專利名稱：阿奇霉素緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它涉及阿奇霉素緩釋片及其制備 方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素(azithromycin)是一種由紅霉素A衍生的廣譜抗生素，化學(xué) 名為9-脫氧-10a-氮雜-10a-碳-紅霉素，是克羅地亞普利瓦制藥公司開 發(fā)的第一個(gè)15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯衍生物。阿奇霉素比紅霉素具有更廣泛的抗菌 譜，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)部分革蘭氏陰性菌、厭氧菌和 沙眼衣原體有很強(qiáng)的抗菌作用。阿奇霉素通過抑制細(xì)菌細(xì)胞中核糖體50s 亞基蛋白質(zhì)的合成，阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，達(dá) 到抗菌作用。適應(yīng)于敏感細(xì)菌所引起的感染化膿性鏈球菌引起的急性咽 炎、急性扁桃體炎；敏感細(xì)菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢 性支氣管炎急性發(fā)作；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的
肺炎；沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎；敏感 細(xì)菌引起的皮膚軟組織感染。阿奇霉素在歐美肺炎診治指南中作為首選藥 物，在曰本的社會(huì)獲得性肺炎診治指南中則作為非典型肺炎的首選藥物。 阿奇霉素口服給藥在大量患者中可導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、痙
攣、腹瀉和嘔吐。其中最常見的副作用是腹瀉(3. 6%)、惡心(2.6W和腹痛 (2.5%)。這些副作用的發(fā)生率隨著阿奇霉素劑量水平的升高而增多。用于
成年人治療時(shí)，給與單劑量為lg的口服混懸劑，報(bào)道的各種胃腸道副作用 的發(fā)生率為7%腹瀉、5%惡心、5%腹痛和2%嘔吐。而給予單劑量為2g的口 服混懸劑，報(bào)道的各種胃腸道副作用發(fā)生率為14%腹瀉、7%腹痛和7%嘔吐。 同樣，阿奇霉素用于兒科治療時(shí)，第一天給予含藥量為lOmg'mL—J且第 2-5天給予5 mg mL—〗的口服混懸劑，報(bào)道各種胃腸道副作用的發(fā)生率為 4%腹瀉、2%腹痛和2%嘔吐，而給予單劑量為30 mg mL—1的口服混懸劑, 報(bào)道的各種胃腸道副作用發(fā)生率為6.4%腹瀉、1.7%惡心和4%嘔吐。阿奇霉 素的這些不良反應(yīng)的發(fā)生主要是由口服速釋制劑2-3h后高的阿奇霉素血 藥峰濃度造成的。
目前阿奇霉素開發(fā)的劑型比較齊全，如片劑、膠囊劑、干混懸劑、注 射劑糖漿劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、微囊劑等。阿奇霉素普通制劑第一天服 用0. 5g，以后每天服用0. 25g'，第五天的血藥濃度低于一次性服用2. 0g
阿奇霉素后第五天的血藥濃度。高劑量緩釋口服阿奇霉素制劑可廣泛用于 單劑量阿奇霉素治療，并因此明顯改善給藥的順應(yīng)性和方便性，是一種具 有臨床意義的制劑。阿奇霉素口服吸收迅速，制成緩釋給藥系統(tǒng)，使其釋 放速率變成表觀吸收速率，能夠消除高的峰濃度，減小波動(dòng)，可減少藥物 的不良反應(yīng)，提高組織中的藥物濃度，延長(zhǎng)藥物半衰期，提高患者依從性， 從而最大限度的減少耐藥性的產(chǎn)生。目前未見有該阿奇霉素緩釋片的相關(guān) 報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種高劑量阿奇霉素緩釋片的處方，與阿奇霉 素普通制劑相比，口服劑量增加，藥效持久，服藥次數(shù)減少，可顯著增加 患者的依從性；阿奇霉素緩釋片口服后在胃腸道內(nèi)緩慢、平穩(wěn)釋藥，不存 在明顯的"峰谷"突釋現(xiàn)象，減少高濃度阿奇霉素刺激胃腸道而引起的副 作用；阿奇霉素口服吸收迅速，降低阿奇霉素的釋放速度，從而降低藥物 的吸收速度，可保持體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，減少阿奇霉素血藥濃度增高而引 起的不良反應(yīng)； 一次給予全部治療劑量的藥物，可以減少耐藥菌株的產(chǎn)生。 該處方可明顯降低阿奇霉素的副作用，提高藥物的生物利用度，藥效持久, 服用方便。本發(fā)明還提供了阿奇霉素緩釋片的制備方法，該方法對(duì)設(shè)備無 特殊要求，適合規(guī)?；笊a(chǎn)。
本發(fā)明阿奇霉素緩釋片處方的重量組成百分比為阿奇霉素10% -80 %,-緩釋劑5%-50%,填充劑1%-50%,潤(rùn)滑劑0. 1%-5%,粘合劑適量。 其中起緩釋作用的輔料為羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚氧乙烯、 KolMdon SR、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、乙基纖維素、甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、 硬脂酸、聚乙烯醇、甲殼素等或它們的各種組合。其中起填充作用的輔料 為微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、 糊精、蔗糖等或它們的各種組合。其中起潤(rùn)滑作用的輔料為硬脂酸鎂、滑 石粉、微粉硅膠、鋁鎂原粉等。還可選擇其他具有骨架作用的骨架材料、 其他具有填充作用的填充劑和其他具有潤(rùn)滑作用的潤(rùn)滑劑在本發(fā)明中應(yīng) 用。
本發(fā)明的制備方法包括以下順序的步驟 (l)將阿奇霉素、緩釋劑、填充劑粉碎后過IOO目篩混合均勻； (-2)加入粘合劑制軟材，40目篩制粒，濕顆粒于50-8(TC干燥； (3)將上述干顆粒過20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是可廣泛用于單劑量阿奇霉素治療，并因此明顯改善 給藥的順應(yīng)性和方便性，是一種具有臨床意義的制劑。阿奇霉素口服吸收 迅速，制成緩釋給藥系統(tǒng)，使其釋放速率變成表觀吸收速率，能夠消除高 的峰濃度，減小波動(dòng)，可減少藥物的不良反應(yīng)，提高組織中的藥物濃度， 延長(zhǎng)藥物半衰期，提高患者依從性，從而最大限度的減少耐藥性的產(chǎn)生。 該處方可降低阿奇霉素的副作用，提高生物利用度高，藥效持久,服用方 便。-'


圖l為實(shí)施例l處方的釋放度曲線 圖2為實(shí)施例2處方的釋放度曲線 -圖3為實(shí)施例3處方的釋放度曲線 圖4為實(shí)施例4處方的釋放度曲線 -圖5為巿售阿奇霉素分散片溶出度曲線
具體實(shí)施例方式通過下面給出的本發(fā)明的具體實(shí)例及應(yīng)用實(shí)例可以進(jìn)一步了解本發(fā) 明，但它們不是對(duì)本發(fā)明的限定。 實(shí)施例1:
組分 重量/iooo片
阿奇霉素 500g 羥丙基甲基纖維素 140g 乳糖 220g 微晶纖維素 130g 硬脂酸鎂 10g 90%乙醇 適量 將處方中原、輔料分別粉碎后過100目篩備用；將阿奇霉素與羥丙基
甲基纖維素、微晶纖維素及乳糖，過IOO目篩混合均句，用適量90%乙醇
制軟材，20目篩制粒，濕顆粒60±5"干燥，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，
混勻，壓片即得。釋放度曲線見圖l。
實(shí)施例2:
組分
阿奇霉素 聚氧乙烯. 羥丙基甲基纖維素 微晶纖維素
/1000片 500g
綱g 150g 140g 10g
硬脂酸鎂 90%乙醇 .
將處方中原、輔料分別粉碎后過100目篩備用；稱取處方量的阿奇霉 素、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯及微晶纖維素過100目篩混勻，用適量 90%乙醇溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，60士5。C干燥，20目篩整粒； 加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。釋放度曲線見圖2。 實(shí)施例3:
組分 重量
/1000片
阿奇霉素 500g
海藻酸鈉 250g
乳糖 15 0g
微晶纖維素 90g
硬脂酸鎂' 10g
90%乙醇 適量 將處方中原、輔料分別粉碎后過100目篩備用；稱取處方量的阿奇霉 素、海藻酸鈉、乳糖及微晶纖維素過IOO目篩混合均勻，用適量90%乙醇 為粘合劑制軟材，20目篩制粒，濕顆粒60土5。C干燥，20目篩整粒；加入 硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。釋放度曲線見圖3。實(shí)施例4:
組分
阿奇霉素 .
Kollidon SR
羥丙基甲基纖維素
乳糖
傲.a纖維素
重量/1000 片
500g 50g 130g
200g 110g 10g
1玖曰曰
硬脂酸鎂
90%乙醇 適量 將處方中原、輔料分別粉碎后過100目篩備用；稱取處方量的阿奇霉 素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素過ioo目篩混合均勻，用適量 90%'乙醇為粘合劑制軟材，40目篩制粒，60士5。C干燥，40目篩整粒；將干 顆粒與Kollidon SR混勻，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。釋放度曲線 見圖4。 實(shí)施例5:
組分 阿奇霉素
羥丙基甲基纖維素 乳糖
微晶纖維素
硬脂酸鎂
90°/。乙醇
制備工藝同實(shí)施例1。 實(shí)施例6:
組分
阿奇霉素
聚氧乙烯
羥丙基甲基纖維素 乳糖
硬脂酸鎂 90°/。乙醇
制備工藝同實(shí)施例2。 實(shí)施例7:
組分 阿奇霉素 聚氧乙烯 乳糖
微晶纖維素
t/1000片 500g
60g 240g 150g
10g
重量/1000片 500g
"0g 100g
4 0g
10g
硬脂酸鎂
重量/1000片
，g
50g 240g
綱g 10g制備方法: 實(shí)施例8:
90°/ 乙醇 同實(shí)施例2,
組分重量/1000
阿奇霉素500g
海藻酸鈉50g
羥丙基甲基纖維素100g
乳糖250g
微晶纖維素90g
硬脂酸鎂10g
90%乙醇適量
制備工藝同實(shí)施例3。 實(shí)施例9:
組分
阿奇霉素
Kollidon
乳糖
SR
.節(jié)纖維素
硬脂酸鎂.
90%乙醇 -制備工藝同實(shí)施例4。 實(shí)施例10:
組分 阿奇霉素 Kollidon SR
羥丙基甲基纖維素 乳糖
重量/1000片 500g 300g 150g
40g
10g
微晶纖維素
重量/1000片 500g 50g 5 0g 280g 130g 10g
硬脂酸鎂 90°/。乙醇
制備工藝同實(shí)施例4。
本發(fā)明的阿奇霉素緩釋片體外釋放實(shí)驗(yàn)方法如下照釋放度測(cè)定法(中 國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005 年版i:部附錄XC第一法)的裝置，以pH6. 0磷酸鹽緩沖液(0. lmol . L—
磷酸氫二鈉溶液6000mL，加鹽酸約40mL'調(diào)節(jié)pH值至6. 0 ± 0. 5 ) 900mL 為溶劑，轉(zhuǎn)速為lOOrpm,依法操作，分別于O. 5、 1.0、 2.0、 3.0、 4.0、 5.0h取溶液5mL,經(jīng)0. 45jam微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液備用， 并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充相同釋放介質(zhì)5mL。分別精密吸取一定量的續(xù)濾 液置于lOmL具塞玻璃試管中，用釋放介質(zhì)稀釋至5mL，混勻，另精密稱取 阿奇霉素對(duì)照品適量，加乙醇適量使阿奇霉素溶解，再加入PH6. 0磷酸鹽'緩沖液，定量制成每lmL中約含阿奇霉素55ug的溶液，作為對(duì)照品溶液。 精密吸取上述兩種溶液各5mL,分別置于lOmL具塞玻璃試管中，加硫酸溶 液(75 — 100 ) 5mL，搖勻，放置30min,冷卻后，照分光光度法，在482nm 波長(zhǎng)處分別測(cè)定供試品和對(duì)照品溶液的吸收度，計(jì)算本品的釋放量。 實(shí)施例11
溶出度考舉
為進(jìn)步i;明本發(fā)明所涉及的阿奇霉素緩釋片的體外緩釋能力，對(duì)巿
售阿奇內(nèi)素分散片的溶出度進(jìn)行考察，對(duì)二者進(jìn)行比較。取阿奇霉素分散 片，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以pH6. 0 磷酸鹽緩沖液(0. lmol .1^磷酸氫二鈉溶液6000mL,加鹽酸約40mL,調(diào) 節(jié)pH值至6. 0± 0. 5 ) 900mL為溶劑，(專速AlOOrpm,于3、 5、 10、 20、 30、 45、 6Gmin取溶液5mL，經(jīng)0. 45ym微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù) 濾液備用，并及時(shí)在搡作容器中補(bǔ)充相同釋放介質(zhì)5mL。分散片的溶出度 測(cè)定方法同本發(fā)明緩釋片的釋放度測(cè)定方法。阿奇霉素分散片的溶出度曲 線如圖5所示?？梢?.阿奇霉素緩釋片的體外緩釋能力強(qiáng)，因而可以提高 藥物的生物利用度，藥效持久，服用方便。
權(quán)利要求
1. 一種阿奇霉素緩釋片，其特征在于其重量組成百分比為阿奇霉素 10％-80％緩釋劑5％-50％填充劑1％-50％潤(rùn)滑劑0.1％-5％粘合劑適量。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的阿奇霉素緩釋片，其特征在于其中骨架 材料是羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚氧乙烯、Kollid0n SR、聚維酮、 羧甲基纖維素鈉、卡波姆、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥 乙基纖維素、十六醇、十八醇'、山榆酸甘油酯、硬脂酸、聚乙烯醇或甲殼 素的一種、二種或二種以上的組合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的阿奇霉素緩釋片，其特征在于其中填充 劑是微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣 或糊精中的一種、二種或二種以上的組合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的阿奇霉素緩釋片，其特征在于其中潤(rùn)滑 劑是硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠的 一種或多種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的阿奇霉素緩釋片，其特征在于粘合劑為 水、乙醇或羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮的一種、二種或二種 以上混合物。
6、 一種如權(quán)利要求l所述的阿奇霉素緩釋片的制備方法，其特征在 于釆用以下順序的步驟制備(1) 將阿奇霉素、緩釋劑、填充劑粉碎后過IOO目篩混合均勻；(2) 加入粘合劑制軟材，過篩制粒，濕顆粒于50-8(TC干燥；(3) 將上述干顆粒過篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。
7、 一種如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素緩釋片用于制備治療敏感細(xì)菌 所引起的感染的藥物。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了阿奇霉素緩釋片及其制備方法。阿奇霉素緩釋片的處方組成如下阿奇霉素10％-80％，緩釋劑5％-50％，填充劑1％-50％，潤(rùn)滑劑0.1％-5％。本發(fā)明是通過如下方法制備的將阿奇霉素、緩釋劑、填充劑粉碎后過100目篩混合均勻；加入粘合劑制軟材，過篩制粒，濕顆粒于50-80℃干燥；將上述干顆粒過篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。本發(fā)明能夠消除阿奇霉素較高的峰濃度，減小波動(dòng)，可減少藥物的不良反應(yīng)，提高組織中的藥物濃度，延長(zhǎng)藥物半衰期，提高患者依從性，從而最大限度的減少耐藥性的產(chǎn)生。該處方可降低阿奇霉素的副作用，提高生物利用度，藥效持久，服用方便。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK101278918SQ20081001137
公開日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2008年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月12日
發(fā)明者何仲貴, 劉曉紅, 進(jìn) 孫, 婷 寧, 楊亞軍 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)