專利名稱：一種中藥眼用即型凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥眼用即型凝膠制劑，尤其是一種以珍珠液和冰片、或者以珍珠層粉 水解液和天然冰片為有效成分，以結(jié)冷膠為主要凝膠基料的眼用即型凝膠制劑，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
珍珠明目滴眼液以珍珠液和冰片為有效成分，具有清熱瀉火，養(yǎng)肝明目，可用于肝虛火 旺引起視力疲勞癥和慢性結(jié)膜炎，長(zhǎng)期使用可以保護(hù)視力，其藥品標(biāo)準(zhǔn)已公開在中藥部頒標(biāo) 準(zhǔn)第17冊(cè)中。珍視明滴眼液以珍珠層粉水解和天然冰片為有效成分，具有清熱解痙、去翳明 目的功效，可用于肝陰不足、肝氣偏盛所致的不能久視、輕度眼脹、眼痛、青少年遠(yuǎn)視力下 降、青少年假性近視、視力疲勞、輕度青光眼等，其藥品標(biāo)準(zhǔn)已公開在中國藥典中。以上各 原料藥為中藥的常用藥材，公開文獻(xiàn)甚多，其應(yīng)用情況已被中藥制藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所 廣泛認(rèn)知。
滴眼液作為一種傳統(tǒng)的劑型具有使用方便、順應(yīng)性好、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，但其藥物在眼 內(nèi)滯留時(shí)間短、生物利用度低的缺點(diǎn)使其療效受到很大影響。研究表明 一滴滴眼液的體積 基本在25 50ul之間，如果不眨眼，眼內(nèi)藥液體積僅僅在30ul，如果眨眼則降低到10ul，所 以眼部外用的藥物大部分不是進(jìn)入眼組織，而是經(jīng)過鼻淚管系統(tǒng)和眼瞼縫隙流失掉。根據(jù)眼 淚動(dòng)力學(xué)，眼用溶液劑在眼表面的滯留時(shí)間很短，被吸收的藥物量通常僅是給藥量的一小部 分，即使是在眼球表面的藥物，因?yàn)檎Ｑ酆脱蹨I的稀釋，藥物的有效濃度降低，藥物的作用 時(shí)間減少，故溶液劑必須重復(fù)給藥，才能保證有效的藥物濃度，增加藥物的作用時(shí)間，達(dá)到 較高的藥物吸收度，這就需要經(jīng)常滴眼藥水，但頻繁給藥極易造成眼組織的持久損傷，使用 不方便，患者也難以堅(jiān)持。
隨著新型藥物輔料的不斷發(fā)展， 一種新的眼用即型凝膠制劑開始受到關(guān)注。即型凝膠是 一種高分子溶液劑，它的形成機(jī)制是利用高分子材料對(duì)外界刺激(體內(nèi)外不同的生理環(huán)境如 pH、溫度、離子等)的響應(yīng)，使高分子聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化， 完成由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化過程。此類劑型有一定新穎性在貯存期呈液態(tài)，滴入眼內(nèi)后呈半 固體狀態(tài)，不僅可解決普通滴眼劑眼內(nèi)滯留時(shí)間短、生物利用度不高的問題，也克服了普通 眼用凝膠高黏度缺乏良好的鋪展性，劑量不易控制的問題，其獨(dú)特的溶液一凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使 其兼有制備簡(jiǎn)單、使用方便、與用藥部位尤其是粘膜組織親和力強(qiáng)、滯留時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。
應(yīng)用即型凝膠技術(shù)，克服現(xiàn)有滴眼液的缺陷，就是本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種中藥眼用即型凝膠制劑，特別是以結(jié)冷膠為主要凝膠基料的眼 用即型凝膠，以便提高產(chǎn)品的使用效果，方便臨床使用，更好的滿足醫(yī)療需要。本發(fā)明中所 述凝膠基料，是指凝膠的前體物質(zhì)，在與水等溶劑混合并達(dá)到一定的膠凝條件時(shí)，才會(huì)變成 凝膠。
結(jié)合已有的研究結(jié)果，本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種中藥眼用即型凝膠，是以珍珠液和冰片為有效成分，并配合凝膠基料和眼用制劑常 規(guī)輔料制成，其特征在于凝膠基料的主要成分為結(jié)冷膠。并且，其中的珍珠液可以用珍珠層 粉水解液代替，冰片可以用天然冰片代替。
具體地說
凝膠劑是由藥物和適宜的輔料制備成的，其中藥物為珍珠液或珍珠層粉水解液以及冰片
或天然冰片，以制成100份重量的成品計(jì)，所用珍珠層粉水解液20 60份或珍珠液10 30 份，經(jīng)過優(yōu)選后珍珠層粉水解液用量為35份或珍珠液用量為20份。在眼用凝膠劑的制備過 程中，為了保證制劑的成型，除了眼用制劑的常規(guī)輔料外，關(guān)鍵性的工作在于選擇適宜的凝 膠輔料，本發(fā)明中采用一種新型的相轉(zhuǎn)變輔料一結(jié)冷膠。結(jié)冷膠為離子敏感型輔料，制得的 制劑在體外為液態(tài)，滴入眼中遇到離子則發(fā)生膠凝。發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)研究，結(jié)果為以 100份成品重量計(jì)，凝膠基料結(jié)冷膠的量為0.4 0.7份；進(jìn)一步優(yōu)選，結(jié)冷膠的用量為0.6 份。
結(jié)冷膠(gellangum)是一種微生物胞外多糖，是通過發(fā)酵生成的水溶性聚合物,正常情 況下為液態(tài)， 一旦接觸生理濃度的陽離子(Na+， K+， Ca2+),其結(jié)構(gòu)中的葡糖醛酸被中和，即 發(fā)生陽離子介導(dǎo)的凝聚，產(chǎn)生溶液-凝膠相變。在陽離子存在時(shí)，在pH4. 0 8. 0時(shí)結(jié)冷膠形 成的凝膠的強(qiáng)度幾乎不隨pH變化。
故結(jié)冷膠在眼部給藥中的應(yīng)用最為突出，由于淚液中含有Na+、 K+和Ca"等陽離子，結(jié) 冷膠可以和這些離子作用形成凝膠，從而抑制藥物從角膜前區(qū)域消除。結(jié)冷膠具有凝膠形成 能力強(qiáng)、透明度高、耐酸耐熱性能好等特點(diǎn)，故以結(jié)冷膠作為凝膠基質(zhì)，在制備時(shí)為液態(tài)， 流動(dòng)性好，給制備帶來方便，而滴入眼內(nèi)又變?yōu)槟z態(tài)，也具備了凝膠劑的所有優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明中的珍珠層粉水解液為珍珠層粉經(jīng)水解、酸水解或酶水解得到，水解液中含總氮 (N)量應(yīng)為0.028^(g/ml);珍珠液為珍珠經(jīng)水解、酸水解或酶水解得到，水解液中含多肽以 牛血清白蛋白計(jì)，每lml不得低于lmg。本制劑中，珍珠層粉水解液或珍珠液的加入量主要 是以成品中總氮量或總蛋白量來進(jìn)行控制，故任何其他以不同的量加入珍珠液或珍珠層粉水 解液而成品中的總氮量或總蛋白量與本發(fā)明中一致的，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。在眼用即型凝膠的制備過程中，發(fā)明人又試驗(yàn)了以結(jié)冷膠和其他基料如卡波姆、羥丙基 甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉中的一種 或多種進(jìn)行組合應(yīng)用。故任何以結(jié)冷膠和上述基料進(jìn)行組合應(yīng)用來制備眼用即型凝膠的行為 也都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
為了保證凝膠劑的成型和質(zhì)量穩(wěn)定，還需要加入一定量眼用制劑常規(guī)輔料，即pH調(diào)節(jié)劑、 等滲調(diào)節(jié)劑、抑菌劑及水。發(fā)明人所用的等滲調(diào)節(jié)劑包含葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二 醇、甘露醇中的至少一種，pH調(diào)節(jié)劑包含鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、三乙醇胺、硼 酸、硼砂中的至少一種，抑菌劑包含苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯氧乙醇、 尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一種。
經(jīng)過進(jìn)一步試驗(yàn)，發(fā)明人優(yōu)選硼酸、硼砂的混合物，既可以做為等滲調(diào)節(jié)劑，又能發(fā)揮 pH調(diào)節(jié)劑的作用；抑菌劑而優(yōu)選為尼泊金乙酯或苯扎溴銨。
經(jīng)過優(yōu)選后本發(fā)明的等滲調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑為硼酸和硼砂的組合，其加入量和比例以調(diào) 節(jié)制劑的PH值達(dá)到5 8、滲透壓達(dá)到等滲或接近等滲為準(zhǔn)；抑菌劑為尼泊金乙酯或苯扎溴 銨，加入量足以達(dá)到抑菌目的為準(zhǔn)。
發(fā)明人在試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，在制備珍珠液或珍珠層粉水解液眼用即型凝膠時(shí)，在制成100 份重量的成品中還可以加入0 1份的聚山梨酯80或0 1份的羥丙基倍他環(huán)糊精或0 1份 的透明質(zhì)酸鈉來改善制劑的狀態(tài)。加入聚山梨酯80或透明質(zhì)酸鈉后，制劑的輔料用量降低， 黏度也降低，完善了制劑的制備工藝，加入羥丙基倍他環(huán)糊精后，藥物的許多難溶性成分的 溶解度提高，從而提高了制劑的生物利用度。同時(shí)，在100份眼用即型凝膠成品中加入0. 01 0. 1份的天然冰片或0. 01 0. 2份的冰片，制劑會(huì)有更好的療效。
本發(fā)明中的藥物，根據(jù)其含有有效成分的不同，采取不同的提取方法制備得中藥有效成 分提取液。發(fā)明人經(jīng)過試驗(yàn)考察，確定如下的制備工藝將珍珠層粉經(jīng)過水解、酸水解或酶 水解，以提取有效成分，濃縮、精制后得珍珠層粉水解液，備用；或?qū)⒄渲榉鬯楹?，?jīng)過水 解、酸水解或酶水解，以提取有效成分，濃縮、精制后得珍珠液，備用；將注射用水中加入 凝膠基料，混勻，再加入等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑等，混勻，加入上述珍珠液或珍珠 層粉水解液，加入乙醇溶解的冰片或天然冰片，濾過，加注射用水至總量，濾過，無菌分裝， 即得。
本發(fā)明中的藥物具有清熱瀉火、養(yǎng)肝明目、解痙、去翳等功效，主要用于治療各種結(jié)膜 炎、青光眼、近視眼、眼脹、眼疼及緩解視疲勞、干眼癥等。 有益效果
由于淚液中含有Na+、 K+和Ca^等陽離子，結(jié)冷膠可以和這些離子作用形成凝膠，從而抑制藥物從角膜前區(qū)域消除。結(jié)冷膠具有凝膠形成能力強(qiáng)、透明度高、耐酸耐熱性能好等特 點(diǎn)，以其為主要成分的凝膠基料，在制備時(shí)為液態(tài)，流動(dòng)性好，給制備帶來方便，而滴入眼 內(nèi)又變?yōu)槟z態(tài)，也具備了凝膠劑的所有優(yōu)點(diǎn)。從而解決了現(xiàn)在眼用制劑的缺陷。
為說明本發(fā)明的應(yīng)用效果，體現(xiàn)眼用即型凝膠的眼滯留能力，發(fā)明人進(jìn)行了如下試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)一珍珠明目眼用即型凝膠體外釋放度考察
試驗(yàn)?zāi)康目疾煺渲槊髂垦塾眉葱湍z的體外釋藥特性，并與珍珠明目滴眼液進(jìn)行比較。 試驗(yàn)材料珍珠明目眼用即型凝膠取珍珠粉，加入4倍量注射用水，加熱至沸，保溫
反應(yīng)24小時(shí)，傾出上清液，濾過，得珍珠液(含總蛋白量不低于lmg/ml);取結(jié)冷膠6g及 硼酸、硼砂加入注射用水950ml中，加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入珍珠液20m1,邊攪拌邊降 溫至60'C,另將冰片lg、羥苯乙酯0.5g溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加 注射用水至1000ml，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜濾過，無菌分裝，即得。
珍珠明目滴眼液(武漢五景藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)07030212，與珍珠液眼用即型凝膠 所含的藥量相同)
島津UVllOO分光光度計(jì)
等滲磷酸鹽緩沖液(1000ml溶液中含NaHzP04 1.60g， Na2HP04 7. 58g， NaCl 4. 32g，調(diào)pH 至7.40)
試驗(yàn)方法
稱取珍珠明目眼用即型凝膠和珍珠明目滴眼液各10g，分別置于透析袋中，袋兩頭用尼 龍線扎緊(袋內(nèi)除去氣泡)，固定于250ml燒杯中，釋放介質(zhì)為等滲磷酸鹽緩沖液100ml，袋 上沿距離液面lcm，燒杯置于電磁攪拌器上，攪拌子長(zhǎng)約2.5cm，溫度控制(34±1) 。C，每 隔一定時(shí)間取樣5ml，同時(shí)補(bǔ)加同體積新鮮的磷酸鹽緩沖液。
以比色法分別測(cè)定所取各樣品中多肽的含量(以牛血清白蛋白為指標(biāo))。按以下公式計(jì)算 累加擴(kuò)散釋藥量-
C產(chǎn)f(Ai)， Qn-100Cn+5i:Ci(Q^100d i,n=l, 2, 3. .) (Ci為藥物濃度，A為測(cè)得吸收度，Q為藥物累積釋放量，i，n分別為取樣次數(shù)。)
試驗(yàn)結(jié)果
珍珠明目眼用即型凝膠及珍珠明目滴眼液體外釋放曲線見附圖1。
將上述累積釋放曲線進(jìn)行釋放方程擬合，結(jié)果其具有一級(jí)釋放規(guī)律，回歸方程具有良好 的相關(guān)性。 一級(jí)釋藥擬合方程為L(zhǎng)og (Yk—Y) =—KrXt/2.303+M。本發(fā)明珍珠明目眼用 凝膠的釋放方程為L(zhǎng)og (Yk—Y) =-0. 1816t + 1.8701，相關(guān)系數(shù)為0.9966。
結(jié)果表明，珍珠明目滴眼液的體外釋藥速度較快，lh釋藥達(dá)到8(F。左右，之后進(jìn)入平臺(tái)期；而珍珠明目眼用即型凝膠在3.5h釋藥達(dá)到8(F。左右，釋藥速度平緩，具有較好的緩釋特 性。
試驗(yàn)結(jié)論
珍珠明目眼用即型凝膠具有較好的緩釋特性。通過本發(fā)明提高藥物在眼部的生物利用度 具有可行性。
試驗(yàn)二珍珠明目眼用即型凝膠動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)考察。
試驗(yàn)?zāi)康目疾煺渲槊髂垦塾眉葱湍z對(duì)青蛙離體腓腸肌正常張力的影響實(shí)驗(yàn) 試驗(yàn)材料珍珠明目眼用即型凝膠(同試驗(yàn)一)
珍珠明目滴眼液(同試驗(yàn)一) 試驗(yàn)動(dòng)物與材料青蛙6只(由山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)生理教研室提供)；
任氏液、生理鹽水、多媒體生物信號(hào)記錄分析系統(tǒng)、肌肉張力換能器
試驗(yàn)方法
取青蛙6只，分別制備腓腸肌標(biāo)本，標(biāo)本兩端用線結(jié)扎，置100ml量筒內(nèi)(內(nèi)置18ml任 氏液)， 一端連接張力換能器，另一端連接10g砝碼給予負(fù)荷。待標(biāo)本穩(wěn)定后開始實(shí)驗(yàn)，以 多媒體生物信號(hào)記錄分析系統(tǒng)記錄5min張力變化曲線。然后讓肌肉不受負(fù)荷休息5min，再 將標(biāo)本放入混有珍珠明目滴眼液的任氏液中(2ml珍珠明目滴眼液加18ml任氏液)，觀察記 錄5min曲線變化，與前次對(duì)照；同法再放入珍珠明目眼用即型凝膠中。分別比較lmin與2min 張力下降率。
試驗(yàn)結(jié)果
珍珠明目眼用即型凝膠對(duì)青蛙離體腓腸肌張力的影響結(jié)果表(X±S， n=6)
組別 張力下降
lmin 2min 眼用凝膠+任氏液 18.8±1. 15 24.2±1.37
滴眼液+任氏液 13. 1±2.35 15.4±1.28
任氏液 6.0±0.62 8.2±0.64
可見珍珠明目眼用即型凝膠和珍珠明目滴眼液使腓腸肌張力下降率明顯大于對(duì)照組，但 珍珠明目眼用即型凝膠與對(duì)照組比較具有顯著性差異，提示珍珠明目眼用即型凝膠組對(duì)肌肉 有直接松弛作用，其效果優(yōu)于珍珠明目滴眼液組。


附圖珍珠明目眼用即型凝膠及珍珠明目滴眼液體外釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明 沒有限制。
實(shí)施例一
處方珍珠液60ml 冰片1.5g結(jié)冷膠 18g
制法取珍珠粉，加入4倍量注射用水，加熱至沸，保溫反應(yīng)24小時(shí)，傾出上清液，濾 過，適當(dāng)濃縮，得珍珠液(含總蛋白量不低于lmg/ml);取甘露醇加入2700ml注射用水中攪 拌使溶解，加熱至沸，加入結(jié)冷膠，攪拌使溶解，放冷至室溫；取冰片1. 5g、尼泊金乙酯1. 8g， 加乙醇9ml使溶解，加入3g聚山梨酯80，攪拌下加入上述溶液中，再加入珍珠液，加注射 用水至3000ml，過微孔濾膜，無菌分裝，即得。
實(shí)施例二
處方珍珠液40ml 冰片2g結(jié)冷膠10g
制法取珍珠粉，加入6倍量注射用水，加熱至沸，保溫48小時(shí)，傾出上清液，濾過， 適當(dāng)濃縮，得珍珠液(含總蛋白量不低于lmg/ml);取結(jié)冷膠及硼酸、硼砂加入注射用水1900ml 中，加熱至沸，攪拌使溶解，冷卻至80'C，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至6(TC，另將冰片 2g、羥苯乙酯lg溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加注射用水至2000ml，攪 拌30分鐘以上，過微孔濾膜，無菌分裝，即得。
實(shí)施例三-
處方珍珠液10ml 冰片0.5g 結(jié)冷膠7g
制法取珍珠粉，加入4倍量10%硫酸溶液，加熱2小時(shí)，濾過，濾液加氧化鈣調(diào)至中 性，濾過，適當(dāng)濃縮，得珍珠液(含總蛋白量不低于lmg/ml);取結(jié)冷膠及硼酸、硼砂加入 注射用水950ml中，加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至6(TC，另將冰片 0.5g、羥苯乙酯0.5g溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加注射用水至1000ml， 攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜，無菌分裝，即得。
實(shí)施例四
處方珍珠液30ml 結(jié)冷膠4g 羥丙基甲基纖維素lg
制法取珍珠粉，加入4倍量10%硫酸溶液，加熱2小時(shí)，濾過，濾液加氧化鈣調(diào)至中
8性，濾過，適當(dāng)濃縮，得珍珠液(含總蛋白量不低于lmg/ml);取結(jié)冷膠及甘露醇加入注射 用水950ml中，加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入珍珠液、苯扎溴胺，攪勻，加入羥丙基甲基纖 維素，充分潤脹，攪勻，并加注射用水至1000ml，過微孔濾膜，無菌分裝，即得。 實(shí)施例五
處方珍珠液20ml天然冰片0.8g 結(jié)冷膠6g
制法取珍珠粉，加8倍量注射用水，加熱至沸，再冷至50'C，保溫20分鐘，加入0.5% 木瓜蛋白酶，保溫5h，加熱至沸30分鐘，濾過，適當(dāng)濃縮，得珍珠液(含總蛋白量不低于 lmg/nil);取注射用水100ml，加入透明質(zhì)酸鈉，冰箱放置過夜使溶解，再加入注射用水至 850ml，再加入硼酸、硼砂，攪拌均勻，加入結(jié)冷膠，加熱煮沸使溶解，降溫至8(TC，加入 珍珠水解液20ml，攪拌冷卻至60'C，放冷，備用；取天然冰片、羥苯乙酯，加乙醇，振搖使 溶解，加入聚山梨酯80,攪勻，加入100ml注射用水，攪拌下加至上述基質(zhì)溶液中，攪勻， 加水至1000ml，過微孔濾膜，無菌分裝，即得。
實(shí)施例六
處方珍珠層粉水解液350ml 天然冰片0.5g 結(jié)冷膠6g 制法取珍珠層粉，加5倍量注射用水，煮沸，每隔2小時(shí)攪拌一次，保溫48小時(shí)，放 冷，濾過，適當(dāng)濃縮，得珍珠層粉水解液(含總氮量應(yīng)為0.028M(g/ml));另取500ml注射 用水，加入苯氧乙醇、結(jié)冷膠，置沸水浴中攪拌使溶解，攪勻，趁熱加入硼酸、硼砂，攪拌 使溶解，加入珍珠層粉水解液，攪勻，攪拌下緩慢加入天然冰片乙醇液，攪拌30分鐘，加注 射用水至1000ml，過微孔濾膜，無菌操作下加入透明質(zhì)酸鈉3g,充分潤脹，無菌分裝，即得。 實(shí)施例七
處方珍珠層粉水解液600ral 結(jié)冷膠21g
制法取珍珠層粉，加入4倍量10%硫酸溶液，加熱2小時(shí)，濾過，濾液加氧化鈣調(diào)至 中性，濾過，適當(dāng)濃縮，得珍珠液(含總氮量應(yīng)為0.028^(g/ml));取結(jié)冷膠及硼酸、硼砂 加入注射用水1500ml中，加熱煮沸，冷卻至80'C，加入珍珠層粉水解液，攪勻，另將羥苯 乙酯1.5g溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加注射用水至3000ml，過微孔濾 膜，無菌分裝，即得。
實(shí)施例八
處方珍珠層粉水解液600ml天然冰片0.5g結(jié)冷膠6g
制法取珍珠層粉，加8倍量注射用水，加熱至沸，再冷至5(TC，保溫20分鐘，加入 0.5%木瓜蛋白酶，保溫5h，加熱至沸30分鐘，濾過，適當(dāng)濃縮，得珍珠液(含總氮量應(yīng)為 0.028%(g/ml));取注射用水lOOml，加入透明質(zhì)酸鈉，冰箱放置過夜使溶解，再加入注射用水至300ml，再加入硼酸、硼砂，攪拌均勻，加入結(jié)冷膠，加熱煮沸使溶解，降溫至8(TC， 加入珍珠層粉水解液，攪勻，備用；取天然冰片、羥苯乙酯，加乙醇，振搖使溶解，加入聚 山梨酯80，攪勻，加入100ml注射用水，攪拌下加至上述基質(zhì)溶液中，攪勻，加水至1000ml， 攪拌30分鐘，過微孔濾膜，無菌分裝，即得。 實(shí)施例九
處方珍珠層粉水解液700ml冰片lg 結(jié)冷膠12g
制法；取珍珠層粉，加5倍量注射用水，煮沸，每隔2小時(shí)攪拌一次，保溫48小時(shí)，放 冷，濾過，適當(dāng)濃縮，得珍珠層粉水解液(含總氮量應(yīng)為0.028%(g/ml));另取1000ml注 射用水，加入尼泊金乙酯lg、結(jié)冷膠，置沸水浴中攪拌使溶解，攪勻，加適量鹽酸，加入珍 珠層粉水解液、聚山梨酯80 lg，攪勻，攪拌下緩慢加入冰片乙醇液6ml，攪拌30分鐘，加 注射用水至2000ml，過微孔濾膜，無菌分裝，即得。
實(shí)施例十
處方珍珠液40ml 冰片0.8g結(jié)冷膠 10g
制法取珍珠粉，加入6倍量注射用水，加熱至沸，保溫反應(yīng)24小時(shí)，傾出上清液，濾 過，適當(dāng)濃縮，得珍珠液(含總蛋白量不低于lmg/ml);取1800ml注射用水，加入三氯叔丁 醇，加熱使溶解，加入結(jié)冷膠，攪拌，放冷至室溫，加入羥丙基倍他環(huán)糊精2g及適量甘油， 混勻；取冰片、尼泊金乙酯1.8g，加乙醇5ml使溶解，加入5g聚山梨酯80，攪拌下加入上 述溶液中，再加入珍珠液，加注射用水至2000ml，過微孔濾膜，無菌分裝，即得。
權(quán)利要求
1、一種中藥眼用即型凝膠，以珍珠液和冰片為有效成分，并配合凝膠基料和眼用制劑常規(guī)輔料制成，其特征在于凝膠基料的主要成分為結(jié)冷膠。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用即型凝膠，其特征在于其中的珍珠液也可以用珍珠層粉水解液 代替，冰片可以用天然冰片代替。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的眼用即型凝膠，其特征在于以制成100份重量的成品計(jì)，使用結(jié)冷 膠O. 4 0.7份。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼用即型凝膠，其特征在于以制成IOO,份重量的成品計(jì)，使用結(jié)冷 膠0.6份。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一所述的眼用即型凝膠，其特征在于凝膠基料中還可以含有卡波 姆、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸 鈉中的一種或多種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的眼用即型凝膠，其特征在于在100份成品中還含有0 1份的聚山 梨酯80或0 1份的輕丙基倍他環(huán)糊精或0~1份的透明質(zhì)酸鈉。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼用即型凝膠，其特征在于所用的眼用制劑常規(guī)輔料含有等滲調(diào)節(jié) 劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑及水。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的眼用即型凝膠，其特征在于等滲調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、硼酸、硼砂、甘 油、丙二醇、甘露醇中的至少一種，pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、枸櫞酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、 硼砂中的至少一種，抑菌劑為苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯氧乙醇、尼泊 金甲、乙、丙酯中的至少一種。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的眼用即型凝膠，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑的加入量至制劑的pH值為5 8時(shí)即可，等滲調(diào)節(jié)劑的加入量至制劑的滲透壓為等滲或接近等滲即可，抑菌劑的加入量則 需達(dá)到抑菌標(biāo)準(zhǔn)。
10、 結(jié)冷膠在制備以珍珠液和冰片，或者以珍珠層粉水解液和天然冰片為有效成分的眼用即 型凝膠中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥眼用即型凝膠制劑，屬中藥領(lǐng)域。該制劑的主要有效成分來自于珍珠或珍珠層粉以及冰片或天然冰片，其凝膠基料中主要含有結(jié)冷膠，占成品重量的0.4％至0.7％。該技術(shù)方案克服了目前珍珠液或珍珠層粉水解液眼用制劑的生物利用度低、使用不方便和滯留時(shí)間短等缺陷，取得了減小用藥量、延長(zhǎng)眼內(nèi)滯留時(shí)間、使用方便、用量準(zhǔn)確等效果。
文檔編號(hào)A61K31/045GK101579358SQ20081010661
公開日2009年11月18日 申請(qǐng)日期2008年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月14日
發(fā)明者樸美善, 王廣錄 申請(qǐng)人:北京和潤創(chuàng)新醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司