專利名稱：左乙拉西坦在制備益智藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及左乙拉西坦在制備益智藥物中的用途，屬于醫(yī)藥技術領域。
技術背景腦血管病又稱腦血管意外，腦中風或腦卒中。是由腦部血液循環(huán)障礙，導致以局部神經(jīng)功能缺失為 特征的一組疾病。見于中老年人。發(fā)生腦血管意外后多產(chǎn)生以癱瘓、失語、失認、癡呆為主要表現(xiàn)形式 的功能障礙和留下各種不同程度的后遺癥,既給本人造成極大的痛苦,又給家庭帶來沉重的負擔。較大范圍或復發(fā)多次的腦血管病，可留有精rf和智力障礙。表現(xiàn)為記憶力和計算力下降、反應遲鈍、 不能看書寫字，最后發(fā)展為癡呆。甚至連吃飯、大小便均不能自理。還有的病人會出現(xiàn)胡言亂語、抑郁 狂躁、哭笑無常等病態(tài)人格。目前對于智能損害疾病，無特效治療，重點在于護理和維持治療。目前用于改善腦功能，益智的藥 物主要有抗缺氧類，膽堿酯酶抑制劑，鈣離子拮抗劑?？谷毖躅愃幬锆熜л^好，代表藥物為吡拉西坦， 它能激活、保護腦神經(jīng)元，改善各種類型腦缺氧及理化因素造成的腦損傷。促進大腦利用磷脂、氨基酸、 葡萄糖和儲存能量。改善微循環(huán)，促進紅細胞柔韌性，抑制血小板凝集等。用于腦動脈硬化及腦血管意 外所致的記憶和思維功能減退。對弱智兒童和輕中度老年癡呆亦有益智作用。左乙拉西坦是比利時ucb (優(yōu)時比)公司開發(fā)研制的一種新型抗癲癇藥，于2000年4月獲FDA批 準，在美國和歐盟上市，主要用于治療局限性及繼發(fā)性全身性癲癇。目前在全球超過66個國家和地區(qū) 上市，全球有超過100萬人的治療記錄,是目前美國癲癇治療中應用最多的新型抗癲癇藥物。2007年3 月10日正式在中國上市。左乙拉西坦的化學名稱為(S)-a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，結構式為左乙拉西坦是一種吡咯垸酮衍生物，化學結構與現(xiàn)有的抗癲癇藥無相關性。抗癲癇作用機制與其它抗癲癇藥的作用機制不同.主要和腦內(nèi)的特殊受體一突觸囊泡蛋白SV2A結合，具有中樞選擇性，通過參與囊泡的聚合與泡吐作用調節(jié)神經(jīng)遞質釋放而發(fā)揮作用，對于此受體水平之上的作用機制尚在進一研究中。為了進一步探索左乙拉西坦在腦益智方面的作用，為改善腦功能治療提供一種新型的，療效更確切、 更安全可靠、使用方便的藥物，現(xiàn)將本發(fā)明介紹如下 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為左乙拉西坦在制備益智藥物中的用,，是左乙拉西坦新的臨床應用 所述的用途，其益智作用為，治療智力損傷 所述的用途，其智力損傷由腦血管病、腦外傷引起 所述的用途，左乙拉西坦可口服，每日2 3次 所述的用途，左乙拉西坦的單次服用劑量為500~1500mg 所述的用途，左乙拉西坦可與藥學上可接受的輔料制成口服制劑 所述的用途，其口服制劑可為片劑，膠囊劑，顆粒劑中的任意一種。 通過以下實驗進一步說明左乙拉西坦在腦益智方面的作用-1.左乙拉西坦長期大劑量用藥對小鼠學習記憶的影響 藥理實驗l:方法(1)小鼠學習能力測試采用Y迷宮^:在暗室中進行。將小鼠移至暗室中適應30 min后開始 訓練，開始時先將小鼠放入I臂端部，給予燈光信號使之適應60 s，然后在另外兩臂中任一臂給予燈光信 號，示為安全區(qū)，操縱電擊控制器，予以卯V， 10次/s的電刺激，以小鼠直接逃至安全區(qū)為正確反應，否 則為錯誤。待小鼠逃至安全區(qū)后燈光繼續(xù)亮15s再熄滅，結束一次訓練。此時該安全區(qū)作為一次訓練的起 步點，如此連續(xù)訓練25次。記錄錯誤次數(shù)。訓練時電迷宮儀電壓為38V。小鼠73只，分為4組。第一第三組 ig生理鹽水(Ns)，第二、第四組ig左乙拉西坦(Pir) 600mg/kg,連續(xù)30天，于第30天給藥后1小時進行 迷宮訓練，第一、第二組于訓練前10分鐘ig Ns,第三、四組ig氯胺酮(ket) 8. 5mg/kg。 結果左乙拉西坦對小鼠學習能力的影響見表l。表l左乙拉西坦對小鼠空間辨別學習能力的影響 藥物 '例數(shù) 結果NS+NS 22 24.2±19.6Pir+NS 16 8.0 ±12.5NS+ket 17 25.2±16.6Pir+ket 18 18.6±12.4由表1可見，與NS+Ns組相比，Pir+NS組訓練次數(shù)明顯減少(P〈0.01),其余組差別均無顯著性。Pir+ket 組與Ns+ket組相比差別無顯著性。這些均提示左乙拉西坦能明顯提高小鼠的空間辨別學習能力，氯胺酮單獨應用沒有造成學習記憶障礙，但此劑量的氯胺酮已可拮抗左乙拉西坦的促進記憶作用。藥理實驗2方法1. 1分組給藥成年SD大鼠，體重180~200 g隨機分為3組假手術組、腦缺血組和左乙拉西坦治 療組，每組10只。左乙拉西坦治療組用左乙拉西坦600mg/kg灌胃，l次/d，從手術當天開始，持續(xù)37d。 1.2手術腦缺血組和吡拉西坦治療組大鼠用IO水合氯醛(350mg/kg)腹腔麻醉，4號手術絲線分離并雙 結扎雙側頸總動脈，于遠近結扎點間剪斷動脈，縫合切口。假手術組僅分離雙側頸總動脈即縫合。術中維 持大鼠體溫在37. 0 37. 5'C 。1.3Morris水迷宮實驗術后第32天開始進行習得性實驗，每天訓練1次，連續(xù)4 d。每次訓練時輕柔地將 大鼠從隨機選取的起始點面壁放入水中，讓其自由尋找平臺，記錄潛伏期。若大鼠在60 S內(nèi)未找到平臺， 人為地將其放置于平臺上。無論大鼠找到平臺與否，均讓其在平臺上停留15S。最后一次習得性實驗結束 后，次日進行探索性實驗。將動物在撤去平臺的迷宮內(nèi)自由游泳60S，以大鼠在原平臺所在象限(Q3)停留 的時間占總時間(60s)的百分比作為衡量記憶保持能力的指標。為排除視覺損傷對游泳成績的影響，進行 可視平臺實驗，即讓平臺露出水面l cm，觀察大鼠l min內(nèi)到達平臺的時間。2結果習得性實驗中，腦缺血組大鼠到達平臺的時間明顯長于假手術組EFP〈0. 01，而左乙拉西坦治療 組的大鼠與腦缺血組大鼠相比，逃離潛伏期顯著縮短P〈0. 01,見圖l。探索性實驗中，腦缺血組大鼠在Q3 象限游泳的時間百分比明顯低于假手術組(21. 49±4. 13)SVS(31. 86 4-5. 24)S， P<0. 01，左乙拉西 坦灌胃可顯著增加大鼠在靶象限中的游泳時間(30. 65 4-9. 31)S VS (21. 494-4. 13)S, P<0. 01，與 腦缺血組相比有顯著性差異。所以左乙拉西坦可提高小鼠的學習和記憶能力。
具體實施方式
實施例l片劑處方組分用量左乙拉西坦500g淀粉35g硬脂酸鎂5gCMS-Na10g90%乙醇適量共制成1000片按照常規(guī)制劑工藝制成片劑。用法口服，每次l-2片，每天2-3次實施例2:膠囊劑處方組分用量左乙拉西坦500g微晶纖維素20g微粉硅膠5g90%乙醇適量共制成1000粒按照常規(guī)制劑工藝制成膠襄劑。用法口服，每次1-2粒，每天2-3次實施例3:咀嚼片劑處方組分用量左乙拉西坦500g木糖醇200山梨醇250甜橙香精15g阿斯巴甜15g2%PVP-k30乙醇溶液適量共制成1000片按照常規(guī)制劑工藝制成咀嚼片劑。用法口服，每次l-2片，每天2-3次實施例4:泡騰片劑處方組分用量左乙拉西坦1000g檸檬酸250g碳酸氫鈉280g蔗糖1500g牛奶香精50g甜橙香精10g微粉硅膠 75%乙醇溶液 共制成按照常規(guī)制劑工藝制成泡騰劑 用法口服，每次1片，每天1一2次


圖l為習得性大鼠的逃離潛伏期示意圖。其中系列l(wèi)為腦缺血組，系列2為左乙拉西坦治療組，系列3為假手術組。10g 適量 1000袋
權利要求
1. 本發(fā)明為左乙拉西坦新的臨床應用，其特征在于，是在制備益智藥物中的用途。
2. 權利耍求l中所述的用途，其特征在于，其益智作用為，治療智力損傷。
3. 權利耍求2中所述的用途，其特征在？，其智力損傷由腦血管病、腦外傷引起。
4. 權利耍求l中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可口服，每日2 3次。
5. 權利耍求l中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦的單次服用劑量為500 1500mg。
6. 權利耍求1-4中所述的用途，其特征在T",左乙拉兩坦可與藥學上可接受的輔料制成口服制劑。
7. 權利耍求5中所述的用途，其特征在于，其口服制劑包括但不僅限于片劑，膠囊劑，顆粒劑、咀嚼 片、泡騰片中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及左乙拉西坦在制備益智藥物中的用途，左乙拉西坦目前是一種療效很好的抗癲癇藥物，由于其與腦益智藥吡拉西坦結構存在很大相似性，所以本發(fā)明意在進一步探索左乙拉西坦在腦益智方面的作用。為腦血管疾病造成的智力損傷尋找一種療效更為顯著，更安全可靠的治療藥物。左乙拉西坦的正常服用劑量為500～1500mg/次，每日2～3次，左乙拉西坦可與藥學上可接受的輔料制成口服片劑，膠囊劑，顆粒劑。
文檔編號A61P9/10GK101239059SQ20081005581
公開日2008年8月13日 申請日期2008年1月9日 優(yōu)先權日2008年1月9日
發(fā)明者姚勇敢 申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術有限公司