專利名稱：一種膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥品的制備工藝，特別涉及一種膜過濾技術(shù)制備復 方大青葉注射液的工藝。
(二)
背景技術(shù)：
因現(xiàn)代化的工業(yè)迅猛發(fā)展，隨之而來的是全球氣候的變暖和污染的 加重，特別是一些發(fā)達地區(qū)，病毒性感染、無名高熱等發(fā)病率有逐年上
升的趨勢。尤其是03年的"非典"讓人們記憶猶新，復方大青葉注射 液在"非典"時期做出了很大的貢獻。復方大青葉注射液為臨床常用的 清熱解毒類中成藥，主要用于流行性感冒和無名高熱的治療。多年臨床 經(jīng)驗表明本品療效確切，副作用少。還具有廣譜抗菌作用，不僅對革蘭 氏陽性菌有較強的抑菌作用，而且對某些真菌也有較強的抑菌作用；復 方大青葉注射液也有較強的抗內(nèi)毒素活性。據(jù)統(tǒng)計2006年抗流感、抗 病毒作用的中藥注射液全國銷售收入為30. 52億元，復方大青葉注射液 排名第五，占銷售份額的5.3%; 2007年抗病毒作用的中藥注射液全國 銷售收入為41.38億元，復方大青葉注射液排名第三，占銷售份額的 7.1%，呈逐年上升趨勢。預計隨著人們對中藥及綠色環(huán)保產(chǎn)品意識的逐 步提高，2008年將達到抗流感、抗病毒中藥注射液銷售份額的10%以上。 現(xiàn)有的復方大青葉注射液收錄于部頒標準中藥成方制劑第二十分 冊上，標準編號為WS3—B—3901—98。該標準收錄的復方大青葉注射 液的制法取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大 黃250g，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至 相對密度約為1.20 (80°C)，加乙醇使含醇量達60%，冷藏使沉淀，濾 過，濾液濃縮至相對密度約為1.20 (8(TC)，加適量水使稀釋，冷藏使 沉淀，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.20 (80°C)，加乙醇使含醇量 達85%，冷藏使沉淀，濾過，濾液回收盡乙醇，加適量注射用水，冷藏 使沉淀，濾過，濾液用1(m氫氧化鈉溶液調(diào)ra值至7.9-8. 2，加入無水 亞硫酸鈉使?jié)舛冗_2%，煮沸1小時，放冷，加活性炭5g，攪勻，靜置，冷藏，濾過，濾液中加入苯甲醇20ml,攪勻，濾過至澄明，加注射用 水至1000ml，灌封，在IO(TC滅菌30分鐘，即得。
由于復方大青葉注射液為復方制劑，成分復雜，質(zhì)量不穩(wěn)，表現(xiàn)為 臨床質(zhì)量不穩(wěn)，可控性差，發(fā)生不良反應的幾率加大，很難適應中藥注 射液現(xiàn)代化和國際化的要求。
目前復方大青葉注射液非定量的成分占很大的比例， 一些大分子雜 質(zhì)很難除去，特別是大黃中的鞣質(zhì)較多難除去，而鞣質(zhì)放置時間較長會 出現(xiàn)變色、渾濁、沉淀等現(xiàn)象。鞣質(zhì)是影響注射液澄明度的主要原因， 它能與生物堿、蛋白質(zhì)、藥物中的金屬離子作用生成沉淀，因此必須把 注射液中的鞣質(zhì)除去。 一般來說鞣質(zhì)進入體內(nèi)會引起黃疸、肝壞死，肌 注會發(fā)生局部疼痛、硬結(jié)，鞣質(zhì)一般為多元酚類物質(zhì)，即溶于水又溶于 醇。而復方大青葉中的蛋白質(zhì)也較多，必須從注射液中除去，否則會產(chǎn) 生沉淀。
現(xiàn)有的部頒標準中，兩次醇沉除鞣質(zhì)效果較差，所得產(chǎn)品很難合格， 并且選擇性差。而且醇沉消耗大量的乙醇，增加成本，乙醇為有機溶劑， 增加污染。兩次醇沉，兩次水沉使有效成分損失嚴重，很難達到標準要 求。現(xiàn)有的技術(shù)還包括水醇法、熱處理冷藏法、膠醇法、聚酰胺法等除 鞣質(zhì)方法，其中水醇法除鞣效果較好，但大量的有效成分被除去，損失 很大。有些方法還引入其它雜質(zhì)，使成品質(zhì)量降低。
膜分離技術(shù)作為21世紀最有發(fā)展前景的分離新技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域應用 已經(jīng)有30多年的歷史。其在中藥領(lǐng)域的應用最早見于日本，日本于20世紀 六七十年代將膜分離技術(shù)應用于漢方制劑的精制。國內(nèi)膜分離技術(shù)在中藥 制劑中的研究始于20世紀70年代末，由中國人民解放軍北京醫(yī)院藥局率先 在這方面展開研究。1982年，超濾法制備中藥注射劑的工藝研究通過鑒定， 國內(nèi)有關(guān)藥學專家認為超濾法制備中藥注射劑是提高中藥注射劑質(zhì)量的 一個重大突破。此后，不斷有采用超濾技術(shù)制備中藥注射劑和口服液，以 及分離純化中藥有效成分和精制中藥浸膏的研究報道，主要是有機高分子 膜超濾過程的應用研究。
國內(nèi)對無機陶瓷膜分離技術(shù)在中藥制劑中的研究相對較少。無機陶瓷 膜是一種固態(tài)膜，它是由無機材料陶瓷制成的半透膜，其主要是依據(jù)"篩 分"理論，根據(jù)在一定的膜孔徑范圍內(nèi)滲透的物質(zhì)分子直徑不同則滲透率不同，利用壓力差為推動力，使小分子物質(zhì)可以通過，而大分子物質(zhì)則被 截留，從而實現(xiàn)它們之間的分離。無機陶瓷膜因其構(gòu)成基質(zhì)主要為氧化鋯、 氧化鋁等無機材料及其特殊的結(jié)構(gòu)特征而具有如下的優(yōu)點①耐高溫，適 用于處理高溫、高粘度流體；②機械強度高，具有良好的耐磨、耐沖刷 性能，可以高壓反沖使膜再生；③化學穩(wěn)定性好，耐酸堿、抗微生物降
解；④使用壽命長， 一般可用3 5年，甚至8 10年。這些優(yōu)點與有機高 分子膜相比較，使它在許多方面有著潛在的應用優(yōu)勢，成為苛刻條件下精 密過濾分離的重要新技術(shù)，現(xiàn)已廣泛應用于食品工業(yè)、生物工程、環(huán)境工 程、化學工業(yè)、石油化工、冶金工業(yè)等領(lǐng)域。無機陶瓷膜尤其適合于中藥 煎煮液的精制。其中孔徑為O. 2"m的微濾膜可用于除去藥液中的微粒、 膠團等懸浮物，而孔徑為O. 1、 0. 05ym及更小的超濾膜則可用于不同分 子量成分的分級處理。目前國內(nèi)絕大多數(shù)中藥廠家以水煎煮為基本提取工 藝，因而無機陶瓷膜分離技術(shù)在我國中藥行業(yè)具有普遍的適用性。
綜上所述，現(xiàn)有的復方大青葉注射液生產(chǎn)技術(shù)的制法不合理，有效 成分損失嚴重；鞣質(zhì)除去不徹底，影響澄明度，注射時疼痛。消耗大量 的有機溶劑，增加污染，嚴重影響產(chǎn)品的質(zhì)量。鑒于現(xiàn)有的復方大青葉 注射液制備方法存在的嚴重缺陷，已遠遠不能適應目前對復方大青葉注 射液質(zhì)量可控和臨床用藥安全有效的要求。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種節(jié)約成本、減少污染、 提高產(chǎn)品質(zhì)量的膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝。 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的
一種膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝，其特殊之處在于 包括以下步驟
(1) 煎煮取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大 黃250g，加入水煎煮三次，加水量分別為8、 6、 6倍，每次煎煮1小 時，合并煎煮液，濾過；
(2) 濃縮將濾液低于8(TC減壓濃縮到大青葉藥材的3倍量，冷卻；
(3) 離心將濃縮液用高速離心機離心，過濾；
(4) 大孔徑膜過濾將離心液用大孔徑膜過濾，濾液加熱到8(TC，用 堿調(diào)ra值到8.0，冷至室溫；(5) 超濾將上述膜濾液，用超濾膜過濾；
(6) 納濾將超濾液用納濾膜常溫下過濾濃縮到1000ml;
(7) 配制納濾液進行中間體檢驗合格后，取藥液用40。/。NaOH調(diào)PH值 到7.9-8.2，加入配制量的0. 2%無水亞硫酸鈉，攪勻，加熱煮沸40分 鐘后，加活性炭5g再煮沸20分鐘后，趁熱過濾，濾液加入藥用苯甲醇 20ml，攪勻，濾至澄清，加注射用水到1000ml，攪勻，灌封，沖氮氣， IO(TC、 30分鐘，滅菌消毒，即得。
本發(fā)明與傳統(tǒng)的復方大青葉注射液生產(chǎn)工藝不同的是本發(fā)明整個工 藝過程加熱過程減少，用膜過濾技術(shù)取代兩次純提兩次水提工藝，替代乙 醇提取，節(jié)約成本，降低能耗，增加有效成分的含量。
本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(4)、 (5)、 (6)所用的膜為無機陶瓷膜或中空 纖維膜。
本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(4)膜截留分子量為10萬-20萬分子量；步驟(5) 膜截留分子量為5000-IOOOO分子量；步驟(6)膜截留孔徑為150nm-300nm。
本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(3)高速離心機轉(zhuǎn)速為10000r/min— 18000r/min。
本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(4)所用的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬 酸鈉、氨水、磷酸氫二鈉、酒石酸鈉中的一種。
我們經(jīng)過不懈的努力，通過對復方復大青葉注射液工藝特點和質(zhì)量 控制的分析，運用多級膜過濾技術(shù)，去除了注射液中的大部分雜質(zhì)，最 大保留了有效成分，使保留率>80%。而且在常溫下用膜過濾技術(shù)，無 相變；替代乙醇提取，降低成本，提高含量。
本發(fā)明按照復方大青葉注射液的處方煎煮藥材，藥液濃縮到處方量 的3倍，離心，直接通過大孔徑膜過濾、超濾膜過濾、納濾膜濃縮等技 術(shù)提取復方大青葉注射液的工藝。且同時具有以下特點1、減少加熱 過程，減少有效成分損失；2、常溫操作，無相變、無污染；3、替代傳 統(tǒng)工藝中的醇提過程，節(jié)約成本，清潔生產(chǎn)；4、縮短提取周期，減少 污染環(huán)節(jié)，為保證產(chǎn)品質(zhì)量提供工藝保證。5、含量可較原工藝提高2 倍以上。

下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進一步的說明。附圖為本發(fā)明的工藝流程示意圖。 具體實施方式
實施例1:
取大青葉lOOOg、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g 五味藥材，加入水煎煮三次，加水量分別為8， 6， 6倍，每次lh，合 并煎煮液，濾過，濾液濃縮到大青葉藥材的3倍量。將藥液高速離心(轉(zhuǎn) 速為18000r/min)，用20萬分子量的陶瓷膜過濾，濾液加熱到80°C， 用1%氫氧化鈉調(diào)ra值到8.0，冷至室溫，再用1萬分子量的陶瓷超濾 膜過濾，超濾液用200nm的納濾膜過濾濃縮到約為大青葉的1倍量，檢 測含量、樹脂、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)合格，做小試，再檢測異常毒性、 內(nèi)毒素合格后，作為備用液準備灌封。
成品配制過程取備用液過濾，用40%NaOH調(diào)PH值到7.9-8.2， 加入配制量的0. 2°/。無水亞硫酸鈉，攪勻，加熱煮沸40分鐘后，加活性 炭5g再煮沸20分鐘后，趁熱過濾，濾液加入藥用苯甲醇20ml，攪勻， 濾至澄清，加注射用水到處方量，攪勻，灌封，沖高純氮氣(》99.99%)， IOCTC、 30分鐘，滅菌消毒，即得。
實施例2:
取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g 五味藥材，加入水煎煮三次，加水量分別為8， 6， 6倍，每次lh，合 并煎煮液，濾過，濾液濃縮到大青葉藥材的3倍量。將藥液高速離心(轉(zhuǎn) 速為15000r/min)，用15萬分子量的中空纖維膜過濾，濾液加熱到80 。C，用1%氫氧化鈉調(diào)PH值到8.0，冷至室溫，再用l萬分子量的中空 纖維超濾膜過濾，超濾液用300nm的納濾膜過濾濃縮到約為大青葉的1 倍量，檢測含量、樹脂、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)合格，做小試，再檢測異 常毒性、內(nèi)毒素合格后，作為備用液準備灌封。
成品配制過程與實施例1相同。
實施例3:
取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g 五味藥材，加入水煎煮三次，加水量分別為8， 6， 6倍，每次lh，合 并煎煮液，濾過，濾液濃縮到大青葉藥材的3倍量。將藥液高速離心(轉(zhuǎn) 速為10000r/min)，用10萬分子量的陶瓷膜過濾，濾液加熱到80"C，用10%碳酸鈉調(diào)ra值到8.0，冷至室溫，再用5000分子量的陶瓷超濾 膜過濾，超濾液用150nm的納濾膜過濾濃縮到約為大青葉的l倍量，檢 測含量、樹脂、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)合格，做小試，再檢測異常毒性、 內(nèi)毒素合格后，作為備用液準備灌封。
成品配制過程與實施例1相同。
實施例4:
取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g 五味藥材，加入水煎煮三次，加水量分別為8， 6， 6倍，每次lh，合 并煎煮液，濾過，濾液濃縮到大青葉藥材的3倍量。將藥液高速離心(轉(zhuǎn) 速為15000r/min)，用10萬分子量的陶瓷膜過濾，濾液加熱到80"C， 用10%磷酸氫二鈉調(diào)PH值到8. 0，冷至室溫，再用8000分子量的中空 纖維超濾膜過濾，超濾液用300nm的納濾膜過濾濃縮到約為大青葉的1 倍量，檢測含量、樹脂、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)合格，做小試，再檢測異 常毒性、內(nèi)毒素合格后，作為備用液準備灌封。
成品配制過程與實施例1相同。
實施例5:
取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g 五味藥材，加入水煎煮三次，加水量分別為8， 6， 6倍，每次lh，合 并煎煮液，濾過，濾液濃縮到大青葉藥材的3倍量。將藥液高速離心(轉(zhuǎn) 速為18000r/min)，用10萬分子量的中空纖維膜過濾，濾液加熱到80 。C，用10。/。檸檬酸鈉調(diào)PH值到8.0，冷至室溫，再用l萬分子量的中空 纖維超濾膜過濾，超濾液用300nm的納濾膜過濾濃縮到約為大青葉的1 倍量，檢測含量、樹脂、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)合格，做小試，再檢測異 常毒性、內(nèi)毒素合格后，作為備用液準備灌封。
成品配制過程與實施例1相同。 本發(fā)明所要求保護的具體技術(shù)方案，不限于上述實施例所表達的技 術(shù)方案的具體組合，包括其所有的組合方案在內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝，其特征在于包括以下步驟(1)煎煮取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g，加入水煎煮三次，加水量分別為8、6、6倍，每次煎煮1小時，合并煎煮液，濾過；(2)濃縮將濾液低于80℃減壓濃縮到大青葉藥材的3倍量，冷卻；(3)離心將濃縮液用高速離心機離心，過濾；(4)大孔徑膜過濾將離心液用大孔徑膜過濾，濾液加熱到80℃，用堿調(diào)PH值到8.0，冷至室溫；(5)超濾將上述膜濾液，用超濾膜過濾；(6)納濾將超濾液用納濾膜常溫下過濾濃縮到1000ml；(7)配制納濾液進行中間體檢驗合格后，取藥液用40％NaOH調(diào)PH值到7.9-8.2，加入配制量的0.2％無水亞硫酸鈉，攪勻，加熱煮沸40分鐘后，加活性炭5g再煮沸20分鐘后，趁熱過濾，濾液加入藥用苯甲醇20ml，攪勻，濾至澄清，加注射用水到1000ml，攪勻，灌封，沖氮氣，100℃、30分鐘，滅菌消毒，即得。
2、 權(quán)利要求1所述的膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝，其特征在于所 述的制備方法步驟(3)所用的高速離心機的轉(zhuǎn)速為10000 18000r/min.
3、 權(quán)利要求1所述的膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝，其特征在于所 述步驟(4)、 (5)、 (6)所用的膜為無機陶瓷膜或中空纖維膜。
4、 權(quán)利要求1所述的膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝，其特征在于所 述步驟(4)膜截留分子量為10萬-20萬；步驟(5)膜截留分子量為5000-10000; 步驟(6)膜截留孔徑為150nm-300nm。
5、 權(quán)利要求1所述的膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝，其特征在于所 述步驟(4)用堿調(diào)PH值所用的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、氨水、檸檬酸鈉、酒 石酸鈉、磷酸氫二鈉中的一種。
6、 權(quán)利要求1所述的膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝，其特征在于所 述步驟(7)中所充氮氣為純度》99.99%的高純度的氮氣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝。該膜過濾技術(shù)制備復方大青葉注射液的工藝按照復方大青葉注射液的處方煎煮藥材，藥液濃縮到處方量的3倍，離心，直接通過大孔徑膜過濾、超濾膜過濾、納濾膜濃縮等技術(shù)提取復方大青葉注射液。本發(fā)明同時具有以下特點1.減少加熱過程，減少有效成分損失；2.常溫操作，無相變、無污染；3.替代傳統(tǒng)工藝中的醇提過程，節(jié)約成本，清潔生產(chǎn)；4.縮短提取周期，減少污染環(huán)節(jié)，為保證產(chǎn)品質(zhì)量提供工藝保證。5.含量可較原工藝提高2倍以上。
文檔編號A61P31/16GK101278986SQ20081001662
公開日2008年10月8日 申請日期2008年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日
發(fā)明者林 張, 濤 張, 張曉燕, 王桂蘭, 馬繼永 申請人:山東華信制藥集團股份有限公司