專利名稱：植物血凝素口服劑型的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物藥物的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種植物血凝素口服劑 型的制備方法。
背景技術(shù)：
植物血凝素多數(shù)是指從菜豆屬(Phaseolus Vulgaris)如紅蕓豆(Red kidney bean)和金雀花(P. Communis)中提取的凝集素。提純后蛋白質(zhì)含量 較高，它具有凝集紅血球，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的分化、成熟和分裂的作用。植物 血凝素為廣譜抗病毒和免疫調(diào)節(jié)藥植物血凝素主要為D-甘露糖、氨基葡萄糖 酸衍生物所構(gòu)成的低聚糖輔基與蛋白質(zhì)的復(fù)合物，屬于高分子糖蛋白類物質(zhì)。 植物血凝素具有抗病毒、促進(jìn)細(xì)菌感染的恢復(fù)以及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等達(dá)到 緊急防治動(dòng)物疫病作用。適用于豬、牛、羊、雞、鴨、鵝、鵒等畜禽由于各 種病毒感染后的早期治療和潛伏期感染階段的緊急預(yù)防，如口蹄疫病毒、豬 瘟病毒、圓環(huán)病毒、病毒性腹瀉病毒、痘病毒、新城疫病毒、傳染性鴨肝炎 病毒、法氏囊病毒、小鵝瘟病毒，傳染性支氣管炎病毒、流行性感冒病毒、鵝 副粘病毒等早期感染的治療。
植物血凝素都是以注射的途徑給藥有較好的治療效果，多者每天需要注 射1一2次，連用2-5天，給養(yǎng)殖業(yè)主的使用帶來很多不便，因此將其制成飲水、 口服劑型便成為人們追求的目標(biāo)。如果在此方面有所突破，將會產(chǎn)生巨大的 社會和經(jīng)濟(jì)效益。但直接將這些生物藥物飲水、口服，由于胃腸道內(nèi)酶的降 解消化及腸道的吸收屏障，使其利用度很低，治療效果較差。
因此，提供一種植物血凝素口服劑型的制備方法，有效防治各種畜禽病 原性疾病，是該技術(shù)領(lǐng)域科研人員急需開發(fā)的新課題之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服已有技術(shù)的不足之處，提供一種制備簡單、應(yīng)用 方便、效果顯著的植物血凝素口服劑型的制備方法，
一種植物血凝素口服劑型的制備方法，其特征在于包括如下步驟
(1)將一定量的植物血凝素溶解在水相緩沖溶液中，該溶液(A)的pH 值為2.5 — 7.0，植物血凝素的含量為1.0 —50.0毫克/毫升；
3(2) 將上述含植物血凝素的酸性溶液(A)加入到親水親油平衡值(HLB) 為9《HLB《15的液態(tài)的非離子型表面活性劑溶液中，或雙親性油酯中，或他 們的混合液中；所述溶液(A)與這些表面活性劑，或雙親性油酯，或他們的 混合液的比例為l : 4至1:40;該兩種溶液在溫度5 — 3(TC下進(jìn)行攪拌，使其均 勻的混合在一起，成為一種透明的溶液(B);
(3) 將溶液(B)加入至親水親油平衡值為0《HLB《9的液態(tài)的油相 中，或親油性乳化劑中，或油相與親油性乳化劑的混合液中，溶液(B)與其 的比例為l : l至l : 9，使這兩種溶液在溫度5 — 3(TC下攪拌混合，最終成為一 種透明的油相制劑(C)，在4一1(TC下保存；
(4) 為了保持溶液的穩(wěn)定，加入一定量的穩(wěn)定劑；穩(wěn)定劑直接加入到所 述制備步驟(1)溶液中，或者所述的步驟(3)中的溶液中。
所述步驟(2)中的表面活性劑，或雙親性油酯，或他們的混合液采用以 下一種或兩種以上混合十甘油單辛酸酯、聚乙二醇-s-甘油辛酸/癸酸酯、 吐溫80。
所述步驟(2)中的攪拌溫度為5 — 30。C、攪拌速度為100 — 1800轉(zhuǎn)/分、 攪拌時(shí)間為0.4—4小時(shí)。
所述歩驟(3)中的親油性溶液或乳化劑為甘油油酸酯、聚甘油-3-油 酸酯、聚乙二醇-6-甘油單油酸酯。
所述步驟(3)中的攪拌溫度為5 — 3(TC、攪拌速度為100 — 1800轉(zhuǎn)/分、 攪拌時(shí)間為0.4—4. O小時(shí)。
所述穩(wěn)定劑選自海藻糖、牛血清白蛋白、雞蛋清蛋白和聚乙二醇的一種 或一種以上。
所述穩(wěn)定劑的加入量為最終溶液的O. 1% — 10%。
本發(fā)明方法的有益效果是具有制備工藝簡單，容易實(shí)現(xiàn)，應(yīng)用方便， 所需成本低等特點(diǎn)，該方法采用毒性小，口服安全的分散劑及油相等材料， 使植物血凝素均勻的分散溶解到油相中，最終成為一種透明的植物血凝素油 相制劑。采用該方法制成的油相制劑體外實(shí)驗(yàn)表明，它在不同的pH (2-11) 溶液中，都能發(fā)生乳化作用，并且植物血凝素基本上仍然包裹在油中而不進(jìn) 入水相。因此在飲水、口服時(shí)，能比較好的抵抗胃腸道酶的降解作用，且容 易吸收，更好的發(fā)揮抗病毒藥效。采用本發(fā)明方法制成的植物血凝素微球， 可使植物血凝素的包埋率提高到70-90%，在人工胃液中釋放藥物小于10%, 在人工腸液中釋放藥物80 %以上，可實(shí)現(xiàn)植物血凝素的腸定向釋放。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例，對依據(jù)本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式
詳述鄰下 實(shí)施例l
一種植物血凝素口服劑型的制備方法，其特征在于具體實(shí)施步驟如下
(1) 在12ml pH為4.5的溶液中加入40.0 mg植物血凝素，使其溶解(A 溶液)；
(2) 取聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯40.0 ml，將A溶液加入攪拌混合
成48ml。攪拌速度500轉(zhuǎn)/分；時(shí)間3.0小時(shí)；溫度20°C (B溶液)；
(3) 取聚甘油-3-油酸酯152ml，將B溶液加入攪拌混合成200ml，攪拌速
度500轉(zhuǎn)/分，時(shí)間3.0小時(shí)，溫度20°C (C溶液)；
(4) 在C溶液加入500 mg海藻糖和500 mg雞蛋清蛋白；并混合均勻，存 放于冰箱中冷藏。
采用該本方法制成植物血凝素微球，可使植物血凝素的包埋率提高到 75.6%，在人工胃液中2h內(nèi)釋放藥物為41.5X，在人工腸液中釋放藥物88.2 %，可實(shí)現(xiàn)植物血凝素的腸定向釋放。
實(shí)施例2
一種植物血凝素口服劑型的制備方法，其特征在于具體實(shí)施步驟如下
(1) 在5ml pH二3.5的溶液中加入天然植物血凝素15.0 mg，使其溶解 (溶液A);
(2) 取吐溫80 14ml，十甘油單辛酸酯26ml，混合均勻，然后將溶液A 加入混合，攪拌均勻；攪拌速度1000轉(zhuǎn)/分；時(shí)間2. 5小時(shí)；溫度18°C
(溶液B);
(3) 取甘油油酸酯150ml，將上述B溶液加入混合成200ml;攪拌速度
1000轉(zhuǎn)/分；時(shí)間2. 5小時(shí)；溫度18°C (C溶液)；
(4) 在C溶液中加入IOO mg海藻糖和200 mg牛血清蛋白，混合均勻，存 放于冰箱中冷藏。
采用該本方法制成植物血凝素微球，可使植物血凝素的包埋率提高到 86. 1%，在人工胃液中2h內(nèi)釋放藥物為44.9.2X，在人工腸液中釋放藥物82. 6 %，可實(shí)現(xiàn)植物血凝素的腸定向釋放。
上述參照實(shí)施例對該植物血凝素口服劑型的制備方法進(jìn)行的詳細(xì)描述， 是說明性的而不是限定性的，可按照所限定范圍列舉出若千個(gè)實(shí)施例，因此 在不脫離本發(fā)明總體構(gòu)思下的變化和修改，應(yīng)屬本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種植物血凝素口服劑型的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將一定量的植物血凝素溶解在水相緩沖溶液中，該溶液(A)的pH值為2.5-7.0，植物血凝素的含量為1.0-50.0毫克/毫升；(2)將上述含植物血凝素的酸性溶液(A)加入到親水親油平衡值(HLB)為9≤HLB≤15的液態(tài)的非離子型表面活性劑溶液中，或雙親性油酯中，或他們的混合液中；所述溶液(A)與這些表面活性劑，或雙親性油酯，或他們的混合液的比例為1∶4至1∶40；該兩種溶液在溫度5-30℃下進(jìn)行攪拌，使其均勻的混合在一起，成為一種透明的溶液(B)；(3)將溶液(B)加入至親水親油平衡值為0≤HLB≤9的液態(tài)的油相中，或親油性乳化劑中，或油相與親油性乳化劑的混合液中，溶液(B)與其的比例為1∶1至1∶9，使這兩種溶液在溫度5-30℃下攪拌混合，最終成為一種透明的油相制劑(C)，在4-10℃下保存；(4)為了保持溶液的穩(wěn)定，加入一定量的穩(wěn)定劑；穩(wěn)定劑直接加入到所述制備步驟(1)溶液中，或者所述的步驟(3)中的溶液中。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的植物血凝素口服劑型的制備方法，其特征在于 所述步驟(2)中的表面活性劑，或雙親性油酯，或他們的混合液采用以下一 種或兩種以上混合聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、吐溫80、十甘油單辛酸 酯。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的植物血凝素口服劑型的制備方法，其特征在于 所述步驟(3)中的親油性溶液或乳化劑為甘油油酸酯、聚甘油-3-油酸酯、 聚乙二醇-6-甘油單油酸酯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的植物血凝素口服劑型的制備方法，其特征在于 所述穩(wěn)定劑選自海藻糖、牛血清白蛋白、雞蛋清蛋白和聚乙二醇的一種或一 種以上。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的植物血凝素口服劑型的制備方法，其特征在于 所述穩(wěn)定劑的加入量為最終溶液的O. 1% — 10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種植物血凝素口服劑型的制備方法，步驟如下(1)將植物血凝素溶解在水相緩沖溶液中，該溶液(A)的pH值為2.5-7.0，植物血凝素的含量為1.0-50.0毫克/毫升；(2)將上述含植物血凝素的酸性溶液(A)加入到親水親油平衡值為9≤HLB≤15的液態(tài)的非離子型表面活性劑溶液中，或雙親性油酯中，或兩者混合液中混合為溶液(B)；(3)將溶液(B)加入至親水親油平衡值為0≤HLB≤9的液態(tài)的油相中，或親油性乳化劑中，或油相與親油性乳化劑的混合液中，溶液(B)與其的比例為1∶1至1∶9，使這兩種溶液在溫度5-30℃下攪拌混合，成為油相制劑(C)；(4)加入穩(wěn)定劑。本發(fā)明使植物血凝素的包埋率提高到70-90％。
文檔編號A61K47/36GK101293089SQ20081005336
公開日2008年10月29日 申請日期2008年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者古長慶 申請人:天津生機(jī)集團(tuán)股份有限公司