專利名稱：：銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑及其制備方法，屬于中藥制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：中藥注射制劑是以中藥材為原料，經(jīng)提取、分離、精制等步驟制成的滅菌制劑。它改變了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，具備藥效迅速，生物利用度高，劑量更準(zhǔn)確等優(yōu)點，適用于不宜口服或急重癥的病例，并可使某些藥物發(fā)揮定向或定位給藥，較好地發(fā)揮了中藥治療急病重癥及疑難病的作用。但是，隨著臨床應(yīng)用的閂益增多，中藥注射劑引起藥物不良反應(yīng)的事件屢有發(fā)生，已引起廣大醫(yī)藥工作者的關(guān)注。中藥注射制劑發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因在于中藥注射劑原料的化學(xué)成份十分復(fù)雜，其中一些如鞣質(zhì)、酸等物質(zhì)極易引起過敏反應(yīng);另外，由于中藥注射劑的生產(chǎn)工藝有欠成熟，造成個別批號藥液純度欠佳，進而引起過敏反應(yīng)。銀杏達(dá)莫注射液是本申請人研制的中藥品種，由銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫制成，能夠擴張動脈血管，降低血管壁通透性，改善水腫，降低缺血粘度，抑制血小板和紅細(xì)胞的高聚集性，減少心肌耗氧量、增強心肌細(xì)胞對缺血缺氧的耐受性等，臨床上治療腦血栓、腦血管痙攣、缺血性心臟病、外周血管疾病等療效顯著。收載于《國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》第一冊213頁。其中銀杏葉提取物由銀杏葉經(jīng)過提取加工制得，銀杏葉中含有多種成分，包括總黃酮甙類、萜類、烴基酚類，多烯醇類以及生物堿、糖、淀粉、蛋白質(zhì)和無機鹽。對銀杏葉中的總黃酮甙和總萜內(nèi)酯等有效成分，目前的提取工藝有很多種，一般常采用有機溶劑提取、樹脂或活性炭吸附、沉淀分離等步驟，最近又出現(xiàn)了超臨界C02提取法和高速逆流色譜技術(shù)提取法等新方法，但是后兩種方法引入的有機溶劑種類和用量較復(fù)雜，同時溶劑有殘留容易導(dǎo)致過敏及毒副反應(yīng)，這對于大生產(chǎn)和投放市場是極為不利的。申請?zhí)枮?00410039123.2的專利文獻公開了一種注射用銀杏達(dá)莫粉針劑及其制備方法，其銀杏葉提取物的制備方法為醇提水沉法初提，然后大孔樹脂純化獲得銀杏總黃酮，C02超臨界萃取法獲得銀杏總內(nèi)酯，該方法獲得的有效成分有所提高，但是操作繁瑣，對純化工藝中的溫度、壓力、流量以及溶劑的選擇等都極大地影響了對有效成分的獲取；同時由于屮藥材提取液的組分復(fù)雜，其中除了有效成分外還含有大量的雜質(zhì)，各組分的結(jié)構(gòu)不同，分子大小也不一樣。因此研究一種操作簡便、除雜分離效果好、不會破壞藥效成分，適合于大生產(chǎn)、節(jié)約生產(chǎn)成本的工藝是本發(fā)明人需要解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本申請人在研究中發(fā)現(xiàn)采用醇、水分提的方法粗提銀杏葉，更能保證有效成分的完全提取和利用，同時采用不破壞藥效成分的陶瓷膜過濾方法，則大大縮短工藝周期，提高生產(chǎn)效率。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑及其制備方法。該制劑為注射制劑，包括水針、輸液、粉針和凍干粉針制劑。本發(fā)明是將銀杏葉藥材進行醇、水分提，然后采用無機陶瓷膜微濾、有機膜超濾等膜分離技術(shù)與樹脂精制處理相結(jié)合的方法對提取液進行純化、分離和濃縮，得到銀杏葉提取物，然后與雙嘧達(dá)莫混合，將混合后的活性組分按照常規(guī)方法制備成不同的注射制劑。本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的按照重量組份計算，它是由銀杏葉提取物20-100份、雙嘧達(dá)莫2-10份按下述方法制成的取銀杏葉粉碎，用乙醇回流提取，提取液回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣用水提取，提取液與前述醇提液混合，混合液適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-15L/h,過濾后的藥液直接通過已處理好的樹脂柱進行吸附，流!l',液廢棄，用pH值為2-6的去離子水或1%_30%乙醇洗柱，再用pH值為4-6的60%-95%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加5%-40%乙醇，攪拌溶解，然后進行超濾，濾液濃縮，干燥，與雙嘧達(dá)莫混合，加水溶解，加入或不加輔料，用常規(guī)的方法制成不同的注射制劑。具體的制備方法為取銀杏葉粉碎，用40%-80%乙醇浸泡8-14小時，然后回流提取2-4次，每次加入乙醇6-12倍量、提取l-3小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加4-6倍量水提取2-4次，每次0.5-2小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-15L/h，過濾后的藥液直接通過己處理好的樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒0.5-2ml的速度，用pH值為2-6的1-5倍柱體積去離子水或1%-30%乙醇洗柱，再用pH值為4-6的6(W-95%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加5%-40%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式超濾膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，與雙嘧達(dá)莫混合，加水溶解，加入輔料或者不加輔料，用常規(guī)的方法制成不同的注射制劑。優(yōu)選的制備方法為取銀杏葉粉碎，用60%乙醇浸泡12小時，然后回流提取3次，每次加入乙醇9倍量、提取2小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加5倍量水提取3次，每次1小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-15L/h，過濾時分多次加入2-3倍藥液體積量的水洗滌有效成分，過濾后的藥液直接通過已處理好的樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒lml的速度，用pH值為2-6的2倍柱體積去離子水或10%乙醇洗柱，再用pH值為4-6的80y。乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加20%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式超濾膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，與雙嘧達(dá)莫混合，加水溶解，加入輔料或者不加輔料，用不同的方法制成不同的注射制劑。本發(fā)明所述銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑及其制備方法，按照重量組份計算，它是由銀杏葉提取物40份、雙嘧達(dá)莫4份按上述方法制成。本發(fā)明中純化樹脂柱是指CD180柱、DA201柱、D101柱、聚酰胺樹脂柱，優(yōu)選DA201柱。其中，水針制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，灌封，滅菌，即得。輸液制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入氯化鈉、氯化鈣、葡萄糖或右旋糖酐調(diào)節(jié)等滲，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，滅菌，即得。粉針制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入甘露醇或乳糖或山梨醇，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，干燥，即得。凍干粉針制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入甘露醇或乳糖或山梨醇，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0,冷凍干燥，即得。陶瓷膜微濾是以新型無機陶瓷膜為濾過介質(zhì)的一種高效、節(jié)能、無污染的新型分離技術(shù)，具有分離精度高，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，富集產(chǎn)物或濾除雜質(zhì)效率高，無需加熱濃縮、藥效成分不被破壞，縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率等優(yōu)點；樹脂純化是近年來國內(nèi)外新發(fā)展的處理技術(shù)，并在醫(yī)藥領(lǐng)域特別是天然藥物精制中廣為運用，是提取精制中草藥中水溶性有效成分的一種有效方法。因此，本發(fā)明采用無機陶瓷膜、樹脂吸附和有機膜相結(jié)合的方法純化精制中藥注射制劑，其特點為用物理方法取代了傳統(tǒng)的化學(xué)方法，可有效除去中藥提取液中的大分子物質(zhì)，同時不引入其它的無機離子，較好地保持了中藥復(fù)方制劑的特點，能有效降低藥物的不良反應(yīng)。本發(fā)明所述的技術(shù)方案是申請人經(jīng)過大量試驗研究而獲取的，主要試驗內(nèi)容如下實驗例l、銀杏葉提取工藝分析1.1提取方法選擇取銀杏葉藥材，分別采用加水煎煮、乙醇回流、乙醇回流后藥渣加水煎煮三種方法進行提取，以銀杏總黃酮醇苷含量、萜類內(nèi)酯含量、提取液色澤、澄明度為指標(biāo)，考察銀杏酮酯的提取率。銀杏葉提取工藝表方法評價指標(biāo)總黃酮醇苷(％)萜類內(nèi)酯(％)色澤澄明度7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實驗結(jié)果表明，水提液和醇提液中均可測出銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯，而采用醇、水分提相結(jié)合的方法提取銀杏葉藥材，提取液在色澤、含量、澄明度等方面均取得良好效果?？紤]下階段的精制純化工藝，優(yōu)選醇、水結(jié)合的提取方法。1.2醇提工藝研究1.2.l乙醇濃度選擇取銀杏葉50g，粉碎，分別加入20%、40%、60%、80%、90%乙醇進行試驗，加熱回流l小時,回流液濾過，檢測。乙醇濃度-提取率表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果表明，選用40%-80%乙醇作為提取溶劑，提取率均較好，優(yōu)選60%乙醇為宜。1.2.2提取次數(shù)考察樣品制備取銀杏葉50g，粉碎，加460%乙醇加熱回流5次，每次1小時，分別收集每次的回流液，濾過。提取次數(shù)-提取率表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表中數(shù)據(jù)顯示，提取4次時，幾乎己經(jīng)提取完全，因此確定提取次數(shù)為2-4次，其中提取3次為最佳工藝，較經(jīng)濟合理。1.2.3回流時間選擇樣品制備取銀杏葉50g，粉碎，加入60%乙醇，按下表時間進行加熱回流，回流液濾過，收集檢測。結(jié)果如下回流時間-提取率表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果表明，提取1-3小時含量變化不大，提取兩小時基本達(dá)到平衡，故選擇提取范圍l-3小時，優(yōu)選2小時。另外，申請人在研究中發(fā)現(xiàn)，將銀杏葉在提取之前浸泡8-14小時，其總黃酮醇苷及萜類內(nèi)酯的提取更為完全。故綜合上述結(jié)果，決定銀杏葉的提取工藝為用40%-80%乙醇浸泡8-14小時，然后回流提取2-4次，每次加入乙醇6-12倍量、提取l-3小時。優(yōu)選為用60%乙醇浸泡12小時，回流提取3次，每次加入乙醇9倍量、提取2小時。實驗例2、無機陶瓷膜分離純化工藝選取無機陶瓷膜對提取后的藥液進行微濾，對過濾前和過濾后的藥液在澄明度、沉淀、色澤、含量變化等方面作了對比，并對無機膜過濾的工藝參數(shù)進行了考察。2.1試驗方法設(shè)備1#、2#、3#陶瓷膜，操作參數(shù)為..(P:0.350.4MP;T:3542°C;V:1015L/h)，平均通量范圍為7090L.M-2.H-1。將提取后的藥液分別過l#、2#、3弁膜進行微濾。2.2試驗結(jié)果在實驗中發(fā)現(xiàn)用無機陶瓷膜過濾，透過液和母液中的有效成分分布濃度基本一致，母液為設(shè)備中余留的未透過的濃藥液，并且在生產(chǎn)中可加純水洗出有效成分，再用納濾濃縮可提高收得率。且每次加入水的量越小，洗脫率越高，加水量為23倍洗脫綜合效果最好，有效成分損失一般不超過5%。對此將膜過濾前后濃差視為O。實驗結(jié)果表明用無機膜過濾后的藥液澄明度明顯改善，較澄明且色澤明顯變淺，滅菌放置會產(chǎn)生少量沉淀。用凝膠色譜檢驗反饋結(jié)果為經(jīng)過無機膜初濾分子量大于10000的大分子物質(zhì)已不能檢出。在微濾時可分多次加少量的水洗滌有效成分，另為提高后工段的生產(chǎn)效率，可將提取液用真空減壓適當(dāng)濃縮，再微濾時可減小過濾量，以節(jié)約時間、提高效率。實驗例3、樹脂選擇3.1樹脂種類的初選樹脂DlOl、D201、D390、CD亂CAD45、AB-8大孔吸附樹脂，LSA-14樹脂、ADS系列樹脂、聚酰胺樹脂、活性炭等。以總黃酮醇苷含量為指標(biāo)考察樹脂的吸附效果，如下表樹脂種類選擇表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果表明，采用CD180、DA201、DlOl、聚酰胺樹脂比較適合。3.2選擇純化樹脂對初選出來的四種樹脂作全面的測試，結(jié)果見下表。不同樹脂純化結(jié)果對照表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>以上結(jié)果顯示，上述四種樹脂無論在有效成分含量、提取物顏色及吸附量等方面均較好，均可用于銀杏葉提取物的純化樹脂，從提取物黃酮苷含量考慮，應(yīng)選擇CD180，但粒度太小，在工業(yè)化生產(chǎn)采用此樹脂可能造成無法過柱的現(xiàn)象，故優(yōu)選DA201作為純化樹脂。實驗例4、有機膜分離純化工藝4.1工藝有機膜處理分為膜濃縮和膜超濾兩個操作步驟膜濃縮條件P:0.51MPa;T:3040°C，V:》2250L/h。有機膜超濾實驗中所用的超濾膜為巻式超濾膜，由南京工業(yè)大學(xué)提供，截留分子量為10000。操作條件為P:0.50.9MPa;T:304(TC;V:》2250L/h。超濾過程中可加適量水洗漆有效成份，對有效成分有截留，損失率在15%20%間。4.2分析為減少有效成分損失，應(yīng)盡量減小超濾次數(shù)，且超濾時壓力應(yīng)越小越好，故選擇超濾l-2次。4.3結(jié)論本發(fā)明采用超濾的方法對銀杏葉提取物進一步純化，達(dá)到了減少工藝、縮短生產(chǎn)周期、節(jié)約原料(尤其是乙醇)降低成本的目的，同時保持了原配方的成分，且提高了有效成分的含量；另外超濾工藝除菌除熱原良好，避免了藥液的加熱而產(chǎn)生的沉淀，還可去除部分色素，對后期制備注射制劑奠定了良好基礎(chǔ)。實驗例5、藥效學(xué)實驗5.1實驗材料藥物市售銀杏達(dá)莫注射液，益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)，10ml/支，為陽性對照藥；按本發(fā)明制備方法制成的注射液，為本發(fā)明藥物。動物Wistar大白鼠，體重200300g;昆明種小白鼠，體重1822g，雌雄兼用，由吉林省中醫(yī)中藥研究院動物室提供。儀器LBY-NJ2血小板聚集儀5.2實驗方法與結(jié)果5.2.1對血小板聚集的影響大鼠30只隨機分3組，靜脈注射給藥，每閂1次，連續(xù)15日，于末次給藥后lh,用10%水合氯醛麻醉，腹主動脈采血，采用比濁法測定血小板聚集率，誘導(dǎo)劑為ADP，結(jié)果見下表。5.2.2對大鼠體外血栓形成的影響大鼠20只隨機分為2組，靜脈注射給藥，每日1次，連續(xù)15日。于末次給藥后lh，3%戊巴比妥鈉麻醉，采用大鼠體外頸總動脈-頸外靜脈血栓法，稱量血栓濕重，結(jié)果本品可顯著抑制大鼠體外血栓的形成，結(jié)果見下表。對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集和體外血栓形成的影響(x土s)組別劑量鼠數(shù)血小板聚集率血栓濕重(mg)(mg呋甾皂甙/kg)(只)(5min)(%)對照1064.95±16.2626.62±12.32市售組39.381050.28±10.03*15.96±2.30**本發(fā)明組39.381050.43±10.05*15.89±2.40**與對照組比較*<0.05，**P<0.01(下同)5.2.3對小鼠凝血時間的影響小鼠30只隨機分3組，靜脈注射給藥，每日1次，連續(xù)15日。于末次給藥后lh，按玻片法測定凝血時間，結(jié)果本發(fā)明制劑可明顯延長小鼠凝血時間，見下表。對小鼠凝血時間的影響(x土s)組別劑量動物數(shù)凝血時間(mg呋甾皂甙/kg)(只)(%)對照100.83±0.12市售組56.25101.05±0.18**本發(fā)明組56.25101.04±0.10**5.2.4對急性不完全性腦缺血模型的影響雄性大鼠40只隨機分為4組，于實驗前1天上、下午及實驗當(dāng)天術(shù)前l(fā)h各靜脈注射給藥1次。雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎3h后斷頭丌顱取腦，用濾紙吸去腦表面的水分，稱量濕重，然后置于干燥箱內(nèi)iicrc烘干至恒重，稱量干重。腦含水量(％)=(濕重-干重)/濕重xiooy。，結(jié)果見下表。對急性不完全性腦缺血模型大鼠腦含水量及腦指數(shù)的影響(x±s)組別劑量(mg呋甾皂甙/kg)鼠數(shù)(只)腦含水量(°/。)腦指數(shù)假手術(shù)對照1068.36±1.96**0.65±0.04**模型對照1074.49±1.760.79±0.05市售組39.381072.48±1.92**0.73±0.03**本發(fā)明組39.381071.31±2.07**0.71±0.04氺本11與模型組比較氺P〈0.05，**P<0.01結(jié)果顯示，與市售銀杏達(dá)莫注射液組比較，按本發(fā)明制備的銀杏達(dá)莫液體制劑更能明顯降低腦缺血模型大鼠的腦含水量及腦指數(shù)。上述缺血腦組織固定后，冠狀切取大腦，常規(guī)脫水，石蠟包埋制片，AE染色，光鏡檢驗(X400)。鏡下觀察，假手術(shù)對照組腦組織神經(jīng)細(xì)胞和血管周圍腔隙不大，腦缺血模型組血管周圍腔隙明顯變大，神經(jīng)細(xì)胞周圍腔隙變化不十分明顯。而兩藥物組能明顯抑制造模型所致血管周圍腔隙擴大，說明本發(fā)明制備方法所得的銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫組合制劑對大鼠缺血性腦組織的病理變化有一定保護作用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明將銀杏葉藥材進行醇、水分提，并采用無機陶瓷膜微濾、有機膜超濾等膜分離技術(shù)結(jié)合樹脂精制處理技術(shù)，用物理方法替代傳統(tǒng)的化學(xué)方法，改進了銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫組合制劑的生產(chǎn)工藝，可有效除去中藥提取液中的大分子物質(zhì)，同時不引入其它的無機離-了，充分富集了有效成分，有效降低了藥物的不良反應(yīng)，提高了療效，從而提高和保證了產(chǎn)品的質(zhì)量；且本發(fā)明減少了工藝步驟，縮短了流程，可獲得良好的成本效、'-具體實施例方式本發(fā)明的實施例l:取銀杏葉提取物20g、雙嘧達(dá)莫2g，按以下歩驟制備取銀杏葉粉碎，用40%乙醇浸泡8小時，然后回流提取2次，每次加入乙醇6倍量、提取1小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加4倍量水提取2次，每次0.5小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-15L/h,過濾后的藥液直接通過已處理好的CD180樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒0.5ml的速度，用pH值為2-6的3倍柱體積去離子水或P/。乙醇洗柱，再用pH值為4_6的60%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加5%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，備用；將銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入甘露醇或乳糖或山梨醇，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0,冷凍干燥，即得凍干粉針制劑。本發(fā)明的實施例2:取銀杏葉提取物100g、雙嘧達(dá)莫10g，按以下步驟制備取銀杏葉粉碎，用80%乙醇浸泡14小時，然后回流提取4次，每次加入乙醇12倍量、提取3小時，合并提取液，回收乙醉，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加6倍量水提取4次，每次2小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-15L/h，過濾后的藥液直接通過已處理好的D101樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒2ml的速度，用pH值為2-6的5倍柱體積去離子水或30%乙醇洗柱，再用pH值為4-6的95%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加40%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式超濾膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，備用將銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入甘露醇或乳糖或山梨醇，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，干燥，即得粉針制劑。本發(fā)明的實施例3:取銀杏葉提取物40g、雙嘧達(dá)莫4g，按以下步驟制備取銀杏葉粉碎，用60%乙醇浸泡12小時，然后回流提取3次，每次加入乙醇9倍量、提取2小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加5倍量水提取3次，每次1小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-15L/h,過濾時分多次加入2-3倍藥液體積量的水洗滌有效成分，過濾后的藥液直接通過已處理好的DA201樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒lml的速度，用pH值為2-6的2倍柱體積去離子水或10%乙醇洗柱，再用pH值為4-6的80%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加20%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式超濾膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，備用；將銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，灌封，滅菌，即得水針制劑。本發(fā)明的實施例4:取銀杏葉提取物80g、雙嘧達(dá)莫8g，按以下步驟制備取銀杏葉粉碎，用70%乙醇浸泡14小時，然后回流提取2次，每次加入乙醇10倍量、提取2小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加4倍量水提取4次，每次1小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為12-15L/h，過濾時分多次加入2倍藥液體積量的水洗滌有效成分，過濾后的藥液直接通過己處理好的聚酰胺樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒1.5ml的速度，用pH值為2-6的3倍柱體積去離子水或25%乙醇洗柱，再用pH值為4-6的75%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加25%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式超濾膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，備用；將銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，灌封，滅菌，即得水針制劑。本發(fā)明的實施例5:取銀杏葉提取物60g、雙嘧達(dá)莫6g，按以下步驟制備取銀杏葉粉碎，用50%乙醇浸泡10小時，然后回流提取3次，每次加入乙醇8倍量、提取3小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加4倍量水提取4次，每次1.5小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-12L/h，過濾時分多次加入3倍藥液體積量的水洗滌有效成分，過濾后的藥液直接通過已處理好的DA201樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒lml的速度，用pH值為2-6的4倍柱體積去離子水或15%乙醇洗柱，再用pH值為4-6的70%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加15%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式超濾膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，備用；將銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入氯化鈉、氯化鈣、葡萄糖或右旋糖酐調(diào)節(jié)等滲，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，滅菌，即得輸液制劑。本發(fā)明的實施例6:取銀杏葉提取物90g、雙嘧達(dá)莫9g，按以下步驟制備取銀杏葉粉碎，用65%乙醇浸泡9小時，然后回流提取4次，每次加入乙醇12倍量、提取1小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加5倍量水提取3次，每次2小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為12-14L/h，過濾后的藥液直接通過己處理好的聚酰胺樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒2ml的速度，用pH值為2-6的4倍柱體積去離子水或20%乙醇洗柱，再用pH值為4-6的90%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加30%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式超濾膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，備用；將銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入氯化鈉、氯化鈣、葡萄糖或右旋糖酐調(diào)節(jié)等滲，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，滅菌，即得輸液制劑。本發(fā)明的實施例7:取銀杏葉提取物50g、雙嘧達(dá)莫5g，按以下步驟制備取銀杏葉粉碎，用55%乙醇浸泡12小時，然后回流提取3次，每次加入乙醇9倍量、提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加6倍量水提取2次，每次2小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為12-15L/h，過濾時分多次加入2-3倍藥液體積量的水洗滌有效成分，過濾后的藥液直接通過已處理好的D101樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒1.5ml的速度，用pH值為2-6的2倍柱體積去離子水或挑乙醇洗柱，再用pH值為4-6的85%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，千燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加10%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，備用；將銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入甘露醇或乳糖或山梨醇，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，冷凍干燥，即得凍干粉針制劑。1權(quán)利要求1.一種銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑，其特征在于按照重量份計算，它是由銀杏葉提取物20-100份、雙嘧達(dá)莫2-10份按下述方法制成的取銀杏葉粉碎，用乙醇回流提取，提取液回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣用水提取，提取液與前述醇提液混合，混合液適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-15L/h，過濾后的藥液直接通過已處理好的樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，用pH值為2-6的去離子水或1％-30％乙醇洗柱，再用pH值為4-6的60％-95％乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加5％-40％乙醇，攪拌溶解，然后進行超濾，濾液濃縮，干燥，與雙嘧達(dá)莫混合，加水溶解，加入或不加輔料，用常規(guī)的方法制成不同的注射制劑。2.按照權(quán)利要求1所述銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑，其特征在于按照重量份計算，它是用銀杏葉提取物40份、雙嘧達(dá)莫4份制成的。3.按照權(quán)利要求1或2所述銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑的制備方法，其特征在于取銀杏葉粉碎，用40%-80%乙醇浸泡8-14小時，然后回流提取2-4次，每次加入乙醇6-12倍量、提取卜3小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加4-6倍量水提取2-4次，每次0.5-2小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-15L/h，過濾后的藥液直接通過已處理好的樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒0.5-2ml的速度，用pH值為2-6的1-5倍柱體積去離子水或1%_30%乙醇洗柱，再用pH值為4-6的60%-95%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加5%-40%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式超濾膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，與雙嘧達(dá)莫混合，加水溶解，加入輔料或者不加輔料，用常規(guī)的方法制成不同的注射制劑。4.按照權(quán)利要求3所述銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑的制備方法，其特征在于取銀杏葉粉碎，用60%乙醇浸泡12小時，然后回流提取3次，每次加入乙醇9倍量、提取2小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加5倍量水提取3次，每次1小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-15L/h，過濾時分多次加入2-3倍藥液體積量的水洗滌有效成分，過濾后的藥液直接通過已處理好的樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒lral的速度，用pH值為2-6的2倍柱體積去離子水或HW乙醇洗柱，再用pH值為4-6的8(W乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加20%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式超濾膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，與雙嘧達(dá)莫混合，加水溶解，加入輔料或者不加輔料，用不同的方法制成不同的注射制劑。5.按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的純化樹脂柱是指CD180柱、DA201柱、D101柱、聚酰胺樹脂柱。6.按照權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的純化樹脂柱是指DA201柱。7.按照權(quán)利要求1或2所述銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑，其特征在于所述的制劑為注射制劑，包括水針制劑、輸液制劑、粉針制劑和凍干粉針制劑。8.按照權(quán)利要求7所述銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑的制備方法，其特征在于，還包括以下步驟水針制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，灌封，滅菌，即得；輸液制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入氯化鈉、氯化鈣、葡萄糖或右旋糖酐調(diào)節(jié)等滲，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，滅菌，即得；粉針制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入甘露醇或乳糖或山梨醇，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，干燥，即得；凍干粉針制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入甘露醇或乳糖或山梨醇，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，冷凍干燥，即得。9.按照權(quán)利要求1所述的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑，其特征在于按照重量份計算，它是由銀杏葉提取物20-100份、雙嘧達(dá)莫2-IO份按下述方法制成的取銀杏葉粉碎，用60%乙醇浸泡12小時，然后回流提取3次，每次加入乙醇9倍量、提取2小時，合并提取液，回收乙醇，得銀杏葉醇提液備用；藥渣加5倍量水提取3次，每次1小時，合并提取液，與銀杏葉醇提液混合，適當(dāng)濃縮，用無機陶瓷膜進行過濾，過濾速度為10-15L/h，過濾時分多次加入2-3倍藥液體積量的水洗滌有效成分，過濾后的藥液直接通過已處理好的樹脂柱進行吸附，流出液廢棄，以每秒lml的速度，用pH值為2-6的2倍柱體積去離子水或10%乙醇洗柱，再用pH值為4-6的80%乙醇洗脫，收集顏色較深部分洗脫液，回收乙醇，用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，即得銀杏葉粗提取物；將銀杏葉粗提取物加20%乙醇，攪拌溶解，然后用巻式超濾膜進行超濾，濾液用真空蒸發(fā)器濃縮，干燥，備用；其中，水針制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，灌封，滅菌，即得；輸液制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入氯化鈉、氯化鈣、葡萄糖或右旋糖酐調(diào)節(jié)等滲，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，滅菌，即得；粉針制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入甘露醇或乳糖或山梨醇，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，干燥，即得；凍干粉針制劑是這樣制備的將超濾過后的銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫混合，用注射用水溶解，加入甘露醇或乳糖或山梨醇，調(diào)節(jié)pH至4.5-6.0，冷凍干燥，即得。全文摘要本發(fā)明公開了一種銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的組合物制劑及其制備方法，是由銀杏葉提取物20-100份和雙嘧達(dá)莫2-10份進行組合制備而成的中藥注射制劑。其中銀杏葉提取物是將銀杏葉藥材進行醇、水分提，提取液經(jīng)濃縮，無機陶瓷膜微濾，聚酰胺樹脂精制，再用有機膜超濾制成。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用膜分離技術(shù)結(jié)合樹脂精制處理相結(jié)合的方法對提取液進行純化、分離和濃縮，富集有效成分，用物理方法替代傳統(tǒng)的化學(xué)方法，較好地保持了中藥復(fù)方制劑的特點，有效降低了藥物的不良反應(yīng)，提高了療效，從而提高和保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。文檔編號A61P7/00GK101683363SQ20081006892公開日2010年3月31日申請日期2008年9月24日優(yōu)先權(quán)日2008年9月24日發(fā)明者竇啟玲申請人:貴州益佰制藥股份有限公司