專利名稱：：一種對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
：藥物口服后，一般在到達(dá)結(jié)腸前就會被吸收或降解，而采用直腸給藥，藥物可直接進(jìn)入直腸或結(jié)腸，達(dá)到局部或全身治療的目的。但直腸給藥時，藥物只局限在直腸和降結(jié)腸，不能到達(dá)橫結(jié)腸和升結(jié)腸。因此，結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的研制對于用于結(jié)腸局部病變治療的藥物，以及為避免被胃腸道酶所降解，需定位于結(jié)腸部位的藥物有重大意義。目前結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)按照釋藥原理可大致分為如下幾類酶控制給藥系統(tǒng)、pH控制給藥系統(tǒng)、時間控制給藥系統(tǒng)、壓力控制給藥系統(tǒng)、有機(jī)酸誘導(dǎo)型結(jié)腸釋藥系統(tǒng)、直接靶向于結(jié)腸巨噬細(xì)胞和M細(xì)胞的定位系統(tǒng)等。除了上述口服結(jié)腸定位給藥之外，近年來，以微丸或顆粒制劑為代表的多單元型給藥系統(tǒng)(multiple-traitdrugdeliverysystem)以其特有的優(yōu)越性，逐漸成為目前緩控釋制劑的研究熱點之一。與一單元型給藥系統(tǒng)相比，多單元型給藥系統(tǒng)屬劑量分散型制劑，避免了一單元型給藥系統(tǒng)的一些缺陷。緩控釋微丸或顆粒制劑多數(shù)以含藥內(nèi)核作為包衣底物，選用在消化道前段或全段不溶的聚合物作為衣膜材料包衣制備成膜控型微丸或顆粒，或?qū)⑺幬锱c合適的骨架材料混合后通過擠出一滾圓等工藝制備成骨架型微丸或顆粒，或?qū)⑸鲜鰞煞N工藝結(jié)合起來制備成骨架與膜控結(jié)合型微丸或顆粒，主要通過控制衣膜材料或骨架材料的種類及用量，或者調(diào)整微丸或顆粒的結(jié)構(gòu)層次，使其定位釋藥或緩慢近恒速釋藥。根據(jù)緩控釋微丸或顆粒組成結(jié)構(gòu)及釋藥機(jī)制的不同，可分為骨架微丸或顆粒、膜控微丸或顆粒和采用骨架技術(shù)與膜控技術(shù)相結(jié)合制備而成的微丸或顆粒三種類型，其制備工藝已有文獻(xiàn)報道。對氨基水楊酸鈉(4-ASA-Na)為抗結(jié)核藥物，后發(fā)現(xiàn)也有抗炎作用，療效與傳統(tǒng)抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物5-氨基水楊酸相當(dāng)，可制成保留灌腸劑用來治療潰瘍性結(jié)腸炎。目前有報道的和上市的對氨基水楊酸鈉藥品的劑型，僅限于普通片和腸溶片，兩者均有結(jié)腸部位局部濃度低、不良反應(yīng)大的缺點。對氨基水楊酸鈉怕光、怕熱、怕濕，其藥物制劑的制備較難進(jìn)行。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的對氨基水楊酸鈉僅有的普通片和腸溶片存在的局部濃度低、不良反應(yīng)大的缺點，而提供一種可克服上述缺點，并具有較好的結(jié)腸定位效果的對氨基水楊酸鈉微丸或顆粒。本發(fā)明的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位微丸或顆粒，其內(nèi)部為內(nèi)核，內(nèi)核含有50-98%對氨基水楊酸鈉、1-30%粘合劑和1-20%骨架材料；內(nèi)核表面覆蓋一層包衣，包衣為整個微丸或顆粒質(zhì)量的1-40%，包衣含有成膜劑、抗粘劑和增塑劑；百分比為質(zhì)量百分比。較佳的，包衣含有30-80%成膜劑、1-40%抗粘劑和1-30%增塑劑；百分比為質(zhì)量百分比。更佳的，內(nèi)核中，對氨基水楊酸鈉的含量為88-94%，粘合劑的含量為2-8%，骨架材料的含量為2-8%;包衣占整個微丸或顆粒質(zhì)量的8-16%，包衣中，成膜劑的含量為68-80%,抗粘劑的含量為12-22%，增塑劑的含量為4-10%，百分比為質(zhì)量百分比。其中，所述的粘合劑可為本領(lǐng)域常用粘合劑，優(yōu)選聚乙烯吡咯浣酮(如PVP-k30)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、蔗糖、淀粉、聚乙烯醇和共聚維酮中的一種或多種。其中，所述的骨架材料可為本領(lǐng)域常用骨架材料，優(yōu)選丙烯酸樹脂(如)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素、蟲膠、醋酸羥丙基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯和十八醇中的一種或多種。其中，所述的內(nèi)核還可含有致孔劑。致孔劑可為本領(lǐng)域常用致孔劑，優(yōu)選乳糖、淀粉、糊精、海藻酸鈉、微晶纖維素、HPMC、聚乙二醇、聚乙烯醇、共聚維酮和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。致孔劑的含量較佳的為內(nèi)核的質(zhì)量百分比1-30%，更佳的為1-5%。其中，所述的成膜劑可為本領(lǐng)域常用成膜劑，優(yōu)選丙烯酸樹脂(如EudragitSIOO、EudragitFS30D、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號、丙烯酸樹脂EudragitL-100和丙烯酸樹脂EudragitL-100-55中的一種或多種)、丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維素、乙基纖維素水分散體、羥丙甲基纖維素、蟲膠、醋酸羥丙基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸纖維素、醋酸纖維素水分散體和明膠中的一種或幾種。丙烯酸樹脂Eudmgit可由德固賽公司購得，丙烯酸樹脂II號和丙烯酸樹脂III號可由湖州展望藥業(yè)有限公司購得。其中，所述的抗粘劑可為本領(lǐng)域常用抗粘劑，優(yōu)選滑石粉和/或二氧化硅。其中，所述的增塑劑可為本領(lǐng)域常用增塑劑，優(yōu)選平均分子量為400-8000的聚乙二醇，擰檬酸三乙酯(TEC)和鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種，更優(yōu)選平均分子量為6000和/或8000的聚乙二醇(PEG8000和/或PEG6000)。配制包衣液時，也可直接采用含有抗粘劑和增塑劑的商品化丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維素水分散體或醋酸纖維素水分散體使用。所述的包衣還可含有色素和/或色淀。色素和色淀可為本領(lǐng)域常用色素和色淀。色素和/或色淀的含量較佳的為包衣的質(zhì)量百分比2-10%，更佳的為2-8%,最佳的為2-6%。本發(fā)明的微丸或顆粒的粒徑較佳的為0.8-3.2mm。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的制備方法，包括糖衣鍋法和擠出滾圓法等方法。1.糖衣鍋法包括如下步驟(1)按各成分所需含量比例，取至少可通過40目篩的對氨基水楊酸鈉，與粘合劑和/或骨架材料混勻，作為物料A。制備物料A時，還較佳的加入致孔劑。將粘合劑和/或骨架材料溶于其l-50倍重量的，較佳的8-20倍重量的質(zhì)量百分比20°/。以上，較佳的50%以上，最佳的80。/。以上的乙醇水溶液或乙醇中，作為物料B。其中，制備物料A和B時，粘合劑和/或骨架材料可任選。(2)取2-50°/。，較佳的8-20%的物料A，與其重量1-1/20倍，更佳的1/4-1/6的物料B相混，制成半干半濕狀軟材，通過至少10目以上篩網(wǎng)制成細(xì)小顆粒，作為物料C。(3)將物料C放入糖衣鍋內(nèi)，邊轉(zhuǎn)動邊交替加剩余的物料A和物料B，直至制成0.6-1.2mm的丸模。其中，交替加物料A和B的操作可按本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行，以使丸模不黏粘為原則進(jìn)行操作。(4)將丸模置避光處自然攤晾。(5)將晾干的丸模再次放入糖衣鍋內(nèi)，同步驟(3)中的方法操作，直至物料A和B使用完，制得內(nèi)核。其中，步驟(1)-(5)的操作溫度為5-60°C，較佳的為15-30°C，最佳的為25'C;步驟(1)-(3)和(5)的制備過程在暗光下進(jìn)行。(6)將內(nèi)核放入流化床、包衣機(jī)或糖衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，采用糖衣鍋時在暗光條件下操作，采用流化床和包衣機(jī)時為避光環(huán)境，物料溫度控制在5-60°C，較佳的控制在20-4(TC，最佳的控制在25。C;按各成分所需比例，取成膜劑、抗粘劑和增塑劑三種物料溶于溶劑中配制包衣液；溶劑為質(zhì)量百分比20%以上，更佳的為50%以上，最佳的為70%以上的乙醇水溶液、乙醇或水；溶劑用量為物料重量的2-20倍，更佳的為8-10倍。其中，配制包衣液時，還可加入色素和/或色淀。2.擠出滾圓法包括如下步驟(1)按各成分所需含量比例，取至少可通過40目篩的對氨基水楊酸鈉，與粘合劑和/或骨架材料混勻，作為物料A。制備物料A時，還較佳的加入致孔劑。將粘合劑和/或骨架材料溶于其l-50倍重量的，較佳的8-20倍重量的質(zhì)量百分比20%以上，較佳的50%以上，最佳的80%以上的乙醇水溶液或乙醇中，作為物料B。其中，制備物料A和B時，粘合劑和/或骨架材料可任選。(2)取2-50%，較佳的8-20%的物料A，與其重量1-1/20倍，更佳的1/4-1/6的物料B相混，放入擠出裝置內(nèi)，制得丸徑為0.6-1.2mm的母核。(3)將母核置于拋丸機(jī)中進(jìn)行離心上藥，邊加剩余的物料A，邊噴剩余的物料B，直至物料A和B使用完，制得內(nèi)核。(4)將內(nèi)核放入流化床、包衣機(jī)或糖衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，采用糖衣鍋時在暗光條件下操作，按各成分所需比例，取成膜劑、抗粘劑和增塑劑三種物料溶于溶劑中，配制包衣液；溶劑為質(zhì)量百分比20%以上的乙醇水溶液或乙醇；溶劑為質(zhì)量百分比20%以上，更佳的為50%以上，最佳的為70%以上的乙醇水溶液、乙醇或水；溶劑用量為物料重量的2-20倍，更佳的為8-10倍。其中，配制包衣液時，還可加入色素和/或色淀。步驟(1)的制備過程在暗光條件下進(jìn)行，步驟(2)和(3)的制備過程在擠出裝置中進(jìn)行，為避光環(huán)境，步驟(4)采用糖衣鍋時在暗光下操作，采用流化床和包衣機(jī)時為避光環(huán)境。步驟(1)-(4)的制備過程的溫度為5陽60。C，較佳的為20-40'C，最佳的為25。C。本發(fā)明所用原料及試劑均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于(1)具有較好的結(jié)腸定位效果，可減少藥物在腸胃道吸收引起的毒副作用，并且可提高結(jié)腸局部藥物濃度，減少給藥劑量，提高療效，從而提高患者的順應(yīng)性。(2)在0.1mol/L的鹽酸溶液中不釋放，在pH7.4的磷酸鹽緩沖液中，45分鐘釋放超過84%。(3)服用后廣泛、均勻地分布在胃腸道，在胃腸表面分布面積大，從而提高生物利用度，減小或消除藥物對胃腸道的刺激。(4)在胃腸道的轉(zhuǎn)運不受食物輸送節(jié)律、胃排空的影響。(5)釋藥規(guī)律較片劑重現(xiàn)性好，個別微丸或顆粒對整個制劑的釋藥行為不嚴(yán)重影響，可克服片劑因個體差異發(fā)生突釋而產(chǎn)生的毒副作用。(6)可將不同釋藥速率的微丸或顆粒按比例裝成膠囊，以滿足不同的需要。(7)本發(fā)明的微丸或顆粒與其他藥物的微丸或顆粒組成的復(fù)方膠囊有較好的穩(wěn)定性，藥物之間的相互作用少。(8)本發(fā)明的制備方法在現(xiàn)有的糖衣鍋法和擠出滾圓法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了工藝條件的優(yōu)化篩選，選擇了適宜的溫度范圍，并選擇整個制備過程在暗光或避光的操作條件下進(jìn)行，使得怕光、怕熱、怕濕的對氨基水楊酸鈉制成微丸或顆粒。優(yōu)選高濃度的乙醇水溶液或乙醇作為溶劑時，效果則更佳。具體實施例方式下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。實施例中，百分比均為質(zhì)量百分比。實施例1糖衣鍋法制微丸或顆粒1、制內(nèi)核步驟(1)-(5)在5。C下進(jìn)行，步驟(1)-(3)和(5)在暗光條件下進(jìn)行。(1)取對氨基水楊酸鈉原藥500g(100°/。通過500目)，與300gPVP-k30和100gEudragitS100混合均勻做為物料A(共900g);將100gEudragitS100溶于100g20。/。的乙醇水溶液作為物料B(共200g)?？偱浞綖?0%對氨基水楊酸鈉、30°/。粘合劑(PVP-k30)和20%骨架材料(EudragitS畫)。(2)分別取將物料450gA與22.5gB相拌制成半干半濕狀軟材，通過20目上篩網(wǎng)制成細(xì)小顆粒做為中間體C。(3)將中間體C放入旋轉(zhuǎn)的糖衣鍋內(nèi)，邊轉(zhuǎn)動邊交替加物料A和物料B，同時不斷過篩分級，將小的丸藥放入繼續(xù)加大至與大的一致后，一起加大，如此反復(fù)直至制成0.8mm的丸模。交替加物料A和B的操作按本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行，以使丸模不黏粘為原則進(jìn)行操作。(4)將丸模置避光處自然攤晾。(5)將晾干的丸模再次放入糖衣鍋內(nèi)，同1.3中的方法操作，直至物料A與物料B使用完，制得丸徑1.6mm的內(nèi)核。2、包衣將內(nèi)核放入糖衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，暗光操作，物料溫度控制在5'C，包衣增重66.7%(占微丸或顆粒40%)。微丸或顆粒粒徑1.8mm。包衣液的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2糖衣鍋法制微丸或顆粒1、制內(nèi)核步驟(1)-(5)在室溫(25°C)下進(jìn)行，步驟(1)-(3)和(5)在暗光條件下進(jìn)行。(1)取對氨基水楊酸鈉原藥980g(100%通過400目)，與10g共聚維酮和5g醋酸纖維素酞酸酯混合均勻做為物料A(共995g);將5g醋酸纖維素酞酸酯溶于250g5QQ/()的乙醇水溶液作為物料B(共255g)?？偱浞綖?8%對氨基水楊酸鈉、1%粘合劑(共聚維酮)和1%骨架材料(醋酸纖維素酞酸酯)。(2)分別取將物料19.6gA與19.6gB相拌制成半干半濕狀軟材，通過20目上篩網(wǎng)制成細(xì)小顆粒做為中間體C。(3)將中間體C放入旋轉(zhuǎn)的糖衣鍋內(nèi)，邊轉(zhuǎn)動邊交替加物料A和物料B，同時不斷過篩分級，將小的丸藥放入繼續(xù)加大至與大的一致后，一起加大，如此反復(fù)直至制成0.8mm的丸模。交替加物料A和B的操作按本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行，以使丸模不黏粘為原則進(jìn)行操作。(4)將丸模置避光處自然攤晾。(5)將晾干的丸模再次放入糖衣鍋內(nèi)，同1.3中的方法操作，直至物料A與物料B使用完，制得丸徑1.6mm的內(nèi)核。2、包衣將內(nèi)核放入糖衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，暗光操作，物料溫度控制在25'C，包衣增重1%(占微丸或顆粒1%)。微丸或顆粒粒徑1.8mm。包衣液的配方如下成分類別名稱用量成膜劑丙烯酸樹脂水分散體(德國BASF公司)80%抗粘劑滑石粉13%增塑劑聚乙二醇(平均分子量400)1%色素色淀黃色淀和紅色淀(重量比5:1)6%溶劑20%的乙醇水溶液9倍于物料重量實施例3糖衣鍋法制微丸或顆粒1、制內(nèi)核步驟(1)-(5)在室溫(30°C)下進(jìn)行，步驟(1)-(3)和(5)在暗光條件下進(jìn)行。(1)取對氨基水楊酸鈉原藥880g(100%通過80目)與40g羥丙甲基纖維素(HPMC)、10g微晶纖維素和30g羧甲基纖維素鈉混合均勻做為物料A(共960g);將40gEudragitL100溶于320g質(zhì)量百分比80。/o的乙醇水溶液作為物料B?？偱浞綖?8%對氨基水楊酸鈉、3%粘合劑(羧甲基纖維素鈉)、8%骨架材料(HPMC禾nEudragitL100)和1%致孔劑(微晶纖維素)。(2)分別取將物料76.8gA與19.2gB相拌制成半干半濕狀軟材，通過10目上篩網(wǎng)制成細(xì)小顆粒做為中間體C。(3)將中間體C放入旋轉(zhuǎn)的糖衣鍋內(nèi)，邊轉(zhuǎn)動邊交替加物料A和物料B，同時不斷過篩分級，將小的丸藥放入繼續(xù)加大至與大的一致后，一起加大，如此反復(fù)直至制成0.6mm的丸模。交替加物料A和B的操作按本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行，以使丸模不黏粘為原則進(jìn)行操作。(4)將丸模置室溫避光處自然攤晾。(5)將晾干的丸模再次放入糖衣鍋內(nèi)，同1.3中的方法操作，直至物料A與物料B使用完，制得丸徑1.2mm的內(nèi)核。2、包衣將內(nèi)核放入包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行包衣，物料溫度控制在2(TC，包衣增重8.7%(占微丸或顆粒8%)。微丸或顆粒粒徑1.3mm。包衣液的配方如下成分類別名稱用量成膜劑EudragitL-10068%抗粘劑二氧化硅12%增塑劑聚乙二醇(PEG6000)10%色素色淀黃色淀和紅色淀(重量比5:1)10%溶劑乙醇8倍于物料重量實施例4糖衣鍋法制微丸或顆粒1、制內(nèi)核步驟(1)-(5)在室溫(15°C)下進(jìn)行，步驟(1)-(3)和(5)在暗光條件下進(jìn)行。14(1)取對氨基水楊酸鈉原藥940g(100%通過500目)，與10g羥丙基纖維素(HPC)和10g羥乙基纖維素混合均勻做為物料A(共960g);將40g乙基纖維素溶于800g質(zhì)量百分比95。/。的乙醇水溶液作為物料B?？偱浞綖?4%對氨基水楊酸鈉、2%粘合劑(羥丙基纖維素和羥乙基纖維素)和4%骨架材料(乙基纖維素)。(2)分別取將物料96gA與16gB相拌制成半干半濕狀軟材，通過20目上篩網(wǎng)制成細(xì)小顆粒做為中間體C。(3)將中間體C放入旋轉(zhuǎn)的糖衣鍋內(nèi)，邊轉(zhuǎn)動邊交替加物料A和物料B，同時不斷過篩分級，將小的丸藥放入繼續(xù)加大至與大的一致后，一起加大，如此反復(fù)直至制成1.2mm的丸模。交替加物料A和B的操作按本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行，以使丸模不黏粘為原則進(jìn)行操作。(4)將丸模置室溫避光處自然攤晾。(5)將晾干的丸模再次放入糖衣鍋內(nèi)，同1.3中的方法操作，直至物料A與物料B使用完，制得丸徑3.0mm的內(nèi)核。2、包衣將內(nèi)核放入流化床內(nèi)進(jìn)行包衣，物料溫度控制在40'C，包衣增重12%(占微丸或顆粒10.7%)。微丸或顆粒粒徑3.2mm。包衣液的配方如下成分類別名稱用量成膜劑EudragitL-100-5570%抗粘劑滑石粉22%增塑劑聚乙二醇(PEG8000)4%色素色淀黃色淀和紅色淀(重量比5:1)4%溶劑70%乙醇水溶液2倍于物料重量實施例5糖衣鍋法制微丸或顆粒1、制內(nèi)核步驟(1)-(5)在6(TC下進(jìn)行，步驟(1)-(3)和(5)在暗光條件下進(jìn)行。(1)取對氨基水楊酸鈉原藥900g(100%通過200目)，與20g羥丙基甲基纖維素酞酸酯和20g乳糖混合均勻做為物料A(共940g);將60g羥丙甲基纖維素溶于600g乙醇作為物料B?？偱浞綖?0%對氨基水楊酸鈉、6%粘合劑(羥丙甲基纖維素)、2%骨架材料(羥丙甲基纖維素酞酸酯)和2%致孔劑(乳糖)。(2)分別取將物料188gA與37.6gB相拌制成半干半濕狀軟材，通過20目上篩網(wǎng)制成細(xì)小顆粒做為中間體C。(3)將中間體C放入旋轉(zhuǎn)的糖衣鍋內(nèi)，邊轉(zhuǎn)動邊交替加物料A和物料B，同時不斷過篩分級，將小的丸藥放入繼續(xù)加大至與大的一致后，一起加大，如此反復(fù)直至制成l.Omm的丸模。交替加物料A和B的操作按本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行，以使丸模不黏粘為原則進(jìn)行操作。(4)將丸模置室溫避光處自然攤晾。(5)將晾干的丸模再次放入糖衣鍋內(nèi)，同1.3中的方法操作，直至物料A與物料B使用完，制得丸徑2.0mm的內(nèi)核。2、包衣將內(nèi)核放入糖衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，暗光操作，物料溫度控制在60'C，包衣增重19%(占微丸或顆粒16%)。微丸或顆粒粒徑2.3mm。包衣液的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例6擠出滾圓法步驟(1)的制備過程在暗光條件下進(jìn)行；步驟(1)-(4)的制備過程的溫度控制在5x:。(1)取500g對氨基水楊酸鈉原藥(95%通過600目)與300g蔗糖和100g蟲膠混勻作為物料A(共900g)，將100g蟲膠溶于100g20。/。乙醇水溶液作為物料B(共200g)?？偱浞綖?0%對氨基水楊酸鈉、30°/。粘合劑(蔗糖)和20%骨架材料(蟲膠)。(2)取450g物料A與22.5g物料B充分混合攪拌后放入擠出裝置內(nèi)，制備l.Omm的母核。(3)將母核置于拋丸機(jī)中，邊噴剩余的物料B，邊加剩余的物料A，直至物料A和B使用完，，制得丸徑1.6mm的內(nèi)核。(4)將內(nèi)核放入流化床內(nèi)進(jìn)行包衣，物料溫度控制在5°C，包衣增重66.7%(占微丸或顆粒40%)。微丸或顆粒粒徑1.8mm。包衣液的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例7擠出滾圓法步驟(1)的制備過程在暗光條件下進(jìn)行；步驟(1)-(4)的制備過程的溫度控制在60°C。(1)取980g對氨基水楊酸鈉原藥(95%通過600目)與10g聚乙烯醇(醇解度40-99)和5g醋酸羥丙基纖維素琥珀酸酯混勻作為物料A(共995g)，將5g醋酸羥丙基纖維素琥珀酸酯溶于250g50。/。乙醇水溶液作為物料B(共255g)?？偱浞綖?8%對氨基水楊酸鈉、1%粘合劑(聚乙烯醇)和1°/。骨架材料(醋酸羥丙基纖維素琥珀酸酯)。(2)取19.6g物料A與19.6g物料B充分混合攪拌后放入擠出裝置內(nèi)，制備l.Omm的母核。(3)將母核置于拋丸機(jī)中，邊噴剩余的物料B，邊加剩余的物料A，直至物料A和B使用完，，制得丸徑1.6mm的內(nèi)核。(4)將內(nèi)核放入流化床內(nèi)進(jìn)行包衣，物料溫度控制在60°C，包衣增重1%(占微丸或顆粒1%)。微丸或顆粒粒徑1.7mm。包衣液的配方如下成分類別名稱用量成膜劑羥丙基甲基纖維素酞酸酯35%醋酸纖維素酞酸酯35%抗粘劑滑石粉22%增塑劑PEG細(xì)06%色素色淀黃色淀和紅色淀(重量比5:1)2%溶劑50%乙醇水溶液8倍于物料重量實施例8擠出滾圓法步驟(1)的制備過程在暗光條件下進(jìn)行；步驟(1)-(4)的制備過程的溫度控制在40。C。(1)取對氨基水楊酸鈉原藥卯0g(100%通過300目)，與10g丙烯酸樹脂S100和80g羥乙基纖維素混合均勻做為物料A(共990g);將10g丙烯酸樹脂S100溶于150g80。/。的乙醇水溶液作為物料B(共160g)?？偱浞綖槊Π被畻钏徕c、8%粘合劑(羥乙基纖維素)和2%骨架材料(丙烯酸樹脂SIOO)。(2)取150g物料A與25g物料B充分混合攪拌后放入擠出裝置內(nèi)，制備0.6mm的母核。(3)將母核置于拋丸機(jī)中，邊噴剩余的物料B，邊加剩余的物料A，直至物料A和B使用完，，制得丸徑1.9mm的內(nèi)核。18(4)將內(nèi)核放入包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行包衣，物料溫度控制在40°C，包衣增重8.7%(占微丸或顆粒8%)。微丸或顆粒粒徑2.0mm。包衣液的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例9擠出滾圓法步驟(1)的制備過程在暗光條件下進(jìn)行；步驟(1)-(4)的制備過程的溫度控制在20°C。(1)取對氨基水楊酸鈉原藥880g(100%通過400目)，與10g丙烯酸樹脂SIOO、20g羥乙基纖維素和50g糊精混合均勻做為物料A(共960g);將20g十八醇和20g羧甲基纖維素鈉溶于400g95%的乙醇水溶液作為物料B(共440g)?？偱浞綖?8%對氨基水楊酸鈉、4%粘合劑(羧甲基纖維素和羥乙基纖維素)、3%骨架材料(十八醇和丙烯酸樹脂SIOO)和5%致孔劑(糊精)。(2)取120g物料A與20g物料B充分混合攪拌后放入擠出裝置內(nèi)，制備1.2mm的母核。(3)將母核置于拋丸機(jī)中，邊噴剩余的物料B，邊加剩余的物料A，直至物料A和B使用完，，制得丸徑2.3mm的內(nèi)核。(4)將內(nèi)核放入糖衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，暗光操作，物料溫度控制在2(TC，包衣增重13.6%(占微丸或顆粒12%)。微丸或顆粒粒徑2.5mm。包衣液的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>明膠30抗粘劑二氧化硅18%增塑劑聚乙二醇(PEG6000)8.60/o溶劑70%乙醇水溶液20倍于物料重量實施例10擠出滾圓法步驟(1)的制備過程在暗光條件下進(jìn)行；步驟(1)-(4)的制備過程的溫度控制在25°C。(1)取對氨基水楊酸鈉原藥590g(100%通過40目)，與60g丙烯酸樹脂S100、10g淀粉和300g海藻酸鈉混合均勻做為物料A(共960g);將20g羥丙甲基纖維素和20g羧甲基纖維素鈉溶于800g乙醇水溶液作為物料B(共440g)?？偱浞綖?9%對氨基水楊酸鈉、3%粘合劑(羧甲基纖維素和淀粉)、8%骨架材料(羥丙甲基纖維素和丙烯酸樹脂SIOO)和30%致孔劑(海藻酸鈉)。(2)取48g物料A與12g物料B充分混合攪拌后放入擠出裝置內(nèi)，制備1.2mm的母核。(3)將母核置于拋丸機(jī)中，邊噴剩余的物料B，邊加剩余的物料A，直至物料A和B使用完，，制得丸徑2.3mm的內(nèi)核。(4)將內(nèi)核放入糖衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，暗光操作，物料溫度控制在25"C，包衣增重19%(占微丸或顆粒16%)。微丸或顆粒粒徑2.5mm。包衣液的配方如下成分類別名稱用量成膜劑乙基纖維素水分散體(Dow公司)73.4%抗粘劑二氧化硅18%增塑劑聚乙二醇(PEG6000)8,6%溶劑乙醇5倍于物料重量20步驟(1)的制備過程在暗光條件下進(jìn)行；步驟(1)-(4)的制備過程的溫度控制在30°C。(1)取對氨基水楊酸鈉原藥590g(100%通過40目)，與80g醋酸纖維素、和300g海藻酸鈉混合均勻做為物料A(共960g);將30g淀粉溶于800g60。/。乙醇水溶液作為物料B(共440g)?？偱浞綖?9%對氨基水楊酸鈉、3%粘合劑(淀粉)、8%骨架材料(醋酸纖維素)和30%致孔劑(海藻酸鈉)。(2)取48g物料A與12g物料B充分混合攪拌后放入擠出裝置內(nèi)，制備0.6mm的母核。(3)將母核置于拋丸機(jī)中，邊噴剩余的物料B，邊加剩余的物料A，直至物料A和B使用完，，制得丸徑0.7mm的內(nèi)核。(4)將內(nèi)核放入糖衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，暗光操作，物料溫度控制在30'C，包衣增重1%(占微丸或顆粒1%)。微丸或顆粒粒徑0.8mm。包衣液采用商品醋酸纖維素水分散體(德國德固賽公司)，或乙基纖維素水分散(Dow公司)，或丙烯酸樹脂水分散體(德國BASF公司)，或用l倍重量的水稀釋的上述商品。權(quán)利要求1、一種對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其特征在于其為微丸或顆粒，其內(nèi)部為內(nèi)核，內(nèi)核含有50-98％對氨基水楊酸鈉、1-30％粘合劑和1-20％骨架材料；內(nèi)核表面覆蓋一層包衣，包衣為整個微丸或顆粒質(zhì)量的1-40％，包衣含有成膜劑、抗粘劑和增塑劑；百分比為質(zhì)量百分比。2、如權(quán)利要求1所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其特征在于包衣含有30-80%成膜劑、1-40%抗粘劑和1-30%增塑劑；百分比為質(zhì)量百分比。3、如權(quán)利要求1所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其特征在于內(nèi)核中，所述的對氨基水楊酸鈉的含量為88-94%，所述的粘合劑的含量為2-8%，所述的骨架材料的含量為2-8%;所述的包衣占整個微丸或顆粒質(zhì)量的8-16%，包衣中，所述的成膜劑的含量為68-80%，所述的抗粘劑的含量為12-22%，所述的增塑劑的含量為4-10%，百分比為質(zhì)量百分比。4、如權(quán)利要求1所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、蔗糖、淀粉、聚乙烯醇和共聚維酮中的一種或多種。5、如權(quán)利要求1所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的骨架材料選自丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、醋酸羥丙基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯和十八醇中的一種或多種。6、如權(quán)利要求1所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的內(nèi)核還含有致孔劑；致孔劑的含量為內(nèi)核的1-30%;百分比為質(zhì)量百分比。7、如權(quán)利要求6所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的致孔劑為乳糖、淀粉、糊精、海藻酸鈉、微晶纖維素、HPMC、聚乙二醇、聚乙烯醇、共聚維酮和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。8、如權(quán)利要求1所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的成膜劑選自丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、蟲膠、醋酸羥丙基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸纖維素、醋酸纖維素水分散體、乙基纖維素水分散體和明膠中的一種或幾種；所述的抗粘劑為滑石粉和/或二氧化硅；所述的增塑劑為平均分子量為400-8000的聚乙二醇，檸檬酸三乙酯和鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種。9、如權(quán)利要求1所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的包衣還含有色素和/或色淀；所述的色素和/或色淀的含量為包衣的2-10%;百分比為質(zhì)量百分比。10、如權(quán)利要求1所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的微丸或顆粒的粒徑為0.8-3.2mm。11、如權(quán)利要求l-5、8和10中任一項所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于其為糖衣鍋法，包括如下步驟(1)按各成分所需含量比例，取至少可通過40目篩的對氨基水楊酸鈉，與粘合劑和/或骨架材料混勻，作為物料A;將粘合劑和/或骨架材料溶于其1-50倍重量的質(zhì)量百分比20%以上的乙醇水溶液或乙醇中，作為物料B;(2)取2-50。/。的物料A，與其重量1-1/20倍的物料B相混，制成半干半濕狀軟材，通過至少10目以上篩網(wǎng)制成細(xì)小顆粒，作為物料C;(3)將物料C放入糖衣鍋內(nèi)，邊轉(zhuǎn)動邊交替加剩余的物料A和物料B，直至制成0.6-1.2111111的丸模；(4)將丸模置避光處自然攤晾；(5)將晾干的丸模再次放入糖衣鍋內(nèi)，同步驟(3)中的方法操作，直至物料A和B使用完，制得內(nèi)核；其中，步驟(1)-(5)的操作溫度為5-60。C;步驟(1)-(3)和(5)的制備過程在暗光下進(jìn)行；(6)將內(nèi)核放入流化床、包衣機(jī)或糖衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，采用糖衣鍋時在暗光條件下操作，物料溫度控制在5-60°C;按各成分所需比例，取成膜劑、抗粘劑和增塑劑三種物料溶于溶劑中配制包衣液；溶劑為等于或大于質(zhì)量百分比20%的乙醇水溶液、乙醇或水；溶劑用量為物料重量的2-20倍。12、如權(quán)利要求l-5、8和10中任一項所述的對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于其為擠出滾圓法，包括如下步驟(1)按各成分所需含量比例，取至少可通過40目篩的對氨基水楊酸鈉，與粘合劑和/或骨架材料混勻，作為物料A;將粘合劑和/或骨架材料溶于其1-50倍重量的質(zhì)量百分比20%以上的乙醇水溶液或乙醇中，作為物料B;(2)取2-50%的物料A，與其重量1-1/20的物料B相混，放入擠出裝置內(nèi)，制得丸徑為0.6-1.2mm的母核；(3)將母核置于拋丸機(jī)中進(jìn)行離心上藥，邊加剩余的物料A，邊噴剩余的物料B，直至物料A和B使用完，制得內(nèi)核；(4)將內(nèi)核放入流化床、包衣機(jī)或糖衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，采用糖衣鍋時在暗光條件下操作，按各成分所需比例，取成膜劑、抗粘劑和增塑劑三種物料溶于溶劑中，配制包衣液；溶劑為質(zhì)量百分比20%以上的乙醇水溶液、乙醇或水；溶劑用量為物料重量的2-20倍；步驟(1)的制備過程在暗光條件下進(jìn)行；步驟(1)-(4)的制備過程的溫度控制在5-6(TC。13、如權(quán)利要求11或12所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的乙醇水溶液的濃度為質(zhì)量百分比80%以上；權(quán)利要求11的步驟(6)或權(quán)利要求12的步驟(4)中，所述的乙醇水溶液的濃度為質(zhì)量百分比70%以上。14、如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)-(5)的操作溫度為15-30°C;所述的步驟(6)中，物料溫度為20-40。C。15、如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)-(4)的操作溫度為20-40°C。16、如權(quán)利要求11或12所述的方法，其特征在于步驟(1)中，配制物料B時，所述的乙醇水溶液或乙醇的用量為粘合劑和/或骨架材料重量的8-20倍；步驟(2)中，所述的物料A的取用量為步驟(1)制得的物料A的8-20%，所述的物料B的用量為所取用的物料A重量的1/4-1/6。17、如權(quán)利要求11或12所述的方法，其特征在于步驟(1)，制備所述的物料A時，還加入致孔劑。18、如權(quán)利要求11或12所述的方法，其特征在于權(quán)利要求11的步驟(6)或權(quán)利要求12的步驟(4)中，制備包衣液時，還加入色素和/或色淀。全文摘要本發(fā)明公開了一種對氨基水楊酸鈉結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，其為微丸或顆粒，其內(nèi)部為內(nèi)核，內(nèi)核含有50-98％對氨基水楊酸鈉、1-30％粘合劑和1-20％骨架材料；內(nèi)核表面覆蓋一層包衣，包衣為整個微丸或顆粒質(zhì)量的1-40％，包衣含有成膜劑、抗粘劑和增塑劑；百分比為質(zhì)量百分比。本發(fā)明還公開了該制劑的制備方法，包括糖衣鍋法和擠出滾圓法、流化床制備法。本發(fā)明的制劑具有較好的結(jié)腸定位效果，與現(xiàn)有的普通片劑及結(jié)腸定位片劑比較，具有增大比表面積、溶出效果好，利于吸收的特點；并且能降低片劑等大劑量劑型由于個體差異使藥物突釋而引起的毒副作用。文檔編號A61K47/34GK101590020SQ20081003839公開日2009年12月2日申請日期2008年5月30日優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日發(fā)明者楊學(xué)成,懋王申請人:上海新菲爾生物制藥工程技術(shù)有限公司