專利名稱：治療干燥性咽炎的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療干燥性咽炎的藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
技術(shù)背景慢性咽炎系咽粘膜的慢性炎癥，常為呼吸道慢性炎癥的一部分。多為急性咽炎反復(fù)發(fā)作或 延誤治療轉(zhuǎn)為慢性或者各種鼻病后因鼻阻塞而長期張口呼吸及鼻腔分泌物下流，致長期刺激 咽部，或慢性扁桃體炎，齲病等影響所致，也可以因為各種物理化學(xué)因素刺激如粉塵、頸 部放療、長期接觸化學(xué)氣體、煙酒過度等，另外全身因素如各種慢性病等都可繼發(fā)本病。主 要分為慢性單純性咽炎、慢性肥厚性咽炎、干燥性咽炎(萎縮性咽炎)。干燥性咽炎其主要病理變化是咽部黏膜下結(jié)締組織及淋巴組織增生，血管壁結(jié)締組織增 生肥厚、管腔縮小，血供不良。黏膜上應(yīng)細(xì)胞退行變性，腺體和杯狀細(xì)胞退化萎縮、分泌減 少，以致出現(xiàn)咽千癥狀。干燥性咽炎病因不明。隨著經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，環(huán)境污染加重，近年 來該病發(fā)病率有明顯增高的趨勢。此病初起黏液腺分泌減少，分泌物稠厚而T燥，繼因黏膜 下層慢性炎癥，逐漸發(fā)生機(jī)化與收縮，壓迫腺體與血管，使腺體分泌減少和營養(yǎng)障礙致使黏 膜及黏膜下層逐漸萎縮變薄，.最后形成萎縮性咽炎?！缎箩t(yī)學(xué)》2001年7月第32巻第7期《新斯的明佐治千燥一性咽炎68例觀察》報 道了新斯的明配合健民咽喉片、維生素A、 B2等常規(guī)藥物治療T燥性咽炎，并取得了一定的 療效，然而并非特別顯著的療效?！杜R床耳鼻咽喉科雜志》1998年01辨《新斯的明等混合液咽部注射治療下燥性咽炎》 報道了新斯的明聯(lián)合強(qiáng)的松龍、a-糜蛋白酶混合液做咽部注射治療千燥性咽炎，并取得較好 療效。然而給藥方式為咽部注射，不便于患者用藥。到目前為止，臨床上還沒有十分理想的藥物用來治療干燥性咽炎。毛果蕓香堿為M膽堿能受體激動劑，口服吸收后通過直接激動汗腺、唾液腺、淚啤、消 化道和呼吸道腺體細(xì)胞M-膽堿受體引起分泌增多從而緩解口T-癥，其中對汗腺、唾液腺的作 用最明顯。在臨床上主要用于治療精神藥物所致口干、老年性口干以及頭、頸部腫瘤放療后 口干。在治療劑量范圍內(nèi)，對心率、呼吸頻率均無明顯影響，心電圖檢查無改變，除引起唾 液腺分泌增加外，夜課增加支氣管腺和腸腺分泌。利多卡因和丁卡因是一種應(yīng)用廣泛的局麻 藥，因其穿透力強(qiáng)、起效快的特點而廣泛應(yīng)用于眼科、耳鼻喉科及泌尿科等手術(shù)的表面麻醉。 賓明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含毛果蕓香堿和利多卡因或丁卡因，其主要用來治 療千燥性咽炎。本發(fā)明的發(fā)明人對毛果蕓香堿和利多卡因或丁卡因聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了認(rèn)真的動物實驗研 究，得出了合適的該組合物的劑量比例和用法。使用基于這些研究得到的發(fā)現(xiàn)來制備的藥物 組合物，發(fā)明人進(jìn)行了如實施例11的臨床實驗研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過下述方式給予該組合物， 可以達(dá)到最佳的療效。具體的發(fā)明內(nèi)容詳述如下。該藥物組合物包含特定比例的毛果蕓香堿和利多卡因或丁卡因及輔料，制成含化片等， 可以按照本領(lǐng)域公知的一般制劑方法制備。其中毛果蕓香堿包括鹽酸毛果蕓香堿和硝酸毛果 蕓香堿。其中利多卡因或丁卡因可以為其鹽酸鹽和碳酸鹽。毛果蕓香堿和利多卡因或丁卡因 重量比為38 2: 1。本發(fā)明的另一個目的是提供該藥物組合物的含化片制備方法，具體通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)。含化片由毛果蕓香堿和利多卡因或丁卡因和可藥用賦形劑制備片芯，然后包薄膜衣而成。 可藥用賦形劑由水溶性填充劑、潤濕劑、矯味劑和潤滑劑組成。填充劑選用水溶性良好的甘 露醇、乳糖、淀粉、糊精或其他水溶性較好的輔料，或以上幾種物質(zhì)的混合物。潤滑劑可選 用硬脂酸鎂或滑石粉，或以上兩種物質(zhì)的混合物。潤濕劑可選用水、乙醇、乙醇水溶液。矯 味劑可選阿斯巴甜、糖精鈉、甜蜜素、蔗糖素。與其它治療干燥性咽炎的藥物相比，本發(fā)明中的藥物組合物優(yōu)點有以下幾點(1) 協(xié)同作用。本發(fā)明的組合物通過動物實驗研究，表明當(dāng)用本發(fā)明的組合物時，與單獨 應(yīng)用有效量的毛果蕓香堿或利多卡因或丁卡因時相比，木發(fā)明的組合物給出意想不到 的更好效果，同時毒性沒有增加。(2) 劑量減少。在達(dá)到同類藥物相同甚至更好療效的情況下，兩類藥物合用大大降低了每種藥物的使用劑量(本發(fā)明的組合物的服用劑量為臨床用量的1/3，甚至更少)，這就顯著降低了毛果蕓香堿和利多卡因或丁卡因的不良反應(yīng)。(3) 方便給藥。本發(fā)明摒棄傳統(tǒng)的注射給藥方式，采用口服方式。本發(fā)明藥物組合物制成含化片，患者服用該制劑后，以后口腔及咽部粘膜吸收，藥物直接作用語患者患處， 局部濃度高，起效快。另外，該含化片為含服劑型，因此無需用水送服，可以隨時隨 地服用，為工作繁忙、取水不便的患者提供了極大的便利條件。(4) 治療費用降低。關(guān)于治療費用，由于所用藥物劑量比單獨使用時降低，且生產(chǎn)和包裝 成本降低，因此，治療費用不僅不會增加，反而會有下降，使得治療的效益/費用比有 明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。
具體實施方式
實施例1含化片處方及制備工藝毛果蕓香堿 1. 9g丁卡因 0. 05g淀粉 120g糊精 75g糖精鈉 2g硬質(zhì)酸鎂 3g95%乙醇溶液 適量制備工藝將處方量的毛果蕓香堿、丁卡因、淀粉、糊精、糖精鈉混合均勻后，粉碎過l()O目篩， 加入適量的95%乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌8分鐘，過40目篩后制粒，4(TCT燥，整粒， 加入硬脂酸鎂混勻，壓1000片，即得。 實施例2含化片處方及制備工藝毛果蕓香堿 1.2g利多卡因 0.6g甘露醇 135g糊精 20g阿斯巴甜 1.5g硬質(zhì)酸鎂 2g95%乙醇溶液 適量制備工藝將處方量的毛果蕓香堿、利多卡因、甘露醇、糊精、阿斯巴甜混合均勻后，粉碎過()() 目篩，加入適量的95%乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌8分鐘，過40目篩后制粒，4(TCT燥， 整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓1000片，即得。 實施例3含化片處方及制備工藝毛果蕓香堿 2g利多卡因 0.5g乳糖 100g糊精 50g蔗糖素 3g硬質(zhì)酸鎂 2. 5g95%乙醇溶液 適量制備工藝將處方量的毛果蕓香堿、利多卡因、乳糖、糊精、蔗糖素混合均勻后，粉碎過100目篩， 加入適量的95%乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌8分鐘，過40目篩后制粒，4(TC丁燥，整粒， 加入硬脂酸鎂混勻，壓1000片，即得。 實施例4含化片處方及制備工藝毛果蕓香堿 lg丁卡因 0. lg乳糖 160g阿斯巴甜 1. 5g滑石粉 2g95%乙醇溶液 適量制備工藝將處方量的毛果蕓香堿、丁卡因、乳糖、阿斯巴甜混合均勻后，粉碎過IOO目篩，加入 適量的95%乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌8分鐘，過40目篩后制粒，4(TCT燥，整粒，加入 滑石粉混勻，壓1000片，即得。 實施例5含化片處方及制備工藝毛果蕓香堿 1.2g丁卡因 0.05g淀粉 150g甜蜜素 2g滑石粉 3g95%乙醇溶液 適量制備工藝.-將處方量的毛果蕓香堿、丁卡因、淀粉、甜蜜素混合均勻后，粉碎過IOO目篩，加入適 量的95%乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌8分鐘，過40目篩后制粒，4(TC千燥，整粒，加入滑 石粉混勻，壓1000片，即得。 實施例6含化片處方及制備工藝毛果蕓香堿 1.8g利多卡因 0.3g糊精 130g乳糖 15g蔗糖素 2. 5g硬脂酸鎂 2g95%乙醇溶液 適量制備工藝將處方量的毛果蕓香堿、利多卡因、糊精、乳糖、蔗糖素混合均勻后，粉碎過ioo目篩，加入適量的95%乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌8分鐘，過40目篩后制粒，4(TC千燥，整粒， 加入硬脂酸鎂混勻，壓1000片，即得。 實施例7含化片處方及制備工藝毛果蕓香堿 1.5g丁#因 0.07g甘露醇 140g糊精 20g糖精鈉 2g滑石粉 1.5g95%乙醇溶液 適量制備工藝將處方量的毛果蕓香堿、丁卡因、甘露醇、糊精、糖精鈉混合均勻后，粉碎過IOO目篩， 加入適量的95%乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌8分鐘，過40目篩后制粒，4(TC千燥，整粒， 加入滑石粉混勻，壓1000片，即得。 實施例8含化片處方及制備工藝毛果蕓香堿 1.5g利多卡因 0.5g糊精 170g阿斯巴甜 1.5g硬脂酸鎂 2g95%乙醇溶液 適量制備工藝將處方量的毛果蕓香堿、利多卡因、糊精、阿斯巴甜混合均勻后，粉碎過IOO目篩，加 入適量的95%乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌8分鐘，過40目篩后制粒，4(TC干燥，整粒，加 入硬脂酸鎂混勻，壓1000片，即得。 實施例9含化片處方及制備工藝200810014275.5毛果蕓香堿2g丁.卡因0. 06g淀粉120g糊精40g糖精鈉2.5g滑石粉1.5g95%乙醇溶液適量制備工藝-說明書第6/7頁將處方量的毛果蕓香堿、利多卡因、淀粉、糊精、糖精鈉混合均勻后，粉碎過IO()目篩， 加入適量的95%乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌8分鐘，過40目篩后制粒，4(TCT燥，整粒， 加入滑石粉混勻，壓1000片，即得。 實施例10含化片處方及制備工藝毛果蕓香堿 lg利多卡因 0.3g乳糖 100g甘露醇 55g甜蜜素 2g硬脂酸鎂 2g95%乙醇溶液 適量制備工藝-將處方量的毛果蕓香堿、利多卡因、乳糖、甘露醇、甜蜜素混合均勻后，粉碎過100目 篩，加入適量的95%乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌8分鐘，過40目篩后制粒，4(TC丁燥，整 粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓1000片，即得。 實施例11臨床研究2003年6月 2007年4月，本發(fā)明人委托青島市第三人民醫(yī)院采用本發(fā)明治療干燥性咽 炎94例，療效滿意，現(xiàn)報告如下。臨床資料實驗組76例皆為門診千燥性咽炎患者，均符合下列診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀表現(xiàn)為患 者感到咽部不適，有異物感，發(fā)癢，干燥，灼熱，微痛。分泌物有多有少，較粘稠，常附在 咽后壁，引起刺激咳嗽。按就診順序隨機(jī)分為兩組治療組59例。其中男38例，女21例；年齡28 67歲， 平均41歲。毛果蕓香堿組17例。其中男10例，女7例；年齡30 62歲，平均42歲。丁卡因組18例。其中男10例，女8例；年齡33 63歲，平均40歲。后兩組分別與治療組 相比，患者年齡、性別、癥狀、病程、體征、實驗室檢查經(jīng)X2檢驗，無顯著性差異(P〉0.05)。 治療方法治療組服用本發(fā)明實施例7所制含化片(毛果蕓香堿1. 5mg， 丁卡因0. 07mg)， 2次/日，l片/次，IO日為一個療程；毛果蕓香堿組于患者咽喉處滴服毛果蕓香堿滴眼液(用 生理鹽水將硝酸毛果蕓香堿滴眼液10ml: 50mg稀釋至50ml: 50mg而成)，2次/日，1. 5ml/ 次，IO日為一個療程。丁卡因組于患者咽喉處滴服丁卡因注射液(用生理鹽水將注射用鹽酸 丁卡因粉針稀釋至0.07mg/ml而成)，2次/日，lml/次，IO日為一個療程。 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)顯效治療后咽部不適感(咽千、千咳、咽癢、灼熱等)消除，局部(咽后壁)千燥現(xiàn)象消退，咽反射敏感程度減輕；有效，上述癥狀及局部干燥明顯減輕；無效癥狀、體征無改善。 結(jié)果治療組59例中，顯效34例，占57.6%;有效16例，占27. 1%，總有效率占84. 7%;無 效9例，占15. 3%。毛果蕓香堿組17例中，顯效3例，占17. 7%;有效5例，占29. 4%，總有效率47. 1%: 無效9例，占52.9%。丁卡因組18例中，顯效2例，占11. 1%;有效3例，占16. 7%,總有效率27. 8%;無效 13例，占72. 2%。根據(jù)治療組和毛果蕓香堿組、丁卡因組的治療結(jié)果對比，本發(fā)明制劑組總有效率與毛果 蕓香堿組或丁卡因組比較均有顯著性差異(P〈0. 05)，說明毛果蕓香堿與丁卡因聯(lián)合應(yīng)用治療 干燥性咽炎有很好的協(xié)同作用。
權(quán)利要求
1.一種治療干燥性咽炎的藥物組合物，其特征在于它含有毛果蕓香堿和利多卡因或丁卡因。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的毛果蕓香堿與利多卡因或丁卡因的重 量比為38 5: 1。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的毛果蕓香堿是鹽酸毛果蕓香堿或硝酸 毛果蕓香堿。
4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的利多卡因或丁卡因是其鹽酸鹽和碳酸 外rm 。
5. 上述權(quán)利要求的任一藥物組合物，其特征在于它是含化片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療干燥性咽炎的藥物組合物，它包含毛果蕓香堿和利多卡因或丁卡因，二者在改善干燥性咽炎患者的癥狀上有很好的協(xié)同作用，療效顯著，取得了很好的治療效果。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的含化片制備方法和工藝，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含化片，患者服用十分方便。
文檔編號A61K31/4164GK101229155SQ20081001427
公開日2008年7月30日 申請日期2008年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月22日
發(fā)明者劉占濤, 勇 孫, 平 徐, 徐麗灑, 沈若武 申請人:青島大學(xué)