專利名稱：一種注射用伊維菌素乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用伊維菌素乳劑及其制備方法，其涉及動物醫(yī)藥、動 物保健等領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，我國養(yǎng)殖行業(yè)的管理日趨成熟，防疫措施也比較到位，但是不論是 家養(yǎng)、還是集中飼養(yǎng)的動物，因?yàn)樾l(wèi)生條件的限制，常易感染多種體內(nèi)外寄生 蟲。寄生蟲在侵入動物體內(nèi)或在體內(nèi)移行寄生的過程中，常對動物造成機(jī)械性 損傷，同時(shí)寄生在動物體內(nèi)外的各種寄生蟲常常經(jīng)口入或體表吸收的方式奪取 動物的營養(yǎng)，導(dǎo)致動物營養(yǎng)不良、消瘦、貧血、發(fā)育滯緩甚至于死亡。
伊維菌素是一類具有抗寄生蟲活性的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是抗寄生蟲藥， 對體內(nèi)外寄生蟲特別是線蟲和節(jié)肢動物均有良好驅(qū)殺作用。其作用機(jī)理在于增
加蟲體的抑制性遞質(zhì)r—氨基丁酸(GABA)的釋放，以及打開谷氨酸控制的Cl一
的通透性，增強(qiáng)神經(jīng)神經(jīng)膜對cr的通透性，從而阻斷神經(jīng)信號的傳遞，最終神
經(jīng)麻痹，使肌肉細(xì)胞失去收縮能力，而導(dǎo)致蟲體死亡。
伊維菌素是新型、廣譜、高效、低毒的藥物，用于防治體內(nèi)外寄生蟲病， 適用范圍廣，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于經(jīng)濟(jì)動物的體內(nèi)外寄生蟲病。使用本品沒有毒、 副作用，經(jīng)臨床驗(yàn)證動物使用后沒有毒性反應(yīng)，藥物可被吸收并分布在全身組 織中，存留在皮膚及脂肪上的時(shí)間比在內(nèi)臟器官長；不引起流產(chǎn)，不致畸胎。 見[聞禮永、夏昭華等.國產(chǎn)伊維菌素驅(qū)除犬鉤蟲、巴西日圓線蟲、鼠蟯蟲的效 果.中國人獸共患病雜志，1999， (1)]
市售伊維菌素注射劑是普通溶液型注射劑，由于伊維菌素不溶于水，因此 制備普通溶液型注射液時(shí)，需要大量的有機(jī)溶媒(甘油甲縮醛)溶解藥物，甘 油甲縮醛在配方中所占比例為40%，毒副作用顯而易見；普通溶液型注射劑注射 后會出現(xiàn)局部疼痛形成腫塊、紅腫長久不消等現(xiàn)象，給動物造成額外的傷害； 普通溶液型注射劑因使用大量的有機(jī)溶媒，注射劑成本的偏高，間接增加了養(yǎng) 殖戶的養(yǎng)殖成本。傳統(tǒng)的粉劑、普通溶液型注射劑、預(yù)混劑等劑型已難以滿足 現(xiàn)在畜牧業(yè)的發(fā)展和需要，因此需要一種安全、有效、質(zhì)量可控、毒副作用低 的伊維菌素制劑問世。鑒于此，本發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)，發(fā)明了注射用伊維 菌素乳劑，其成本比普通溶液型注射劑低20%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種注射用伊維菌素乳劑。 本發(fā)明還提供了注射用伊維菌素乳劑制備方法。
本發(fā)明提供的注射用伊維菌素乳劑含有伊維菌素、油、水和乳化劑，其中 伊維菌素油乳化劑的重量比為O. 5 1: 10 30: 2. 5 5。
本發(fā)明所述的油是指生物可接受的物質(zhì)，可以是植物油、動物油、合成油 中的一種或幾種。其中，植物油選自精制大豆油、玉米油、花生油、橄欖油、 蓖麻油、棕櫚油、椰子油、菜籽油、葵花子油、芝麻油或棉子油中的一種或幾 種；動物油選自魚油、油酸、鯨蠟油、單、雙、三甘油酯中的一種或幾種；合 成油選自亞油酸、苯甲酸芐酯、共軛亞油酸、油酸乙酯、氫化蓖麻油、氫化花 生油、氫化棉子油、亞油酸乙酯、共軛亞油酸乙酯、自乳化單硬脂酸酯、辛/癸 酸甘油酯或甘油三乙酯中的一種或幾種。優(yōu)選植物油和合成油。
本發(fā)明所述的乳化劑可以是陰離子表面活性劑、陽離子表面劑、兩性表面 活性劑或非離子表面活性劑中的一種或幾種。其中陰離子表面活性劑選自高級 脂肪酸的鹽類、硫酸化油和高級脂肪醇硫酸酯類中的一種或幾種，陽離子表面 活性劑選自磺酸化物，如辛垸基硫酸(磺酸)鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、十二 垸基苯磺酸鈉中一種或幾種；兩性表面活性劑選自豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰 膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、腦磷脂或氫化磷脂中 的一種或幾種；非離子表面活性劑選自蔗糖脂肪酸酯類(如蔗糖酯)、司盤類、 吐溫類、聚氧乙烯脂肪酸酯類(如賣澤Myrij)、聚氧乙烯脂肪醇醚類(如卞澤 Brij)、 Cetomacrogol類、Cremophore EL類或泊洛沙姆類(如poloxamer)中 的一種或幾種。優(yōu)選非離子表面活性劑一泊洛沙姆和吐溫類。
注射用伊維菌素乳劑，其中伊維菌素0.5 1% (w/v)，苯甲酸芐酯5 10% (w/v)，泊洛沙姆2.5 5y。(w/v)，精制大豆油5 20% (w/v)，蒸餾水加至100% (v/v)。配方中v是體積單位ml, w是重量單位g。以100ml注射用伊維菌素乳 劑為例，含有伊維'菌素0.5 lg，苯甲酸芐酯5 10g，泊洛沙姆2.5 5g，精制 大豆油5 20g，蒸餾水加至100ml。
伊維菌素的治療濃度比較低(皮下注射， 一次量，牛、羊0.2mg/kg體重， 豬0.3mg/kg體重)，因此乳劑中伊維菌素的濃度定在0.5 lg/100ml。苯甲酸芐 酯、泊洛沙姆、精制大豆油、蒸餾水等均為可注射附加劑。
本發(fā)明提供的注射用伊維菌素乳劑制備方法，是將伊維菌素用苯甲酸芐酯 溶解后，加到精制大豆油中，混合，作為油相；乳化劑溶解在水中形成分散相， 作為水相，在高速攪拌下把含有伊維菌素的油相加到水相中形成粗乳劑，所得的粗乳劑通過超聲粉碎機(jī)、高壓乳勻機(jī)進(jìn)一步乳化，得到穩(wěn)定、粒度均勻、無 毒的乳劑。
本發(fā)明提供的注射用伊維菌素乳劑不含毒副作用的增溶劑，且所用的附加 劑均為可降解和生物相容，因此該乳劑副作用降低，此外本發(fā)明提供的乳劑， 生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性非常好，還有利于工業(yè)化批量生產(chǎn)，其安全性比較高。
本發(fā)明提供的注射用伊維菌素乳劑，可提高藥物的生物利用度，降低注射 劑的不良反應(yīng)和毒副作用，保證了動物的健康，也就保證了人類的健康。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例l:注射用伊維菌素乳劑的制備 伊維菌素 l.Og 精制大豆油 20g 泊洛沙姆 3.0g
苯甲酸芐酯 10g 蒸餾水 加至100ml
制備方法
將伊維菌素用苯甲酸芐酯溶解后加入到精制大豆油中，混合，得到含伊維 菌素33mg/ml的精制大豆油溶液，作為油相，將泊洛沙姆分散至蒸餾水中，溶 解在水中形成分散相，作為水相，在高速攪拌條件下，慢慢滴加含有伊維菌素 的油溶液到水相中，制成粗乳劑，補(bǔ)加蒸餾水至全量，將所得到的乳劑在壓力 100Mpa的條件下，通過乳勻機(jī)進(jìn)一步乳化，乳化結(jié)束后，分裝，于115'C， 30min 滅菌即得。
實(shí)例2:注射用伊維菌素乳劑的制備 伊維菌素 l.Og 精制玉米油' 15g 泊洛沙姆 2.5g
苯甲酸芐酯 10g 蒸餾水 加至100ml
制備方法
將伊維菌素用苯甲酸芐酯溶解后加入到精制玉米油中，混合，得到含伊維 菌素33mg/ml的精制玉米油溶液，作為油相，將泊洛沙姆分散至蒸餾水中，溶
5解在水中形成分散相，作為水相，在高速攪拌條件下，慢慢滴加含有伊維菌素 的油溶液到水相中，制成粗乳劑，補(bǔ)加蒸餾水至全量，將所得到的乳劑在壓力
100Mpa的條件下，通過乳勻機(jī)進(jìn)一步乳化，乳化結(jié)束后，分裝，于115。C， 30niin 滅菌即得。
實(shí)例3:注射用伊維菌素乳劑的制備 伊維菌素 500mg 精制葵花子油 15g 吐溫80 2. 5g
苯甲酸芐酯 5g 蒸餾水 加至100ml
制備方法-
將伊維菌素用苯甲酸芐酯溶解后加入到精制葵花子油中，混合，得到含伊 維菌素25mg/ml的精制葵花子油溶液，作為油相，將吐溫80分散至蒸餾水中， 溶解后形成分散相，作為水相，在高速攪拌條件下，慢慢滴加含有伊維菌素的 油溶液到水相中，制成粗乳劑，補(bǔ)加蒸餾水至全量，將所得到的乳劑在壓力 100Mpa的條件下，通過乳勻機(jī)進(jìn)一步乳化，乳化結(jié)束后，分裝，于115。C， 30min 滅菌即得。
實(shí)驗(yàn)例1 對比注射后局部出現(xiàn)的紅腫反應(yīng)
本試驗(yàn)是對比犬皮下注射后局部的紅腫反應(yīng)，為了探討伊維菌素不同劑型 對動物的剌激性，我們按照農(nóng)業(yè)部頒發(fā)的《實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》要求，設(shè) 計(jì)試驗(yàn)方案，普通伊維菌素注射液(溶劑為甘油甲縮醛、丙二醇)為I組，注 射用伊維菌素乳劑為II組。
選擇犬齡、犬種、體重相同的健康雄犬40只，隨機(jī)編入試驗(yàn)組進(jìn)行試驗(yàn)， 分別皮下注射普i伊維菌素注射液、注射用伊維菌素乳劑， 一次量，以伊維菌 素計(jì)，0. lmg/kg體重，注射后逐日觀察注射部位的變化，結(jié)果見表l。
表l注射后的局部紅腫對比
組別 犬?dāng)?shù)注射前 紅腫(％)第l天 紅腫(％)第2天 紅腫(％)第3天 紅月中(%)第4天 紅腫(％)
試驗(yàn)I組 20 試驗(yàn)II組 200 090 2585 2085 1080 0從表1可以看出，注射用伊維菌素乳劑的局部刺激性非常小，皮下組織容 易吸收，注射后的局部紅腫反應(yīng)明顯比普通伊維菌素注射液少。
實(shí)驗(yàn)例2 注射用伊維菌素乳劑與普通伊維菌素注射液的藥代動力學(xué)研究
實(shí)驗(yàn)的目的是比較伊維菌素乳劑、普通伊維菌素注射液，在相同給藥劑量 (0. lmg/Kg)、相同給藥條件下(一次皮下注射)的血藥濃度，連續(xù)監(jiān)測3天， 測定其血藥濃度。
本試驗(yàn)是研究注射用伊維菌素乳劑的藥代動力學(xué)，為了探討伊維菌素不同 劑型的藥代動力學(xué)，我們按照農(nóng)業(yè)部頒發(fā)的《實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》要求， 設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，普通伊維菌素注射液(溶劑為甘油甲縮醛、丙二醇)為I組， 注射用伊維菌素乳劑為II組。
選擇犬齡、犬種、體重相同的健康雄犬20只，隨機(jī)編入試驗(yàn)組進(jìn)行試驗(yàn)， 分別皮下注射普通伊維菌素注射液、注射用伊維菌素乳劑， 一次量，以伊維菌 素計(jì)，0.1mg/kg體重，注射后逐日采血，血液處理方法見[龍啟才.口服伊維菌 素的人體藥代動力學(xué).中國臨床藥理學(xué)雜志，2001， (3)],采用HPLC法測定血 液中伊維菌素的血藥濃度，結(jié)果表2。
_表2給藥后的血藥濃度對比_
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、^AT/n 26± 24± 21± 16± 11± 4±
試驗(yàn)I組
2.他/ml 2.6iVml 3. llVml 2.8Pg/ml 2.6iVml 2.6Pg/ml 22± 24± 21± 20± 19± 18±
試驗(yàn)II組
_3. 2Pg/ml 2. 7Pg/ml 2. 6M~g/ml 3. 3Pg/ml 1. 9Pg/ml 2. 8Pg/ml
~從表2可以看出，注射用伊維菌素乳劑的血藥濃度波動范圍比較小，普通 溶液型注射液的血藥喊度起伏變化很大，出現(xiàn)"峰谷"現(xiàn)象，高峰時(shí)易引起毒 副反應(yīng)，低谷時(shí)又達(dá)不到藥效。
注射用伊維菌,素乳劑的藥物在一定時(shí)間內(nèi)逐漸釋放，血液或組織中能保持 較恒定的藥物濃度，釋藥速度接近藥物進(jìn)入體液的最大吸收速度。由于藥物能 按預(yù)定的速度逐漸釋放藥物，體液中的藥物濃度能恒定地維持相當(dāng)長的時(shí)間， 所以注射伊維菌素乳劑1次，藥效可維持3天。
權(quán)利要求
1.一種注射用伊維菌素乳劑，其特征為含有伊維菌素、油、水和乳化劑，其中伊維菌素∶油∶乳化劑的重量比為0.5～1∶10～30∶2.5～5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳劑，其中油選自植物油、動物油、合成油中的一種 或幾種；植物油選自精制大豆油、玉米油、花生油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚油、 椰子油、菜籽油、葵花子油、芝麻油或棉子油中的一種或幾種；動物油選自魚 油、油酸、鯨蠟油、單、雙、三甘油酯中的一種或幾種；合成油選自亞油酸、 苯甲酸芐酯、共軛亞油酸、油酸乙酯、氫化蓖麻油、氫化花生油、氫化棉子油、 亞油酸乙酯、共軛亞油酸乙酯、自乳化單硬脂酸酯、辛/癸酸甘油酯或甘油三乙 酯中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任一所述的乳劑，其中乳化劑選自陰離子表面活性劑、 陽離子表面劑、兩性表面活性劑或非離子表面活性劑中的一種或幾種；陰離子 表面活性劑選自高級脂肪酸的鹽類、硫酸化油和高級脂肪醇硫酸酯類中的一種 或幾種；陽離子表面活性劑選自即辛垸基硫酸(磺酸)鈉、二辛基琥珀酸磺酸 鈉、十二烷基苯磺酸鈉中一種或幾種；兩性表面活性劑選自豆磷脂、蛋黃磷脂、 磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、腦磷脂或氫化 磷脂中的一種或幾種；非離子表面活性劑選自蔗糖脂肪酸酯類、司盤類、吐溫 類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、Cetomacrogol類、Crem叩hore EL類或泊洛沙姆類中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的乳劑，其中伊維菌素0.5 1% (w/v)，苯甲酸 芐酯5 10% (w/v)，泊洛沙姆2.5 5% (w/v)，精制大豆油5 20% (w/v)，蒸 餾水加至100% (v/v)， v是體積單位ml， w是重量單位g 。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的乳劑，其中伊維菌素1.0g，精制大豆油20g，泊 洛沙姆3.0g，苯甲酸芐酯10g，蒸餾水加至100ml。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的乳劑，其中伊維菌素1.0g，精制玉米油15g，泊 洛沙姆2.5g，苯甲酸芐酯10g，蒸餾水加至100ml。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的乳劑，其中伊維菌素0.5g，精制葵花子油15g， 吐溫80 2.5 g，苯甲酸芐酯5g，蒸餾水加至100ml。
8. 權(quán)利要求1-7任一所述的乳劑的制備方法，其特征為將伊維菌素用油溶解后， 作為油相，乳化劑溶解在水中形成分散相，作為水相，在高速攪拌下把含有伊 維菌素的油溶液加到水相中形成粗乳劑。所得的粗乳劑通過超聲粉碎機(jī)、高壓 乳勻機(jī)進(jìn)一步乳化，得到穩(wěn)定、粒度均勻、無毒的乳劑。
全文摘要
一種防治動物體內(nèi)外寄生蟲的注射用乳劑，其配方為伊維菌素0.5～1％(w/v)，苯甲酸芐酯5～10％(w/v)，泊洛沙姆2.5～5％(w/v)，精制大豆油5～20％(w/v)，蒸餾水加至100％(v/v)。配方中v是體積單位ml，w是重量單位g。注射用伊維菌素乳劑，是水包油型乳劑，其中伊維菌素是具有抗寄生蟲活性的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，泊洛沙姆為乳化劑，苯甲酸芐酯為藥物溶解劑、精制大豆油為油相稀釋劑，蒸餾水為水相稀釋劑。注射用伊維菌素乳劑，對體內(nèi)外寄生蟲均有良好驅(qū)殺作用，使用范圍廣，各種動物均可使用，包括牛、羊、豬等大動物，犬、貓、寵物等小動物，還有狐貍、貂、貉等經(jīng)濟(jì)動物。
文檔編號A61P33/00GK101590016SQ20081001660
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月26日
發(fā)明者玉 梁, 王永軍 申請人:煙臺綠葉動物保健品有限公司