專利名稱：一種治療胃腸疾病的鉍鹽復(fù)合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療胃腸疾病的鉍鹽復(fù)合物及其藥物組合物和醫(yī)藥用途。 具體地說，所述的鉍鹽復(fù)合物是由鉍鹽和低甲氧基果膠經(jīng)反應(yīng)而制成的。屬于 藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis),臨床主要癥狀是長期慢性 腹瀉、腹痛、腹脹、粘液或膿血便、里急后重等，此外還有隱窩膿腫的形成和 杯狀細胞的減少，腸鏡的活組織學(xué)檢査可見炎性反應(yīng)、糜爛、潰瘍等病變。慢 性結(jié)腸炎(合腸易激綜合癥)是指一類包括腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和大便性狀 異常稀便或腹瀉與便秘交替發(fā)生，而又缺乏形態(tài)學(xué)和生化異常改變的一組癥候 群。慢性結(jié)腸炎與潰瘍性結(jié)腸炎在癥狀上極為相似，鑒別診斷較為困難，臨床 醫(yī)生籠統(tǒng)地稱為慢性結(jié)腸炎。慢性結(jié)腸炎在臨床上發(fā)生率很高，且具有病程長、 易復(fù)發(fā)、難醫(yī)、有癌變傾向的疾病。
目前，應(yīng)用于臨床的主要藥物為柳氮磺胺吡啶(SASP)及5-氨基水楊酸 (5-ASP)等有限的藥物。柳氮磺胺吡啶是由磺胺吡啶與5-氨基水楊酸，通過 偶氮鍵連接的前體藥物，該藥對結(jié)腸疾病雖然有一定的療效但由于其嚴重的毒 副反應(yīng)限制了臨床的應(yīng)用。主要的毒副反應(yīng)有頭痛、厭食、惡心、嘔吐、腹部 不適、皮疹、發(fā)熱、粒細胞減少、再生障礙性貧血或自身免疫性溶血等，發(fā)生 率高達44%。此外，該藥還可致精蟲數(shù)量和能力下降而導(dǎo)致男性不育癥。除此 類藥物外，還有硫唑嘌呤等抗代謝藥物，皮質(zhì)激素、甲硝唑、錫類散等藥物， 毒性大且療效不確切。
鉍鹽是治療胃腸疾病的有效藥物。目前臨床應(yīng)用的主要有硝酸鉍、次枸椽 酸鉍、酒石酸鉍等鉍鹽藥物。但是試驗證明，這些鉍鹽對潰瘍性結(jié)腸炎無治療 作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要是提供一種能同時治療潰瘍性結(jié)腸炎和胃、十二指腸潰瘍、慢 性胃炎等疾病的新的鉍鹽復(fù)合物及其藥物制劑。 本發(fā)明技術(shù)方案如下
一種治療胃腸疾病的鉍鹽復(fù)合物，由鉍鹽和低甲氧基果膠形成的。
其中，上述所述的治療胃腸疾病的鉍鹽復(fù)合物，其中所述的鉍鹽可以為鉍 有機酸鹽、鉍無機酸鹽或者鉍氧化物。
其中，上述所述的治療胃腸疾病的鉍鹽復(fù)合物，其中，按重量百分含量計
算，鉍鹽25%—45%，低甲氧基果膠55%—75%;并且，優(yōu)選鉍鹽30%—40 %，低甲氧基果膠60%—70%。
其中，上述所述的鉍鹽，可以為次檸檬酸鉍、鋁酸鉍、碳酸鉍、檸檬酸鉍、 沒食子酸鉍、硝酸鉍、酒石酸鉍或氧化鉍。
本發(fā)明還涉及一種治療胃腸疾病的藥物組合物，所述的藥物組合物包含作 為主藥的上述所述的鉍鹽復(fù)合物，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
其中，如果需要，本發(fā)明上述所述的藥物組合物，其中還可以包含其它用 于胃腸疾病的藥物成分，如胃酸抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑等。其中，優(yōu)選還包含 雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉哇、蘭索拉唑、艾普拉唑、柳氮磺氨吡啶或者5 一氨基水楊酸。
本發(fā)明上述所述的鉍鹽復(fù)合物以及包含所述的鉍鹽復(fù)合物的藥物組合物， 可用于治療胃腸疾病，尤其是用于治療胃潰瘍、胃炎、慢性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié) 腸炎、慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、急性或慢性胃潰瘍或者十 二指腸潰瘍。
本發(fā)明所述的鉍鹽復(fù)合物，藥物成分由鉍鹽與低甲氧基果膠形成的復(fù)合物， 是一種新的鉍鹽復(fù)合物，產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定。尤其顯著的是，本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn) 由鉍鹽和低甲氧基果膠形成的鉍鹽復(fù)合物，例如由酒石酸鉍與低甲氧基果膠形 成的酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物，或者由次檸檬酸鉍與低甲氧基果膠形成的 次檸檬酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物，除具有其它鉍鹽制劑所具有的治療胃潰瘍和 胃炎的作用外，特別是對慢性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥，具有特 殊的治療作用。
本發(fā)明的鉍鹽復(fù)合物，經(jīng)過毒理試驗表明，其毒副作用較低。急性毒性試驗分別用大鼠、小鼠通過兩種途徑給藥，按實驗藥物最大耐受量濃度，劑量相 當于藥效學(xué)試驗劑量的15倍(60mg/kg/d)。連續(xù)給藥7天，實驗動物活動正常， 無毛發(fā)脫落，無一只動物死亡。處死后尸解各動物與生理鹽水對照組比較P> 0.05，無顯著性差異，按照毒性等等級分類，該藥屬實際無毒。長期毒性試驗， 以相當于治療劑量灌胃給藥，連續(xù)150天，結(jié)果未見該藥對食道、胃、腸、肝、 腎、腎上腺、性腺及腦損害。血藥濃度試驗，18名健康自愿受試者，連續(xù)用8 倍于治療劑量的藥物給藥2周，計算藥-時曲線面積，血鉍濃度及尿鉍濃度均低 于0.5ppm，與鉍中毒最低劑量50ppm相比差距極大，該藥不會引起蓄積性中毒。 藥代動力學(xué)及機制該藥不經(jīng)胃腸道吸收，粘附于受損傷胃腸粘膜上皮細 胞，發(fā)揮粘膜保護作用，并刺激粘膜上皮細胞分泌粘液，加強保護作用，促進 細胞自身修復(fù)，使?jié)冇虾脱装Y消失。此外，對分泌性、滲透性及滲出性腹 瀉均有收斂止瀉作用，抗內(nèi)毒素、抑菌、促進胃腸蠕動及產(chǎn)生膠體滲透壓作用。 對二胺氧化酶(DAO)胃腸粘膜損傷因子有拮抗作用，能減輕炎細胞對胃腸粘 膜的損傷。該藥能阻止結(jié)腸癌的發(fā)生。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)被理解為對本發(fā)明保護范圍構(gòu) 成限制。
實施例l:酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物
將5g的酒石酸鉍溶于8ml的溫水中，攪拌使充分溶解，溶液置微波反應(yīng) 器中，加入5g的低甲氧基果膠，微波反應(yīng)3小時后，經(jīng)檢測，形成酒石酸鉍低 甲氧基果膠復(fù)合物。將所得到的反應(yīng)液進行離心噴霧干燥，可得到粒徑約為15 ym的微晶細粉。
實施例2:次檸檬酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物
將15g氧化鉍懸浮于20ml溫水中，另將10g次檸檬酸溶于15ml水中，加 入到氧化鉍中充分攪拌反應(yīng)使溶解。反應(yīng)液置微波反應(yīng)器中，加入25g的低甲 氧基果膠，微波反應(yīng)5小時后,經(jīng)檢測，形成了次檸檬酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物。 將所得到的反應(yīng)液進行離心噴霧干燥，可得到粒徑范圍為10 20um的微晶細 粉。
實施例3:酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物膠囊將25g的酒石酸鉍溶于50ml的溫水中，攪拌使充分溶解，溶液置微波反 應(yīng)器中，加入40g的低甲氧基果膠，再加入5mg聚氧乙烯硬脂酸脂的表面活性 劑和4mg平平加的乳化劑，微波反應(yīng)3小時,所得到的反應(yīng)液離心噴霧干燥，得 到粒徑范圍為10 50um的微晶細粉，充填入硬膠囊中，即得酒石酸鉍低甲氧 基果膠復(fù)合物膠囊。
實施例4:次檸檬酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物片劑
將20g的次檸檬酸鉍溶于含有適量助溶劑的溫水中，攪拌使充分溶解，溶 液置微波反應(yīng)器中，加入45g的低甲氧基果膠，再加入5mg表面活性劑土溫一 80和4mg乳化劑COP，微波反應(yīng)5小時,所得到的反應(yīng)液離心噴霧干燥，得到 粒徑范圍為10 50ym的微晶細粉，加入適量硬脂酸鎂，進行壓片，得到次檸 檬酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物片劑。
實施例5:對家兔實驗性慢性胃炎的治療作用
將實驗動物隨機分為三組，即生理鹽水空白對照組、試驗組(本發(fā)明實施 例1的酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物)與陽性對照組(胃得樂)，按徐淑云等藥 理實驗方法學(xué)文獻方法制備實驗性慢性胃炎模型，同種動物胃粘膜勻漿加上完 全Frcund佐劑免疫動物，IO天后再加強一次，繼續(xù)觀察10天后開始用藥。試 驗組(本發(fā)明實施例1的酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物)與陽性對照組(胃得 樂)比較P〉0.05，差別無顯著性，對實驗性慢性胃炎的療效相當。實驗結(jié)果見 表l.
表l.對實驗性大鼠慢性胃炎的作用
組別給藥量病變面積潰瘍數(shù)
Cg/kg/d)(cm2)(個)
空白對照086.9±22.12.1±0.79A
試驗組0.259.9±8.20.21±0.28A
陽性對照0.2510.3±9.20.19±0.08A
試驗組、對照組與空白組比較卩<0.01，試驗組與對照組比較P>0.05;試
驗組、對照組與空白比較P < 0.05A，試驗組與對照組比較PA > 0.05 實施例6:對家兔實驗性漬瘍性結(jié)腸炎試驗研究
選用健康家兔21只，隨機分為三組，即生理鹽水空白對照組、柳氮磺胺
6吡啶對照組(SASP組)、試驗組(本發(fā)明實施例1的酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù) 合物)。用同種動物的結(jié)腸粘膜勻漿加上完全Freimd佐劑免疫動物，十天后加 強免疫一次，繼續(xù)觀察10天，用藥10天后觀察各項指標。試驗組、柳氮磺胺 吡啶組與空白對照組比較，在潰瘍個數(shù)、縮短病變長度、縮小潰瘍彌漫長度、 潰瘍抑制率等方面均有明顯好轉(zhuǎn)，差別有顯著性(P<0.05)，試驗組與SASP 對照組比較差別有顯著性(P<0.05)，前者明顯好于后者。鏡檢觀察試驗組潰 瘍面出現(xiàn)修復(fù)、肌層水腫消失、結(jié)腸粘膜彌散性炎癥、充血、出血、肌層水腫 減輕，漿膜內(nèi)有結(jié)締組織增生。試驗結(jié)果見表2
表2.對兔實驗性潰瘍性結(jié)腸炎的療效
組別 潰瘍數(shù)大潰瘍數(shù) 病變長度潰瘍擴散長度 潰瘍抑制率(個)(d〉5cm個) (cm)(crrO(%)
空白對照14.5±5.1 3.6±1.1* 29.41±6.2**10.13±2.1A0
SASP對照6.1 ±1.4 1.09±0.5* 12.6±4.2**7,24±1,9A74.29 ±6.26AA
試驗組4.9±1.70.36±0.6* 5.4±2.6**2.14±1,27A91.15±8,24AA
試驗組、SASP與空白比較P〈0.01,試驗組與SASP比較P〈 0.05;試驗組、 SASP與空白比較P* < 0.01，試驗組與SASP比較P* < 0.01;試驗組、SASP與 空白比較P〃 < 0.01，試驗組與SASP比較P〃 < 0.05;試驗組、SASP與空白 比較PA < 0.05，試驗組與SASP比較PA < 0.05;試驗組、SASP與空白比較PA A < 0.01，試驗組與SASP比較PAA < 0.05。
實施例7:治療胃腸疾病臨床研究情況
l.本發(fā)明酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物膠囊治療慢性結(jié)腸炎4周總有效率 84.2%，對照組SASP為48.7%，兩組比較P<0.05,差別有顯著性，前者明顯 好于后者。觀察結(jié)果見下表3。
表3酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物膠囊治療慢性結(jié)腸炎臨床療效
組別例數(shù)顯 效 有 效無 效總有效率
例 ％ 例 ％例 ％例 ％
試驗組4028 70 8 20*4 10A90o
對照組4019 47.5 5 12.5*16 40 A60o
(SASP)
試驗組與對照組顯效率比較P<0.05，有效率比較P*<0.05，無效率比較PA<0.05，總有效率比較P0〈0.05。
2.本發(fā)明酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物膠囊治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎臨床療 效。結(jié)果見表4。
表4:酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物膠囊治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效
組別例數(shù)顯 效有效無效總有效率
例 ％例%例%例 ％
試驗組3930 76.9512.8*410.3A35 89.7。
對照組3524 68,68.6*822.9 A27 77.2。
(SASP)
試驗組與對照組比較P〈 0.05， P*<0.05， PA<0.05， Po<0.05。
3.本發(fā)明酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物膠囊治療慢性胃炎方面的療效。結(jié) 果見表5。
表5酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物膠囊治療治療慢性胃炎方面的療效
組別例數(shù)癥狀減輕炎癥減輕
例 ％例 ％
試驗組454293.340 88.9*
對照組 (枸櫞酸鉍)403587.529 72.5*
試驗組與對照組比較P < 0.05， P* < 0.05。
酒石酸鉍低甲氧基果膠復(fù)合物膠囊與枸櫞酸鉍比較在癥狀好轉(zhuǎn)率及炎癥 (病理)好轉(zhuǎn)率方面，前者均好于后者(P<0.05)。
已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當理解的是前面的描述和實施 例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本 領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計出本發(fā)明的多種替換方案和改進方案，其均應(yīng)被理解為 在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
8
權(quán)利要求
1、一種治療胃腸疾病的鉍鹽復(fù)合物，由鉍鹽和低甲氧基果膠形成的。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的治療胃腸疾病的鉍鹽復(fù)合物，其中所述的鉍鹽為鉍有機 酸鹽、鉍無機酸鹽或者鉍氧化物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1一2所述的治療胃腸疾病的鉍鹽復(fù)合物，其中，按重量百分含量 計算，鉍鹽25%_45%，低甲氧基果膠55%—75%;優(yōu)選鉍鹽30%—40%， 低甲氧基果膠60%—70%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1一3所述的治療胃腸疾病的鉍鹽復(fù)合物，其中，所述的鉍鹽選自 次檸檬酸鉍、鋁酸鉍、碳酸鉍、檸檬酸鉍、沒食子酸鉍、硝酸鉍、酒石酸鉍或 氧化鉍。
5、 一種治療胃腸疾病的藥物組合物，其包含作為主藥的權(quán)利要求1-4所述的鉍鹽 復(fù)合物，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中還包含其它用于胃腸疾病的藥物成 分，如胃酸抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑等。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述的其它用于胃腸疾病的藥物成分 選自雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、艾普拉唑、柳氮磺氨吡啶、5 一氨基水楊酸。
8、 權(quán)利要求l一4所述的鉍鹽復(fù)合物或者權(quán)利要求5 — 7所述的藥物組合物的應(yīng) 用，其特征在于制備用于治療胃腸疾病的藥物。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述的胃腸疾病選自胃潰瘍、胃炎、慢性結(jié) 腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、急性或慢 性胃潰瘍或者十二指腸潰瘍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療胃腸疾病的鉍鹽復(fù)合物及其藥物組合物和醫(yī)藥用途，具體地說，所述的鉍鹽復(fù)合物是由鉍鹽和低甲氧基果膠經(jīng)反應(yīng)而制成的。本發(fā)明的鉍鹽復(fù)合物及其制劑除具有治療胃潰瘍和胃炎的作用外，特別是對慢性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥有特殊的治療作用。
文檔編號A61K31/185GK101491512SQ20081005655
公開日2009年7月29日 申請日期2008年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月22日
發(fā)明者泳 李, 靜 申 申請人:北京申科聯(lián)華科技有限公司