專利名稱：聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有生物活性和生物可降解性的自固化多孔硅酸鈣復 合骨水泥，屬于生物醫(yī)學材料領域。
背景技術：
骨折延遲愈合、骨不連及骨缺損的修復是骨科領域長期未解決的重大 問題。骨移植是治療骨缺損的主要手段和方法，包括自體骨移植、異體骨 移植、有機聚合骨水泥、生物陶瓷及磷酸鈣骨水泥。
自體骨移植來源有限，這種以創(chuàng)傷治療創(chuàng)傷的方式導致病人須承受第
二次手術痛苦及供骨區(qū)并發(fā)癥；異體骨移植存在不同程度的免疫排異反應， 及潛在的血液病源傳播危險。聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，可實現(xiàn)原位固化， 但固化過程強放熱，損傷周圍組織，且固化體生物相容性差，不能降解。
羥基磷灰石陶瓷，硅酸鈣/卩-磷酸三鈣復相生物陶瓷生物相容性好，但 塑性難限制了其在臨床上的應用。
磷酸鈣骨水泥作為一種新型的骨科修復材料，雖然進展較快，但現(xiàn)有 材料仍然存在一些問題。
1、 羥基磷灰石與人體骨的無機成分相似，具有良好的生物相容性和骨 傳導性，但降解速度非常慢， 一般視為不可降解。而且羥基磷灰石的骨形 成能力有限，同時其不具有粘結性和自凝固特性。磷酸三鈣具有良好的生 物相容性和生物降解性，降解可以為骨生成提供鈣、磷原子，但其降解速 度過快，與骨的生長速度不匹配。目前典型的可注射非自固化骨水泥是雙 相嫌酸努(羥基磷灰石/磷酸三鉀)骨水泥，它充分利用羥基磷灰石更趨于 骨性而磷酸三鈣降解快的特點，但其存在的最大缺陷是由于固化時間過長
而使初始機械性能不好(Spine, 1999， 24:1521 )。
2、 每轔酸鹽膠凝材料，如Ca4(P0丄0和磷酸氫鈣在磷酸氫鈉溶液中制 成膏狀物。能根據(jù)缺損部位任意塑形，在人體溫度下自行水化固化，但其 降解很慢(中國陶瓷工業(yè)，2003， 10:49)
發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)在 一 些骨水泥存在降解速度過慢或過快、固化時間過長而使機 械性能不好的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種聚合物增強硅酸鈣復合多 孔骨水泥，它具有良好的操作性和可注射性，且能通過固相中各相比例的 調節(jié)，調節(jié)骨水泥降解速率，從而匹配不同部位骨的生長速度，達到修復 不同部位骨缺損的目的。
本發(fā)明所述目的是通過如下方案實現(xiàn)的
一種聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥，具體成分及比例為
將固相成分與調和液以固液比0. 5 ~ 2g/ml進行混合；
固相成分為硅酸鈣、磷酸鈣鹽、促凝成分、聚合物，造孔劑的混合；
所述各成分質量占固相總質量的百分比分別為
硅酸鉤45°/。~70%。
磷酸鈣鹽0~25%。所述磷酸鈣鹽包括羥基磷灰石和/或磷酸三鈣，羥 基磷灰石質量占固相總質量的0-15%,磷酸三鈣質量占固相總質量的0~ 10%。所述磷酸鉤鹽中還可以摻加鍶元素，鍶元素與錦元素的摩爾比為 1: 19 ~ 1: 9。
促凝成分5%~12%。所述促凝成分是碳酸鈣和粒徑為200 - 300,的 氯化鈉，其中，碳酸鈣占固相總質量的5 % ~ 10 %,氯化鈉占固相總質量的0 ~ 2%。
造孔劑10%~20%。所述造孔劑是粒徑為150~ 300一的甘露醇。 聚合物3%~7%。所述聚合物是PLGA、 PLA、 PVA、 PHB、 PHBV中的一
種或多種，PVA醇解度為90%,分子量為85000 ~ 124000; PLGA分子量50000 ~
100000; PLA分子量為50000 - 100000; PHB分子量50000 ~ 100000; PHBV
分子量50000 - 100000。
所述調和液由溶液A與溶液B按體積比為1: l混合而成，其中 溶液A的配制如下將濃度為0.2mol/L的磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉溶
液，加熱到7(TC,在慢慢攪拌下逐漸加入占溶液A總質量1.5y。 ~3%的甲
基纖維素，在攪拌下冷卻至室溫；
溶液B為殼聚糖溶液，其中，殼聚糖占溶液B總質量的0.4-3%,醋 酸占溶液B總質量的0.5~2%。
實驗證明，硅酸鉤具有良好的生物活性和生物相容性，在模擬體液中能夠快速誘導沉積羥基磷灰石。硅酸鉤涂層材料的動物植入實驗表明材料 植入體內(nèi)后，先在硅酸鈣的表面形成一層羥基磷灰石，骨組織在羥基磷灰 石表面黏附和生長并同羥基磷灰石形成化學鍵合。硅酸《丐在降解過程中釋 放出的硅離子還可以促進細胞增殖，并刺激骨形成的基因表達作用。同時， 硅酸鈣具有良好的自凝固性能，且在固化初期會提供鈣離子和成核點，對 于磷酸鈣成分的固化具有促凝作用。
含鍶羥基磷灰石較羥基磷灰石具有更高的溶解性、生物降解性和抗壓 強度。鍶具有以下幾個方面的藥理作用首先，在骨骼病區(qū)的礦化和重建
方面，低劑量的鍶有助于增加骨的質量與體積；第二，鍶增加了骨傳導性； 第三，鍶對于治療骨質疏松癥有顯著療效；第四，鍶具有刺激骨的形成，
抑制骨再吸收的作用。
本發(fā)明所述的骨水泥主要固相成分為硅酸錦，具有良好的操作性和降 解性，彌補了雙相磷酸努(羥基磷灰石/磷酸三鉤)骨水泥的固化時間過長， 鈣磷酸鹽膠凝材料降解很慢的缺陷。
本發(fā)明的優(yōu)點十分顯著，硅酸鈣具有良好的自凝固性能，且在固化初 期會提供鈣離子和成核點，對于磷酸鉤成分的固化具有促凝作用。液相中 的殼聚糖能和鉤離子之間形成網(wǎng)絡結構，二者之間協(xié)同作用使調和物中的 水分子排出，從而實現(xiàn)復合骨水泥的快速固化。固相中的碳酸鈣、氯化鈉 及液相中的磷酸二氫鈉/磷酸氫二鈉也起促凝作用。而液相中的甲基纖維素 起緩凝作用。因此，通過調節(jié)固相中的各成分比例和固液比可以調節(jié)凝固
時間，本發(fā)明制得骨水泥初凝時間在9 17min,具有良好的可操作性。
液相組分中的甲基纖維素和殼聚糖可以改善骨水泥的可注射性，同時 甲基纖維素可以將固相顆粒分開，給骨及血管的再生提供空位。甘露醇無 毒，體內(nèi)溶解造孔，且其粒徑為150 30(^m，所造的孔有利于骨組織及其 他有機組織的長入。
硅酸錦、磷酸錦鹽的降解速率不同，可以通過其比例調節(jié)來控制骨水 泥的降解速度，從而滿足不同部位骨缺損修復的目的。浸泡骨水泥支架的 SBF溶液pH維持在7， 0-7.8，在生理條件下處于安全變化范圍，對人體的
刺激小，在接近人體條件下具有一定的穩(wěn)定性，符合植入材料的性能要求。 本發(fā)明制得的骨水泥具有良好的注射性，初凝時間為9~17min，具有良好的可操作性，固相中的氯化鈉和甘露醇可以在體內(nèi)造孔，制得的骨水
泥孔隙率為60.3%~70.7%,孔徑為100 - 300,,有利于骨組織及其他有機 組織的長入，加速材料的降解，促進骨的快速愈合。
具體實施例方式
下面詳細闡述本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。
本發(fā)明將硅酸鈣、磷酸鈣鹽、碳酸鈣、氯化鈉混合，并加入聚合物增 加強度，同時以甘露醇造孔，然后與調和液按一定比例調和。
1、 將硅酸鈣、磷酸鈣鹽、碳酸鈣和氯化鈉混合均勻，其組成的比例如 下(以占固相總質量的百分比計)
(1) 硅酸鉺質量為45%~70°/。。
(2) 磷酸鉤鹽質量為0~25%。磷酸錦鹽成分包括羥基磷灰石和/或磷 酸三鈣，羥基磷灰石質量為0~15%,磷酸三鈣為0~10%。磷酸鈣鹽成分也 可以摻加鍶元素，鍶元素與43元素的摩爾比為1:19 ~ 1:9，在骨骼病區(qū)的礦
化和重建方面，低劑量的鍶有助于增加骨的質量與體積。
(3) 碳酸鈣的質量分數(shù)為5%~10%，氯化鈉質量分數(shù)為G~2%,且氯 化鈉粒徑為200 - 300 jam。氯化鈉體內(nèi)溶解造孔的孔徑在200 300jum，研 究表明，150~ 300 nm的孔可以直接誘發(fā)礦化骨的生成。
2、 添加粒徑為150 300 ym的甘露醇作為造孔劑，且其在固相中質量 百分比為10%~20%。甘露醇體內(nèi)造孔，無毒，且研究表明，150~ 300|am
的孔有利于骨組織及其他有機組織的長入，可以直接誘發(fā)礦化骨的生成。
3、 聚合物包括PLGA、 PLA、 PVA、 PHB、 PHBV中的一種或多種,增加骨
水泥強度，其中
(1 ) PVA醇解度為90%,分子量為85000 ~ 124000。
(2) PLGA分子量50000 - 100000, PLA分子量為50000 ~ 100000; PHB 分子量50000 ~ 100000; PHBV分子量50000 ~ 100000。
(3) PLGA、 PLA或PVA在固相中質量分數(shù)為3% ~ 7%。
4、 調和液由溶液A與溶液B組成，溶液A與溶液B的體積比為1:1。
(1 )溶液A的配制如下將濃度為0. 2mol/L的磷酸二氫鈉/磷酸氫二 鈉溶液，加熱到7(TC,在慢慢攪拌下逐漸加入占溶液A的質量百分比為1.5 %~3%的甲基纖維素，在攪拌下冷卻至室溫。(2)溶液B為殼聚糖溶液。溶液中殼聚糖占溶液B的質量百分比為
0.4~3%,醋酸占溶液B的質量百分比為0.5~2%。
5、將固相成分與調和液以固液比0. 5~2g/ml進行混合，其中，溶液A、 溶液B可由去離子水或生理鹽水替換，但上述溶液A+溶液B能使骨水泥的 注射性及凝固時間達到最佳。
實施例1
稱取O. 3g硅酸鉤，0. 03g碳酸鉤，0. 0083g氯化鈉，0. 085g甘露醇， 0. 01667g PVA,在研缽中研磨分散均勻，再加入G. 3ml調和液A和0. 3ml 調和液B,用牙科調制刀調和均勻成泥團，然后放入37'C 100%濕度環(huán)境下 固化，測得初凝時間為llmin，然后放入p^7. 4的SBF中， 一天后測得孔 隙率為65. 6%,孔徑為100 - 300 jum，在降解過程中SBF的PH在7. 2 ~ 7. 8 范圍內(nèi)。
實施例2
稱取0. 06g羥基磷灰石，0. 04g磷酸三努,0. 2g硅酸鈣，0. 03g碳酸鈣, 0. 0083g氯化鈉，0. 085g甘露醇，0. 01667gPVA,在研缽中研磨分散均勻， 再加入O. 15ml調和液A和0. 15ml調和液B，用牙科調制刀調和均勻成泥團， 然后放入37°C 100%濕度環(huán)境下固化，測得初凝時間為17min,然后放入 p^7.4的SBF中， 一天后測得孔隙率為70. 7%,孔徑為100 ~ 300 ja m,在 降解過程中SBF的PH在7. 2~7. 8范圍內(nèi)。
實施例3
稱取O. 04g羥基磷灰石，0. 0267g磷酸三鈣，0. 233g硅酸鈣，0.03g碳 酸鈣，0. 0083g氯化鈉，0. 085g甘露醇，0. 01667gPLA，在研缽中研磨分散 均句，再加入0. 15ml調和液A和0. 15ml調和液B,用牙科調制刀調和均勻 成泥團，然后放入37°C 100%濕度環(huán)境下固化，測得初凝時間為12min， 然后放入pH-7.4的SBF中， 一天后測得孔隙率為60. 3%，孔徑為100 - 300 ium,在降解過程中SBF的PH在7. 0~7. 8范圍內(nèi)。
實施例4
稱取O. 02g羥基嫌灰石，0. 0133g磷酸三鉤,0. 267g硅酸鈣，0. 03g碳 酸鈣，0. 0083g氯化鈉，0. 085g甘露醇，0. 01667gPLGA，在研缽中研磨分 散均勻，再加入O. 3ml調和液A和0. 3ml調和液B，用牙科調制刀調和均勻成泥團，然后放入37°C 100%濕度環(huán)境下固化，測得初凝時間為13min， 然后放入pH-7. 4的SBF中， 一天后測得孔隙率為64. 7%,孔徑為100 ~ 300 iam，在降解過程中SBF的PH在7. 1 ~7. 8范圍內(nèi)。
實施例5
稱取0. 06g含鍶羥基磷灰石(鍶元素與鉤元素的摩爾比為1: 19)， 0. 04g 磷酸三鈣，0. 2g硅酸鈣，0. 03g碳酸鈣，0. 0083g氯化鈉，0. 085g甘露醇， 0. 01667gPLA，在研缽中研磨分散均勻，再加入O. 15ml調和液A和0.15ml 調和液B,用牙科調制刀調和均勻成泥團，然后放入37°C 100%濕度環(huán)境 下固化，測得初凝時間為13min，然后放入pf^7. 4的SBF中， 一天后測得 孔隙率為65. 2%,孔徑為100~ 300)Lim，在降解過程中SBF的PH在7. 0 ~ 7.8范圍內(nèi)。
實施例6
稱取0. 06g含鍶羥基磷灰石(鍶元素與4丐元素的摩爾比為1: 19), 0. 04g 磷酸三鈣，0. 2g硅酸鈣，0. 03g碳酸鈣，0. 0083g氯化鈉，0. 085g甘露醇， 0. 01667gPLGA,在研缽中研磨分散均句，再加入0. 15ml調和液A和0. 15ml 調和液B,用牙科調制刀調和均勻成泥團，然后放入37°C 100%濕度環(huán)境 下固化，測得初凝時間為14min，然后放入pH-7.4的SBF中， 一天后測得 孔隙率為74. 9%，孔徑為100 - 300 jam，在降解過程中SBF的PH在7. 1 ~ 7. 8 范圍內(nèi)。
實施例7
稱取0. 06g含鍶羥基轔灰石(鍶元素與鉤元素的摩爾比為1: 19 )， 0. 04g 磷酸三鈣，0. 2g硅酸鈣，0. 03g碳酸鈣，0. 0083g氯化鈉，0. 085g甘露醇， 0. 01667gPVA，在研缽中研磨分散均句，再加入0. 15ml調和液A和0. "ml 調和液B,用牙科調制刀調和均勻成泥團，然后放入37°C 100%濕度環(huán)境 下固化，測得初凝時間為16min，然后放入p^7. 4的SBF中， 一天后測得 孔隙率為65. 6%,孔徑為100~ 300jam，在降解過程中SBF的TO在7. 2 ~ 7.8范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥，其特征在于將固相成分與調和液以固液比0.5～2g/ml進行混合；固相成分為硅酸鈣.磷酸鈣鹽、促凝成分、聚合物，造孔劑的混合；所述各成分質量占固相總質量的百分比分別為硅酸鈣45％～70％；磷酸鈣鹽0～25％；促凝成分5％～12％；造孔劑10％～20％；聚合物3％～7％；所述調和液由溶液A與溶液B按體積比為1∶1混合而成，其中溶液A的配制如下將濃度為0.2mol/L的磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉溶液，加熱到70℃，在慢慢攪拌下逐漸加入占溶液A總質量1.5％～3％的甲基纖維素，在攪拌下冷卻至室溫；溶液B為殼聚糖溶液。
2. 根據(jù)權利要求l所述的聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥，其特征 在于聚合物是PLGA、 PLA、 PVA、 PHB、 PHBV中的一種或多種，PVA醇解度 為90%，分子量為85000 ~ 124000; PLGA分子量50000 ~ 100000; PLA分子 量為50000 ~ 100000; PHB分子量5000Q ~ 100000; PHBV分子量50000 ~ 100000。
3. 根據(jù)權利要求l所述的聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥，其特征在于造孔劑是甘露醇。
4. 根據(jù)權利要求3所述的聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥，其特征在于所述甘露醇的粒徑為150~30(Vm。
5. 根據(jù)權利要求l所述的聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥，其特征 在于所述促凝成分是碳酸鈣和氯化鈉，其中，碳酸鈣占固相總質量的5%~ 10%，氯化鈉占固相總質量的0~2%。
6. 根據(jù)權利要求l所述的聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥，其特征 在于溶液B中殼聚糖占溶液B總質量的0. 4~3%,醋酸占溶液B總質量的 0. 5 ~ 2 % 。
7. 根據(jù)權利要求l所述的聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥，其特征在于氯化鈉粒徑為200 ~ 300畔。
8. 根據(jù)權利要求1至7中任意一項所述的聚合物增強硅酸鈣復合多孔 骨水泥，其特征在于所述磷酸鈣鹽成分包括羥基磷灰石和/或磷酸三鈣，羥 基磷灰石質量占固相總質量的0~15%,磷酸三鈣質量占固相總質量的0~ 10%。
9. 根據(jù)權利要求8所述的聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥，其特征 在于磷酸鉤鹽中還摻加鍶元素，鍶元素與每元素的摩爾比為1:19 1:9。
全文摘要
針對現(xiàn)在一些骨水泥存在降解速度過慢或過快、固化時間過長而使機械性能不好的問題，本發(fā)明提供一種聚合物增強硅酸鈣復合多孔骨水泥，將固相成分與調和液以固液比0.5～2g/ml進行混合；固相成分為硅酸鈣、磷酸鈣鹽、促凝成分、聚合物，造孔劑的混合，其中硅酸鈣占固相總質量的45％～70％。本發(fā)明具有良好的操作性和可注射性，且能通過固相中各相比例的調節(jié)，進而調節(jié)骨水泥降解速率，從而匹配不同部位骨的生長速度，達到修復不同部位骨缺損的目的，因此利于推廣應用。
文檔編號A61L27/12GK101284150SQ20081004797
公開日2008年10月15日 申請日期2008年6月11日 優(yōu)先權日2008年6月11日
發(fā)明者張勝民, 君 李 申請人:華中科技大學