fā)性高血壓大鼠48只，雄性，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司新藥藥理中心提供，體重(300±20)g，適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，隨機(jī)分為6組，每組8只。模型對照組灌胃給予同體積生理鹽水；吡組灌胃給予2mg/(kg.d)吡格列酮；左氨+瑞組灌胃給予lmg/(kg.d)左旋氨氯地平+lmg/(kg.d)瑞舒伐他汀鈣；吡+瑞組灌胃給予2mg/(kg.d)吡格列酮+lmg/(kg.d)瑞舒伐他汀鈣；左氨組灌胃給予lmg/(kg.d)左旋氨氯地平；復(fù)方組灌胃給予lmg/(kg.d)左旋氨氯地平+2mg/(kg.d)吡格列酮+lmg/(kg.d)瑞舒伐他汀轉(zhuǎn)；各組均為灌胃給藥，每天一次，同時(shí)本實(shí)驗(yàn)的所有大鼠給予高糖高脂飼料喂養(yǎng)，共6個(gè)月。實(shí)驗(yàn)過程中，每日觀察動(dòng)物飲食、存活情況及行為活動(dòng)，每周測量體重，根據(jù)體重調(diào)整藥物用量。2.實(shí)驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1尿中微量白蛋白的測定試劑1、10%(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸緩沖液(PH3.0):稱取22.72g甘氨酸，用10%冰醋酸溶液稀釋成1000ml，加NaN3l00mg，室溫密封可穩(wěn)定1年。3、溴酚藍(lán)(1.924mmol/L)貯存液精確稱取257、36mgBPB,用無水乙醇溶至200ml，4'C冰箱可穩(wěn)定1年。4、溴酚藍(lán)(0.231腿ol/L)顯色劑取60mlBPB貯存液，加入2.5mlTritonX-IOO，用甘氨酸-冰醋酸緩沖液稀釋至500ml，室溫密封可保存1年。標(biāo)本的采集和檢測于第4、8、12和16周將大鼠分別放于代謝籠中飼養(yǎng)，收集隔夜12小時(shí)尿，準(zhǔn)確記錄尿量。取4ml，疊氮鈉處理后，離心(2000r/min)10min，取上清液置一2(TC冰箱保存待測尿白蛋白。量取儲(chǔ)存的大鼠尿液2ml，各加顯色劑lml，混勻(防止產(chǎn)生氣泡)，用紫外分光光度計(jì)于600nm下測定吸光度A。表3高血壓復(fù)方對自發(fā)性高血壓大鼠尿微量白蛋白的影響(又土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與模型組比較p〈0.05，"與模型組比較p〈0.01.結(jié)果表明，瑞舒伐他汀、氨氯地平和吡格列酮復(fù)方能夠降低尿微量白蛋白、保護(hù)高血壓對腎臟的損害，取得了理想的效果，在影響自發(fā)性高血壓大鼠尿微量白蛋白方面，三種藥物聯(lián)合使用，無論是在氨氯地平+瑞舒伐他汀鈣聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用吡格列酮，還是在吡格列酮和瑞舒伐他汀鈣聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用氨氯地平，都取得了很好的協(xié)同作用。2.2頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的測定動(dòng)物麻醉和固定后，經(jīng)股動(dòng)脈注入Even，s藍(lán)染料(60mg/kg)，30min后用0.9%生理鹽水為灌注液，采用經(jīng)心灌注法，灌注壓力13.3kPa，至流出液清亮后，改用4%多聚甲醛生理鹽水灌注10min，進(jìn)行原位固定(壓力同上)。取Even's藍(lán)著色頸動(dòng)脈段，放入福爾馬林液進(jìn)一步固定后，取前、中、后三部分進(jìn)行石蠟包埋，非連續(xù)切片810層，行HE染色，隨機(jī)取3個(gè)血管斷面輸入計(jì)算機(jī)圖像處理系統(tǒng)，進(jìn)行計(jì)算機(jī)圖像測量，計(jì)算最大內(nèi)膜厚度、中膜厚度、內(nèi)膜/中膜厚度比值。表4高血壓復(fù)方對自發(fā)性高血壓大鼠內(nèi)中膜厚度的影響(又土S，n=8)組別最大內(nèi)膜厚度(mm)內(nèi)膜/中膜厚度比值模型組0.142±0.0312.432±0.456氨+瑞組0.094±0.025*1.683±0.328"吡組0.130±0.0262.246±0.361吡+瑞組0.110±0.028"1.923±0.422*氨組0.116±0.030*2.125±0.357*復(fù)方組0.062±0.014"'"1.102±0.243"'*#*與模型組比較P<0.05，"與模型組比較p<0.01;'與氨組比較p<0.01，*與吡+瑞組比較p<0.05，#與氨+瑞組比較？<0.05。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀、氨氯地平和吡格列酮復(fù)方能有效改善自發(fā)性高血壓大鼠內(nèi)中膜厚度，在影響自發(fā)性高血壓大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度方面有很好的協(xié)同作用。無論是在氨氯地平+瑞舒伐他汀鈣聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用吡格列酮，還是在吡格列酮和瑞舒伐他汀鈣聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用氨氯地平，都取得了很好的協(xié)同作用。實(shí)施例11高血壓復(fù)方對代謝綜合癥患者的治療效果1.一般資料選取2007年5月到2008年5月在臨沂人民醫(yī)院治療的代謝綜合癥患者88例，隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，對照組男28例，女16例，年齡在62-71歲，體重指數(shù)(BMI)25.5-30;實(shí)驗(yàn)組男24例，女20例，年齡在60-70歲，體重指數(shù)(BMI)24.5-31;治療前全部患者均進(jìn)行血脂分析(包括總膽固醇TC、高密度脂蛋白膽固醇HDLC)、糖化血紅蛋白(HbAlC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)及纖維蛋白原(Fg)檢測。入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WH01999年2型糖尿病、高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并參考2000年美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組(NCEP-ATPin)指南有關(guān)代謝綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合代謝綜合癥的患者，并排除原發(fā)性高血壓、心衰II級以上、肝腎及血液系統(tǒng)疾病等。2.治療方案入選患者對照組服用吡格列酮，15mg每次，每日一次；實(shí)驗(yàn)組服用按照制備施例1普通片劑的的藥物配比服用氨氯地平5mg，吡格列酮7.5mg，瑞舒伐他汀鈣5mg，每日一次，連續(xù)治療8周后，復(fù)査上述指標(biāo)，其中應(yīng)用己糖激酶法檢測血糖，酯酶法檢測血脂，應(yīng)用凝固法和戶色底物法檢測纖維蛋白原，應(yīng)用層析柱法檢測HbAlC，用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測空腹胰島素。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS軟件，顯著性檢驗(yàn)采用配對樣本t檢驗(yàn)。3.治療結(jié)果表5治療前后Fg、FINS、HbAlC、TC/HDLC的變化d±S)指標(biāo)治療前治療后對照組實(shí)驗(yàn)組對照組實(shí)驗(yàn)組FBG(畫1/L)7.12±2.067.08±2.136.63±1.656.04±1.38*#FINS(mlU/L)32.4±7.2131.6±8.3225.68±5.3419.48±5.10*#HbAlC(%)6.89±0.656.93±0.626.39±0.565.87±0.52*#TC/亂C(,1/L)4.ll土l.264.08±1.223.75±0.843.32±0.67*#Fg(mg/dl)419.6±89.62425.0±84.37392.6±64.51347.3±58.46"與治療前實(shí)驗(yàn)組比較，p<0.05;#與治療后對照組比較，p<0.05。由表5可知，本發(fā)明高血壓復(fù)方藥物組合物在治療代謝綜合癥中FBG、FINS、HbAlC、TC/HDLC、Fg與治療前比較均有顯著性差異，治療后高血壓復(fù)方組與吡格列酮單用組比較FBG、FINS、HbAlC、TC/HDLC、Fg均有顯著性差異，說明本發(fā)明高血壓復(fù)方組合物在代謝綜合癥治療中療效確切，作用明顯。權(quán)利要求1、一種用于治療高血壓的藥物組合物，其特征在于它含有活性成分氨氯地平或其可藥用鹽、鹽酸吡格列酮和瑞舒伐他汀鈣。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述氨氯地平可藥用鹽選自其苯磺酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽、天冬酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽中的一種。3、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述氨氯地平是左旋氨氯地平或氨氯地平左右旋混合物。4、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于氨氯地平:鹽酸吡格列酮:瑞舒伐他汀鈣的重量比為1:0.1~9:0.1~8。5、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于氨氯地平:鹽酸吡格列酮:瑞舒伐他汀鈣的重量比為1:0.1~4.5:0.1~4。6、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是片劑、膠囊或顆粒劑。7、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物在用于制備治療代謝綜合癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療高血壓的復(fù)方藥物組合物及其用于制備治療代謝綜合征的藥物中的用途，目的在于更好的改善高血壓患者的生存預(yù)后。本發(fā)明提供的藥物組合物含有活性成分氨氯地平或其可藥用鹽、鹽酸吡咯列酮和瑞舒伐他汀鈣，實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明藥物組合物不但能將血壓控制在一定的目標(biāo)水平，而且還能有效減少長期高血壓導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)、腎臟等重要器官的損害，有效糾正同時(shí)存在的心血管疾病等危險(xiǎn)因素，改善代謝紊亂及患者的預(yù)后，在治療并控制高血壓所引起的各種心腦血管并發(fā)癥方面取得了很好的協(xié)同作用和意想不到的效果。文檔編號(hào)A61K31/505GK101632672SQ20081013375公開日2010年1月27日申請日期2008年7月24日優(yōu)先權(quán)日2008年7月24日發(fā)明者趙志全申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司